PLoS ONE: Kræft Risiko for Anti-TNF-α i anbefalede doser i Voksen reumatoid arthritis: en metaanalyse med intention to treat og per protokol Analyses

Abstrakt

Baggrund

Risikoen af maligniteter på TNF-α antagonister er kontroversiel. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere kræftrisikoen på TNF-a-antagonister hos voksne patienter med reumatoid artritis, herunder de fem markedsførte lægemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab- og certolizumab), der anvendes i overensstemmelse med New Drug Application. Endvidere at den relative interesse modificeret intention behandle eller per protokol analyser til at vurdere sådanne sparsomme begivenheder forbliver ukendt.

Metodologi /vigtigste resultater

Datakilder var MEDLINE, CENTRAL, ISI Web of Science, ACR og EULAR møde abstracts, videnskabelig vurdering af lægemidler, der fører til deres markedsføringsgodkendelse, og clinicaltrials.gov indtil den 31. december 2012. Vi valgte dobbelt-blinde randomiserede kontrollerede forsøg hos voksne patienter med reumatoid artrit, herunder mindst én behandling arm i overensstemmelse med New Drug Application. Vi udførte tilfældig effekt metaanalyse, med modificeret intention til at behandle og per protokol analyser. Tredive-tre forsøg blev inkluderet. Der var ingen øget risiko for maligne sygdomme på anti-TNF-α administreres i overensstemmelse med New Drug Application i per protokol-modellen (OR, 0,93 95% CI [0,59-1,44]), samt i den modificerede intention to treat model ( OR, 1,27 95% CI [0,82-1,98]). Der var en ikke-signifikant tendens til en overskydende ikke-melanom hudkræft risiko i begge modeller (henholdsvis 1,37 [0,71-2,66] og 1,90 [0,98-3,67]). Med fast effekt Peto model begrænser til forsøg i mindst 52 uger, den samlede kræftrisiko var henholdsvis 1,60 [0,97-2,64] og 1,22 [0,72-2,08]. Uanset hvilken model, modificeret intention to treat analyse førte til højere skøn end per protokol analyse. Den senere kan undervurdere behandlingseffekten ved vurderingen meget sparsomme arrangementer og hvor mange patienter droppet ud i placebo arme. I metaregression, var der ingen differential risiko blandt de fem stoffer.

Konklusioner /Betydning

Denne undersøgelse fandt ikke noget bevis for en overskydende kræftrisiko på TNF-α-antagonister hos voksne patienter med reumatoid artritis , men et overskud kræftrisiko efter flere års udsættelse kan ikke udelukkes. Begge modificeret intention til at behandle og pr protokol analyser skal præsenteres på en sådan sikkerhedsanalyser

Henvisning:. Moulis G, Sommet A, bene J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc J-L, et al. (2012) Cancer Risiko for Anti-TNF-α i anbefalede doser i Voksen reumatoid arthritis: en metaanalyse med intention to treat og per protokol Analyser. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10,1371 /journal.pone.0048991

Redaktør: C. Mary Skolegang, University of Hong Kong, Kina

Modtaget den 22. april 2012; Accepteret: 3 oktober 2012; Udgivet: November 14, 2012 |

Copyright: © 2012 Moulis et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

risikoen for malignitet på anti-TNF-α behandlingsformer. er kontroversiel, eftersom TNF-α har både pro og anticancer egenskaber [1]. Meta-analyser (MAS) af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) har ført til modstridende resultater. Disse uoverensstemmelser kan skyldes metodiske forskelle. Faktisk Marketingaftalerne som har omfattet det største antal forsøg evaluerede anti-TNF-a-lægemidler uanset deres indikation, mens baseline risiko afhængigt af sygdommen var ikke sammenlignelige [2], [3]. Trods justering af tilstanden, nogle heterogenitet forbliver og det er vanskeligt at drage konklusioner om risikoen for kræft hensyn til en specifik indikation, hvor TNF-α antagonister er meget udbredt, såsom rheumatoid arthritis. Ikke desto mindre blev fem MAs begrænset til voksne patienter med reumatoid artritis [4] – [8]. Gennemsnitligt antal RCT inkluderet i disse Marketingaftalerne var 10,6. Faktisk få storbyområder brugte en udvidet søgning efter upublicerede RCT [4], [6]. Desuden er nogle af disse undersøgelser omfattede open-label forlængelse perioder af RCTs, hvilket resulterer i en mulig diagnose bias. Faktisk, i mangel af dobbelt blinding, patienter på anti-TNF-a-lægemidler kan være mere nøjagtigt screenes for malignitet end andre. Desuden er disse undersøgelser langt fra sædvanlige standard pleje: alle undtagen to MA poolede data fra patienter eksponeret for anti-TNF-α, uanset at den ordinerede dosis [4], [7] og nogle Marketingaftalerne inkluderet RCTs hjælp usædvanligt anti-TNF-a α administration,

