PLoS ONE: Er CD133 Expression prognostisk biomarkør for ikke-småcellet lungekræft? En systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den kliniske og prognostiske betydning af CD133 i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbliver kontroversiel. For at tydeliggøre en præcis faktor for den kliniske betydning af CD133, vi gennemført en systematisk gennemgang og meta-analyse for at vurdere sammenslutning af CD133 med prognose og klinisk-patologiske funktioner i NSCLC patienter.

Metoder

elektroniske og manuelle søgninger blev udført gennem databasen af ​​Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, og kinesisk CNKI (fra 1. januar 1982 til 1. januar 2014) for titler og abstracts ved hjælp af følgende nøgleord: “CD133″, ” AC133 “eller” Prominin-1 “, og” lungekræft “for at identificere de undersøgelser, der er berettiget til vores analyse. Meta-analyse blev udført ved hjælp anmeldelse manager 5.0 og resultaterne omfattede samlet overlevelse og forskellige klinisk-patologiske træk.

Resultater

I alt 23 undersøgelser blev endeligt inkluderet, og vores resultater viste, at CD133 niveau var signifikant korreleret med den samlede overlevelse (OR = 2,25, 95% CI: 1,24-4,07,

P

= 0,008) i NSCLC-patienter, men ikke med den sygdomsfrie overlevelse (OR = 1,33, 95% CI = 0,77-2,30,

P

= 0,31). Med hensyn til klinisk-patologiske træk, blev CD133 niveau positivt korreleret med lymfeknude metastaser (OR = 1,99, 95% CI = 1,06-3,74,

P

= 0,03), men ikke korreleret med den histologiske klassifikation (OR = 1,00 , 95% CI = 0,81-1,23,

P

= 0,99 (ac), OR = 0,87, 95% CI = 0,61-1,24,

P

= 0,45 (sc)), eller differentiering (OR = 0,94, 95% CI 0,53-1,68, Z = 0,20,

P

= 0,84 random-effekt) i NSCLC-patienter.

Konklusion

højt CD133 udtryk tendenser til at korrelere med en dårligere prognose og en højere lymfeknude metastaser i NSCLC patienter, afslører CD133 som en potentiel patologisk prognostisk markør for NSCLC patienter

Henvisning:. Wu H, Qi Xw, Yan Gn, Zhang Qb, Xu C, Bian Xw (2014) Er CD133 Expression prognostisk biomarkør for ikke-småcellet lungekræft? En systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e100168. doi: 10,1371 /journal.pone.0100168

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: 11. marts 2014 Accepteret: 22 maj 2014; Udgivet: 18 juni 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Data er tilgængelige i papiret og i de supplerende filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Basic Research Program Kina (973 Program, Grant No. 2010CB529403), National Natural Science Foundations of China (Grant nr 81.272.598). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den første førende dødsårsag på verdensplan. På grund af sin høje forekomst og recidivraten har 5-års total overlevelse blevet anslået til næsten 10% [1]. Ifølge teorien om cancer stamceller (CSCS), kan tumorer anerkendes som et resultat af unormal organogenese drevet af en lille subpopulation af cancerceller, som er i stand til at være selv-fornyelse og til fremstilling af de heterogene afstamninger af cancerceller [2] – [4]. Celleoverflademarkøren CD133, også kendt som prominin-1, er meget anvendt som en CSCS markør i forskellige tumorer, herunder leukæmi, lungecancer, coloncancer og cancer hjernen [5] – [10]. Desuden dens prognostiske og klinisk-patologiske værdier i ovennævnte kræftformer er blevet bredt studeret [11] – [14]

Indtil dato, kontrovers eksisterer om korrelation mellem CD133 og prognostisk værdi med hensyn til ikke-. småcellet lungekræft (NSCLC) [1], [15]. Nogle undersøgelser rapporteret, at høj ekspression af CD133 var korreleret med ugunstig prognose [1], [11], som næppe blev enige med andre [16], [17]. Her har vi udført en systematisk gennemgang og meta-analyse i de offentliggjorte litteratur for at afklare, om ekspression af CD133 var forbundet med de klinisk-patologiske træk og prognose af NSCLC patienter.

Materialer og metoder

Litteratur Søg strategi

Vi tilpassede Cochrane Central Register of Controlled Trials, og udførte en omfattende søgning publikation via Pubmed, Medline, Web of Science, Scopus, og kinesisk CNKI database ved hjælp af følgende søgestrenge: “CD133” “AC133” eller “Prominin-1”, og “lungekræft” fra den 1. januar 1982 til 1. januar blev 2014. Titler og abstracts revideret for at identificere rapporter, som undersøgte den sammenslutning af CD133 niveau med de kliniske resultater, såsom samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS), og klinisk-patologiske funktioner, herunder alder, histologi, differentiering og lymfeknude metastaser i NSCLC patienter (figur 1).

