PLoS ONE: terapeutiske Translation Inhibitor Silvestrol i leverkræft

Abstrakt

Baggrund Mål

Selvom hepatocellulære kræftformer (HCC) ofte opstår i fastsættelsen af ​​fibrose og en hepatisk regenerativ svar kræver ny cellevækst, har terapeutiske strategier for disse kræftformer ikke målrettet proteinsyntese. Silvestrol, en rocaglate isoleret fra

Aglaia

foveolata

, kan hæmme proteinsyntesen ved at modulere initiering af translation gennem den eukaryote indvielse faktor 4A. I denne undersøgelse, vi evaluerede den terapeutiske effekt af silvestrol for HCC.

Metoder

Effekten af ​​silvestrol blev undersøgt ved hjælp af humane HCC celler

I

vitro

under anvendelse af en orthotopisk tumorcelle xenograft model i en fibrotisk leveren. Virkningen af ​​silvestrol på leveren blev vurderet

i

vivo

i vild-type mus.

Resultater

Silvestrol hæmmede cellevækst med en IC50 på 12,5-86 nM i fire forskellige HCC-cellelinier.

I

vitro

, silvestrol øget apoptose og caspase 3/7 aktivitet ledsaget af tab af mitokondrie membranpotentiale og nedsat ekspression af Mcl-1 og Bd-xL. En synergistisk virkning blev observeret, når silvestrol blev kombineret med andre terapeutiske midler, med en dosisreduktion indeks på 3,42 gange med sorafenib og 1,75 gange med rapamycin ved en fraktioneret effekt på 0,5.

I

vivo

, en anti-tumor effekt blev observeret med 0,4 mg /kg silvestrol sammenlignet med kontroller efter en uge, og overlevelse af tumor-bærende mus blev forbedret med en median overlevelsestid på 42 og 28 dage efter silvestrol og kontrolgrupper hhv. Virkningen på overlevelse blev ikke observeret i ortotopisk xenografter i ikke-fibrotiske lever. Silvestrol behandling

i

vivo

ændrede ikke lever struktur.

Konklusioner

Disse data identificerer silvestrol som en ny, strukturelt unikt lægemiddel med potent anticancer aktivitet for HCC og støtte den potentielle værdi af at målrette initiering af translation i behandlingen af ​​HCC

Henvisning:. Kogure T, Kinghorn AD, Yan i, Bolon B, Lucas DM, Grever MR, et al. (2013) terapeutiske Translation Inhibitor Silvestrol i leverkræft. PLoS ONE 8 (9): e76136. doi: 10,1371 /journal.pone.0076136

Redaktør: Manlio Vinciguerra, University College London, England

Modtaget: Juni 1, 2013; Accepteret: August 23, 2013; Udgivet: 26 september, 2013