f.eks

intraartikulær [3]. Til sidst, kun en MA omfattede de fem markedsførte TNF-a-antagonister, og det var, hvad den underliggende sygdom [3].

* 8 dubletter i søgningen af ​​upublicerede RCT.

Så vi foretaget en ny MA af RCT at vurdere kræftrisikoen af ​​TNF-a-antagonister i voksne patienter med reumatoid artritis, herunder de fem stoffer markedsføres. Vores arbejde var strengt begrænset i) til armene i overensstemmelse med New Drug Application (NDA), ii) til den dobbeltblindede periode, for at undgå diagnose bias, og iii) til anti-TNF-a naive patienter, nøjagtigt at måle udsættelse. Hovedformålet var at vurdere den samlede risiko kræft. Sekundære mål fokuseret på vurderingen af ​​faste cancerformer (med og uden hudkræft), hæmatologiske neoplasmer risiko, kutane kræftformer samlet, ikke-melanom hudkræft (NMSCs) og melanomer. Vi udførte også en separat MA begrænset til doser lavere og højere end NDA for at undersøge en mulig dosis-effekt forhold. Endelig er vi vurderet den formodede anden risiko blandt de fem markedsførte TNF-α-antagonister.

Tidligere offentliggjorte forvaltningsmyndigheder vurderer kræftrisiko på anti-TNF-α er blevet udført i intention to treat analyse eller modificeret intention to treat analyse ( mITT). Dog kan udføres sikkerheds- undersøgelser i per protokol (PP) analyser for at give en maksimal vurdering af risikoen og for at sikre, at alle inkluderede patienter har været udsat for lægemidlet under hele tiden for undersøgelsen. Denne PP analyse bør begrundes i en sikkerhedsanalyse derfor er vi interesseret i patienter virkelig eksponeret for lægemidlet. Ikke desto mindre, PP og ITT storbyområder kan resultere i meget modstridende resultater. Retningen og omfanget af disse forskelle er uforudsigelige [9]. I denne MA, vi sammenlignede resultaterne af mITT og PP-analyser.

Metoder

Vi har udført MA på puljede data. Den anvendte metodologi var i overensstemmelse med PRISMA retningslinjer [10].

søgestrategi

Søgningen af ​​offentliggjorte RCTs indtil 31. december 2010 blev gennemført i MEDLINE, CENTRAL og ISI Web of Science, uden grænse for sprog (se ligninger i Metode S1). To uafhængige evaluatorer (GM og FM) udføres en første udvælgelse af RCTs læse abstracts. Uoverensstemmelser mellem de to evaluatorer blev løst ved konsensus. En tredje evaluator (AS) intervenerede i tilfælde af vedvarende uenighed.

Søgningen af ​​upublicerede studier blev vurderet ved at læse i) henvisninger til offentliggjorte RCTs udvalgt ved det første trin er beskrevet ovenfor, ii) henvisninger til systematiske reviews og storbyområder vurdere effekt og sikkerhed af TNF-a-antagonister i leddegigt offentliggjort i MEDLINE og Cochrane-databasen, iii) American College of Rheumatology møde abstracts (1990-2010) og European League Against Rheumatism møde abstracts (2001-2010) , iv) den videnskabelige vurdering af de stoffer, der fører til europæisk markedsføringstilladelse og v) anmodning om clinicaltrials.gov

Forkortelser:. ADA, adalimumab; CTZ, Certolizumab Pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; 95% CI, 95% konfidensinterval.

RCT udvalgt efter denne første skridt blev uafhængigt evalueret af to evaluatorer (GM og JB) takket være en

a priori

etableret evalueringsskema den gentog inklusions- og eksklusionskriterier. Uoverensstemmelser blev også løst ved konsensus. En tredje evaluator (AS) intervenerede i tilfælde af vedvarende uenighed. De RCT udelukket på dette trin blev beskrevet med årsager til udelukkelse.