Udvælgelseskriterier

kriterier for optagelse blev opført som følger: (1) studier beskæftiger sig med NSCLC patienter (eksklusive småcellet lungekræft patienter); (2) artikler vedrørende om foreningen af ​​CD133-niveau med enten prognostiske værdier eller klinisk-patologiske træk; (3) ekspression af CD133 blev detekteret på kræftvæv, snarere end i serum eller andre former for prøver; (4) den patologiske metode er den gyldne standard for diagnosticering af lungecancer; (5) artikler giver tilstrækkelige oplysninger til, at estimeringen af ​​en odds ration (OR) i OS, DFS og klinisk-patologiske træk; (6) artikler med ingen begrænsninger på sprog eller det mindste antal patienter af hver enkelt undersøgelse. Anmeldelser, kommentarer, duplikeres undersøgelser, og irrelevante artikler blev udelukket (figur 1).

Data Extraction

Den værdifulde data, herunder forfatter, udgivelsesår, land studieår, antal patienter, afsløring metode , TNM stadie, præoperativ terapi, klinisk-patologiske træk, at antallet af patienter, hvis cancer væv var positive for CD133 og de tilsvarende procentsatser blev ekstraheret fra de inkluderede papirer og illustreret i tabel 1. Uoverensstemmelser blev opløst ved diskussion blandt tre forfattere i tilfælde af modstridende evalueringer .

Statistisk analyse

Denne undersøgelse blev rapporteret i overensstemmelse med PRISMA-erklæring (Checkliste S1). Statistisk analyse blev udført ved anmeldelse manager 5.0-software. Dataene blev analyseret ved hjælp af SPSS-version 13.0 (SPSS Inc; Chicago, USA).

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikans. For at minimere heterogenitet, confounding faktorer, virkningerne af udvælgelse og konstatering fordomme på tværs af studierne, de data, der er udvundet af støtteberettigede undersøgelser var i overensstemmelse med følgende kriterier: (1) DFS og OS data, der blev udvundet fra hvert støtteberettiget undersøgelse blev hver anvendt i den en analyse; (2), hvis undersøgelsen blev anvendt med både univariate analyse og multivariat analyse blev de multivariate analysedata brugt. Heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet af

Q

test og

P

-værdier (Cochrans

Q

test,

P

-værdi 0,05 eller

jeg

2 50% angivet eksistensen af ​​heterogenitet på tværs af studierne). Fast eller Random anvendtes afhængig af heterogenitet analyse. Yderste periferi og RRs blev beregnet ved en faste-effekter model, hvis

P

-værdi . 0,05, ellers blev brugt en tilfældig effekt model

Resultater

inkluderede studier

Tyve-tre undersøgelser, herunder 2538 patienter mødtes med vores kriterier i denne meta-analyse. De vigtigste elementer i de enkelte støtteberettigede undersøgelsen blev udvundet (tabel 1). Omkring en tredjedel af de undersøgelser, der behandles patienter med tidlig fase (fase I) i NSCLC, og resten af ​​undersøgelserne blev fokuseret på patienter med stadium fra I-III /IV. Tretten undersøgelser rapporteret, at ingen præoperative behandling blev udført på patienter og en undersøgelse der beskæftiger sig med N2 /N3 patienter nævnt, at præoperativ behandling blev anvendt, mens de andre ikke havde relevante rapporter overhovedet. Eleven omfattede undersøgelser indikeret DFS, 14 studier havde OS, og 20 studier rapporteret klinisk-patologiske detaljer. Blandt de 23 studier, rapporteret fire studier hverken OS eller DFS, men præsenteret klinisk-patologiske træk. Desuden rapporterede yderligere tre artikler enten OS eller DFS, men uden klinisk-patologiske data.

Meta Analyse for OS i NSCLC

Data af 3-årige og 5-års OS udvundet fra 11 støtteberettigede undersøgelser indgik i meta-analysen. Da heterogenitet var signifikant (

jeg

2 = 84%,

P

= 0,00001), blev en tilfældig-effekt model, der anvendes til at beregne OR af OS i NSCLC-patienter. Meta-analyse viste, at de patienter, hvis kræft væv var positiv for CD133 ekspressionen viste en dårligere OS end dem med negative (OR = 2,25, 95% CI: 1.24-4.07,

P

= 0,008, tilfældig model) , hvilket tyder på, at CD133 kan være en uafhængig prognostisk faktor i NSCLC patienter (figur 2).

Meta analyse på DFS i NSCLC

data om DFS blev også udvundet fra ti undersøgelser. En tilfældig-effekt model (

jeg

2 = 53%,

P

= 0,02) blev anvendt til at beregne OR af DFS i NSCLC-patienter. Meta-analyse viste, at der ikke forskel eksisterede mellem CD133-positive patienter og CD133-negative (OR = 1,33, 95% CI = 0,77-2,30,

P

= 0,31, random model). (Figur 3).

CD133 Expression og klinisk-patologisk Parametre

Nitten undersøgelser, oplysninger af forskellige klinisk-patologiske parametre og deres korrelation med CD133 positive udtryk blev sammenfattet i Tabel 2. Tolv studier havde de statistiske data om alder af patienterne. Men ingen af ​​dem rapporterede sammenhængen mellem alder og CD133 positivt udtryk. Femten studier viste, at der ikke var nogen sammenhæng mellem CD133 udtryk og køn. Hertil kommer, blandt ni inkluderede studier, viste kun en undersøgelse, at rygning var positivt korreleret med CD133 ekspression i NSCLC patienter.