Inklusionskriterier

Patienter var anti-TNF-a naive voksne, der lider af leddegigt er defineret i de fleste rcts med 1987 modificerede ACR-kriterierne [11]. RCT var placebo-kontrolleret, dobbeltblind, og vurderet en af ​​de fem anti-TNF-a lægemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, og Certolizumab Pegol) enten alene eller i forbindelse med methotrexat. Dosis, hyppighed og måde at administrationen bør være i overensstemmelse med NDA. Når patienter havde tidligere været eksponeret for anti-TNF-α før begyndelsen af ​​et forsøg, blev de udelukket. Den metodiske kvalitet af RCTs blev vurderet takket være Delphi listen og Oxford kvalitet skala; en score 3 i den seneste blyholdig til udelukkelse af undersøgelsen [12], [13]. Det primære resultat var det samlede antal kræfttilfælde, der fandt sted. De sekundære resultater var antallet af faste cancere (med og uden hudkræft), hæmatologiske neoplasmer, kutane kræftformer samlet, NMSCs og melanomer. Antallet af kræfttilfælde skal angives i slutningen af ​​RCT eller ved slutningen af ​​det blændende periode i tilfælde af open-label forlængelse. Når patienterne havde været udsat for en tidligere anti-TNF-α (patienter, som vi udelukkede), vi kontrolleres, om de har erhvervet kræft i løbet af forsøget (kræft, at vi også udelukket for analyserne). I tilfælde af manglende eller uklare oplysninger, forfattere eller farmaceutiske virksomheder blev systematisk kontaktet via e-mail eller telefon for at give supplerende oplysninger. I tilfælde af manglende respons, blev en anden kontakt forsøgt. Til sidst blev en tredje e-mail sendt til begge medforfattere og farmaceutiske virksomheder

Forkortelser:. ADA, adalimumab; CTZ, Certolizumab Pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; 95% CI, 95% konfidensinterval.

Statistiske Analyser

Tilfældig-effekt MA (DerSimonian og Laird model) blev gennemført på puljede data. Behandling effekt blev estimeret ved odds ratio (OR) med deres 95% konfidensinterval (95% CI). Null værdier blev behandlet med empirisk ( “pseudo-Bayesian”) kontinuitet korrektion [14]. I følsomhedsanalyse, testede vi andre metoder til kontinuitet korrektion fortrinsvis anvendes i tidligere offentliggjorte storbyområder (tilføjelse af værdien 0,5, lægge værdien 0,01, og tilsætning den inverse af størrelsen af ​​den tilsvarende behandlingsarm) [14]. Vi testede også fixed effect modeller (Mantel-Haenszel og Peto) i følsomhedsanalyse. Heterogenitet blev vurderet med Cochran test og I

2-indeks [15]. Både PP og mITT analyser blev udført. Patienter, der fik mindst én dosis af behandling i hver arm defineret mitt patienterne. Antallet af patienter i PP-modellen blev beregnet som følger: Antallet af patienter, som fuldførte undersøgelsen med deres indledende behandling (patienter reddet med øgede doser eller behandling switch blev udelukket), lægges til antallet af patienter, der droppede ud for maligniteter. Følsomhedsanalyser blev udført samle alle anti-TNF-a-våben i hver RCT (der er at vurdere kræftrisiko uanset indgivne dosis, som det er blevet udført i tidligere offentliggjorte MAS) og eksklusive RCTs under mindre end 52 uger. Faktisk tærsklen på 12 uger for at udvikle en cancer, der anvendes i tidligere metaanalyser, er tvivlsom. For at lede efter en mulig dosis og virkning, udført vi en separat MA begrænset til doser lavere eller højere end NDA. Publikationsbias blev evalueret ved Egger test og dens grafisk illustration [16]. Vi brugte metaregression til at vurdere den formodede anden risiko af den samlede kræftrisiko blandt de fem markedsførte TNF-a-antagonister. Den Stata 11.2 ™ software blev brugt til at udføre analyser (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Resultater

Processen med udvælgelse er illustreret i figur 1. halvfjerds fem RCTs blev udvalgt blandt 2037 abstracts udvalgt i de tre databaser. Søgninger i ACR og EULAR abstracts, clinicaltrial.gov og videnskabelige drøftelser, der fører til markedsføring godkendelse tilladt at hente 16 supplerende rcts at læse i detaljer. Læsning af referencer til tidligere systematiske reviews og storbyområder (MEDLINE, Cochrane) resulterede ikke i at tilføje ukendte rcts.

Efter detaljeret læsning med evalueringsskema, 33 RCTs blev medtaget. Ekskluderede RCTs på dette trin, og årsagerne til afslaget er vist i tabel S1. Tolv forsøg blev udelukket på grund af en manglende præcision med hensyn til antallet af maligne sygdomme, der fandt sted. Blandt disse 12 RCTs, forfatterne udtrykkeligt ikke ønsker at sende os oplysninger, da de var ved at forberede en publikation i tre tilfælde. I syv andre tilfælde forsøgene var tidligere RCT identificeret i European Public Assessment Reports eller clinicaltrials.gov, for hvilke farmaceutiske virksomheder ikke var i stand til at give yderligere oplysninger. Da vi fik meget få data, blev de ikke medtaget i undersøgelsen. Ikke desto mindre var de forsøg tidlige fase, og som et resultat de ikke kunne have været medtaget.

Medfølgende RCT er opført og deres egenskaber beskrevet i tabel S2. Lægemidlerne var infliximab i 7 RCTs, etanercept i 10, adalimumab i 9, golimumab i fem og Certolizumab Pegol i 2. Pooling alle behandlingsarmene (

dvs

uanset dosis), forekom 94 kræftformer på TNF-α antagonist og 30 på placebo. Blandt de 94 kræftformer, der fandt sted på TNF-α-antagonist, 57 forekom ved doser på linje med NDA. Detaljerne i kræft, der fandt sted i de enkelte RCT er rapporteret i tabel S3.

I PP-modellen, var der ingen overhyppighed af maligniteter for anti-TNF-α administreres i overensstemmelse med NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59-1,44]), som vist i figur 2. i mITT model, var der ingen øget risiko for maligniteter enten for anti-TNF-α administreres i overensstemmelse med NDA, men estimering af behandlingseffekt var højere end i PP-modellen (OR, 1,27, 95% CI [0,82-1,98]),

jf.

Figur 3. ikke desto mindre er disse forskelle mellem mitt and PP analyser var ikke-signifikant, således 95% konfidensintervaller ulige nøgletal overlapper . Egger test ikke opretholdt en publikationsbias (henholdsvis p = 0,79 og p = 0,35) og ingen heterogenitet blev fundet (I

2 = 0).

Resultater vedrørende de forskellige typer af kræft i både mITT og PP-modeller er vist i tabel 1. Den maksimale risiko var for NMSCs, omend også ikke-signifikant (OR, 1,37 95% CI [0,71-2,66] med PP estimering og OR, 1,90 95% CI [0,98-3,67] med mITT model, hvor TNF-antagonister blev brugt i overensstemmelse med NDA). Vi kunne ikke beregne den empiriske kontinuitet korrektion på grund af for få hændelser vedrørende melanomer i alle dosis analyser og blodkræftsygdomme for doserne ikke i overensstemmelse med NDA.

I metaregression, var der ingen forskelle mellem de fem anti-TNF -a lægemidler administreres i overensstemmelse med NDA vedrørende den samlede kræftrisiko (PP model, p = 0,42 Mitt model, p = 0,26).

anvendelse af 0,5, 0,01 eller “arm størrelse vægtet” kontinuitet korrektion førte til lidt lavere behandlingseffekt (data ikke vist).

Faste effekt modeller, begrænset til forsøg pinsemandag mindst én begivenhed (n = 18), føre til højere skøn omend også ikke-signifikant. Med Mantel-Haenszel model, den samlede kræftrisiko ved doser på linje med NDA var 1,46, 95% CI [0,93-2,31] i mITT analyse og 1,09, 95% CI [0,69-1,71] i per protokol analyse (med 0,01 kontinuitet korrektion jeg

2 = 0). Med Peto model, odds ratio var 1,44, 95% CI [0,93-2,22] i mITT model og 1,09, 95% CI [0,69-1,72] i per protokol én (med 0,01 kontinuitet korrektion, jeg

2 = 0).

Når begrænser til RCT i mindst 52 uger (n = 13), odds ratio for samlet kræftrisiko ved doser på linje med NDA var markant højere i både mitt and i PP-analyser, om end også ikke signifikant (tabel 2). I mITT tilfældig effekt analyse, var risikoen 1,39 95% CI [0,77-2,49], mens det var 1,60 95% CI [0,97-2,64] på fixed effect model.