Bortset disse ovennævnte parametre, kontroverser også eksisteret på korrelationen mellem histologi, differentiering , lymfeknude metastaser og CD133 ekspressionen i disse inkluderede studier. Sytten studier evaluerede forholdet mellem CD133 udtryk og histologiske typer i NSCLC patienter. Den poolede OR var 1,00, (95% CI = 0,81-1,23,

P

= 0,99, fast effekt) (figur 4) og 0,87 (95% CI = 0,61-1,24,

P

= 0,45, random-effekt) (figur 5), hvilket antyder, at CD133 ekspression ikke var forbundet med histologi af adenocarcinom eller pladecarcinom. Desuden blev ingen korrelation fundet mellem ekspressionen af ​​CD133 og differentieringen af ​​NSCLC (OR = 0,94, 95% CI = 0,53-1,68, Z = 0,20,

P

= 0,84, random-effekt) (figur 6). Især metaanalysen foreslog, at CD133 ekspressionen var positivt korreleret med lymfeknude metastaser (OR = 1,99, 95% CI = 1,06-3,74,

P

= 0,03, random-effekt) (Figur 7).

Vejviser

diskussion

Indtil dato har klinisk godkendte biomarkører vist sig at vejlede behandling og forudsige resultater i flere solide tumorer, og flere undersøgelser har vist, at CD133 er et specifikt celleoverflademarkør af CSCS [1], [2], [18] – [20]. Den kliniske værdi af CD133 forbliver kontroversiel i flere faste tumorer, herunder lungekræft [6]. I denne meta-analyse undersøgelse afslørede vi, at høj ekspression af CD133 var positivt korreleret med dårlig prognose af NSCLC-patienter.

CD133 er en fem-transmembran celleoverfladeglykoprotein, og dens gen er specifikt lokaliseret på kromosom 4p15 en region, der indeholder gener relateret til modne orgel homøostase, tumorigenese og cancer progression [19]. Tidligere undersøgelser har fastslået, at CD133-positive kræftceller besidder CSCS fænotype, som bidrager til selv-fornyelse og tumorigene kapaciteter [21] – [23]. Men kontroverser stadig med hensyn til, om korrelationen mellem CD133 udtryk med enten dårlig prognose eller klinisk-patologiske parametre i NSCLC patienter eksisterer [16], [17], [24], [25].

Selvom vores undersøgelse viste den positive sammenhæng mellem CSCS markør CD133 og patienternes overlevelse, CD133 selv som biomarkør har sine begrænsninger forudsige prognose og klinisk-patologiske parametre hos patienter. For det første blev der samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) bestemt ud fra justerede reserve- krav i de offentliggjorte papirer og reserve- krav fra overlevelseskurverne kan være mindre pålidelige dem, fra direkte analyse af varians. Ideelt set bør målinger opnås direkte fra de statistiske data i offentliggjorte papirer og derefter modificeres ved hjælp andre prognostiske faktorer. For det andet, tilstanden af ​​patienter inkluderet i dette studie var ikke normaliseret. Syv inkluderede studier var fokuseret på patienterne i den tidlige fase, mens andre beskæftiget sig med fase I til IV eller de avancerede kræftpatienter. Tolv undersøgelser indgår i denne analyse rapporteret, at patienter ikke modtog nogen kemoterapi før kirurgi og én undersøgelse målrettet på N2-N3 patienter rapporterede, at neoadjuverende kemoterapi blev anvendt før operation, mens andre manglede detaljer. For det tredje skal cutoffværdier af CD133 ekspression i forskellige papirer var variabel. Endelig OR for hver undersøgelse er generelt små og konklusionen kan blive påvirket af en eller to rapporter med store yderste periferi. Alle disse faktorer kan delvis påvirke betydningen af ​​CD133 ekspression i overlevelse og klinisk-patologisk analyse.

Sammenfattende den foreliggende meta-analyse viser, at CD133 ekspression er forbundet med en dårlig OS og en høj lymfeknuder node metastase og ingen sammenhæng eksisterer mellem CD133 udtryk og DFS eller andre almindelige klinisk-patologiske parametre såsom histologi og tumor differentiering. CD133 kan være en potentiel prognostisk markør og nyttig terapeutisk mål i lungekræft, og co-påvisning af CD133 med andre CSC markører herunder ALDH1A1 og OCT4 kan være mere værdifuldt og nyttigt i klinisk anvendelse i NSCLC patienter.

Støtte Information

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0100168.s001

(DOC)

Tak

Vi takker Dr. Xia Zhang fra Patologisk Institut og Southwest Cancer center, Southwest Hospital, Third Military Medical University og Key Laboratory of Tumor Immunopathology, Undervisningsministeriet i Kina, for kritisk gennemgang af manuskriptet.