Diskussion

Uanset den anvendte model (PP eller mITT), gjorde denne MA af RCTs ikke finde en overskydende kræftrisiko på de fem TNF-a-antagonister, der anvendes i overensstemmelse med NDA sammenlignet med placebo hos voksne patienter med reumatoid artritis.

Disse resultater er modstrid med den første MA vurdering af risikoen for kræft på anti-TNF-α lægemidler. Faktisk Bongartz

et al.

Fundet et overskud kræftrisiko på anti-TNF-α terapi (OR, 3,29, 95% CI [1,13-9,08]), men de kun undersøgt infliximab og adalimumab, og omfattede færre RCTs herunder disse to lægemidler i sammenligning med vores nuværende arbejde. Desuden arbejdede de på data fra farmaceutiske virksomheder og medtaget nogle kræftformer, der opstod efter den dobbeltblindede periode [4]. Vi kan ikke udelukke en diagnose skævhed: i mangel af blændende, kan patienter på TNF-antagonister er blevet screenet mere præcist for kræft end andre patienter. Askling

et al

. fandt en øget risiko for NMSCs på anti-TNF-α [2]. Dette er i overensstemmelse med tendensen, vi fandt i de anbefalede doser, som var ikke-signifikant sandsynligvis på grund af mangel på magt. For ganske nylig er blevet gennemført en MA 29 observationsstudier (blandt de 29, 25 var begrænset til patienter med reumatoid artritis) [17]. Den samlede kræftrisiko blev anslået til at være 0,95, 95% CI [0,85-1,05]. Forfatterne fandt også en signifikant overskud af risiko kun for NMSCs (fire undersøgelser, OR, 1,45, 95% CI [1,15-1,76]).

Vi fandt et mønster i retning af dosis-effekt forhold vedrørende den samlede risiko for cancer (især i mITT analyse), omend ikke-signifikant. Dette resultat blev mistænkt af den første MA foretaget af Bongartz

et al.

, Men ikke af Leombruno

et al.

[4], [7]. Vores resultater viste ikke sådan relation, når de overvejer hver type kræft, måske på grund af mangel på magt.

Skøn i fixed effect modeller (Mantel-Haenszel og Peto) var højere end med tilfældig effekt (DerSimonian og Laird ) model på grund af udelukkelsen af ​​RCTs med ingen omstændigheder. Faktisk tilstedeværelsen af ​​sådanne rcts i tilfældig effekt model føre til en tendens til nul. Ikke desto mindre er disse RCT med ingen arrangementer er vigtige oplysninger, og det er derfor, vi holdt dem i første analyse med tilfældig effekt model.

Omend ikke-signifikant, mitt skøn var altid bedre end PP dem. Flere forklaringer kan diskuteres at forklare uoverensstemmelser mellem PP og ITT-analyse. For det første kan mITT analyse resultere i en gevinst på magten. Ikke desto mindre er det faktum, at estimater af behandlingseffekten ikke variere meget, når pooling alle doser ikke opretholde denne konklusion. For det andet og mere sikkert, kan der være en diagnose skævhed i mITT analyse, som måtte overvurdere behandlingseffekt. Faktisk drop-out patienter (især dem tabte til opfølgning) kan ikke diagnosticeres for en kræft efter tilbagetrækning fra RCT. Da antallet af dråber ud er meget højere i placebo arme end i anti-TNF-α arme (tab til opfølgning eller droppe ud for ineffektivitet), vil dette resultere i overvurdering af kræftrisikoen på anti-TNF-α terapi. Tværtimod PP analyse føre til en mangel på magt især i placebo arme, men dens største fordel er, at det giver sikkerhed for, at alle patienter, der indgår i analysen har været udsat for placebo eller anti-TNF-α under hele retssagen .

PP analyse kan undervurdere behandlingen effekt i vurderingen meget få begivenheder og i tilfælde af mange drop-out patienter i placebo arme. Faktisk som fører til overvurdere odds i placebogruppen. For eksempel i en RCT rapporteret af Keystone

et al.

, Antallet af anti-TNF-a naive patienter i anti-TNF-α arm og i placebo-armen var henholdsvis 383 og 192 i mITT analyse og 252 og 37 i PP analyse [18]. Fire kræftformer opstod i anti-TNF-α arm, og 1 i placebo-armen. Oddsene i mITT analyse var 0,0104 i anti-TNF-α arm og 0,0052 i placebo-armen og så OR var 2. I PP-analyse, odds var 0,0158 i anti-TNF-α arm og 0,0270 i placebo-armen og så OR var 0,85. Desuden drop-out patienter i placebogruppen arme primært trak sig ud af RCT på grund af manglende effekt. Disse patienter kan lide af en mere inflammatorisk sygdom, og kan have haft en øget baseline risiko for kræft. Disse patienter blev ikke taget i betragtning i PP-analyse.

Vi vurderede risikoen for de fem markedsførte TNF-a-antagonister. I modsætning til den tidligere offentliggjorte forvaltningsmyndigheder, vi fokuseret på RCT, hvor anti-TNF-α blev anvendt i overensstemmelse med NDA, nærmer de “virkelige” betingelser. Metodisk den første styrke den nuværende undersøgelse er den søgen efter upublicerede RCTs takket være flere andre kilder. Andet, systematisk vurdering af kvalitet og begrænsningen til blinde periode førte til udelukke ublindede udvidelser, og lov til at minimere en diagnose bias. For det tredje, vi systematisk kontaktet forfattere eller sponsorer i tilfælde af uklare eller manglende data, som tidligere udført af Bongartz

et al

. i deres storbyområder [4], [6]. Som følge heraf kunne faldgruberne i en sådan sikkerhed MA undgås [19]. For det fjerde, vi sammenlignet mitt og PP-modeller. Femte, dens magt (33 RCT) er almindeligt overlegen tidligere storbyområder. Sjette, vores undersøgelse er akademisk og ingen af ​​forfatterne har nogen interessekonflikt at erklære med farmaceutiske virksomheder, som markedsfører anti-TNF-α lægemidler.

Nogle begrænsninger vores undersøgelse skal understreges. Først arbejdede vi på puljede data, som er mindre nøjagtige end de enkelte virksomheder. For det andet kan søgning på MEDLINE brugt MeSH termer og derfor være for restriktiv. Ikke desto mindre, den anden offentliggjorte og ikke-offentliggjorte søgninger tillade os at tro, at vi til sidst ikke gå glip af RCTs. For det tredje blev nogle undersøgelser udelukket på grund af manglende data på trods af kontakt forfattere og farmaceutiske virksomheder (

jf.

Tabel S1), som kan have en anelse forudindtaget vores resultater. Endelig er vores resultater ikke ekstrapolerbare til børn, andre betingelser end leddegigt eller eksponering over to år.

Denne undersøgelse er den største RCT MA afsat til at undersøge en formodet overskydende kræftrisiko hos voksne patienter med reumatoid artritis udsat for TNF -a antagonister. Denne undersøgelse fandt ikke en signifikant øget risiko for kræft i løbet af op til to års behandling. Ikke desto mindre var der en tendens til en forøget NMSC. Risikoen på langvarig eksponering blev ikke undersøgt her, men resultaterne fra observationsstudier fremhævede også risikoen for NMSCs, mens begrænsning i den nuværende MA til RCT i mindst 52 uger føre til en lidt højere vurdering af den samlede kræftrisiko. Metodisk kan mITT analyse overvurderer behandlingseffekten i tilfælde af mange drop-out patienter i placebo arme. Tværtimod PP analyse angår patienter udsat for under alle RCT. Ikke desto mindre, i vurderingen af ​​meget sparsomme arrangementer og i tilfælde af mange drop-out patienter til ineffektivitet i placebo arm, PP analyse undervurderer behandlingseffekt. Sandheden kan være mellem dem. Vi foreslår, at der skal gennemføres både analyser ved vurderingen sparsomme arrangementer.

Støtte Information

Tabel S1. Salg Forsøg udelukket ved det andet trin i udvælgelsesprocessen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s001

(DOC)

tabel S2. Salg Karakteristik og referencer på de 33 forsøg indgår i metaanalysen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s002

(DOC)

tabel S3.

Maligniteter, der fandt sted i randomiserede kontrollerede forsøg til vurdering af fem markedsført anti-TNF-α i voksne patienter med reumatoid artrit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s003

(DOCX)

Metode S1.

Search ligninger anvendes til udvælgelse af randomiserede kontrollerede forsøg.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s004

(DOC)

Tak

Vi takker dybt alle forfattere og farmaceutiske virksomheder, der venligt besvaret vores anmodninger vedrørende retssagen data .