PLoS ONE: Cisplatin eller Ikke i Advanced Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Cisplatin kemoterapi ofte anvendes til behandling af fremskreden mavekræft (GC) . Selv om det fører til øget samlet overlevelse (OS), når det tilsættes til enkelte agenter eller kemoterapi dubletter, er toksicitet generelt også steget. Formålet med denne meta-analyse undersøgelse var at sammenligne effekten af ​​fchemotherapy med og uden cisplatin til patienter med fremskreden GC.

Metoder

Randomiserede forsøg, som sammenlignede første linje cisplatin kemoterapi med regimer, hvor cisplatin blev erstattet af andre agenter blev identificeret ved hjælp af elektroniske søgninger i PubMed, EMBASE, Web of Science, og Cochrane Central Register of Controlled Trials. Meta-analyse blev udført ved hjælp af en fast eller tilfældige effekter model. OS, rapporteret som en hazard ratio (HR) og et 95% konfidensinterval (CI), var det primære effektmål.

Resultater

Fjorten forsøg (5 fase III og 9 fase II) , herunder 2.981 patienter, blev identificeret. Samlet set kemoterapi uden cisplatin signifikant forbedret OS (HR, 0,79; 95% CI, 0,68-0,92;

s

= 0,003), progressionsfri overlevelse (PFS) (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 -0,90;

s

= 0,001), og responsraten (RR) (OR, 1,25;

s

= 0,004) sammenlignet med cisplatin-regimer. En undergruppe analyse baseret på histologi, sted af den primære tumor og omfanget af sygdommen ikke var muligt på grund af manglende data.

Konklusioner

I forhold til cisplatin-baserede dubletter og trillinger, kombinationer, hvor cisplatin blev erstattet af nye lægemidler forbedret outcome og RRS i randomiserede forsøg for avanceret GC, og derfor bør stærkt overvejes i metastatisk indstilling. En begrænsning af denne meta-analyse er, at vi ikke kan identificere en undergruppe af patienter (i henhold til histologi, stedet primær tumor eller byrden af ​​metastatisk sygdom), der kunne drage større nytte af cisplatin-fri kemoterapi

Henvisning.: Petrelli F, Zaniboni A, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Sgroi G, et al. (2013) Cisplatin eller Ikke i Advanced Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10,1371 /journal.pone.0083022

Redaktør: John Souglakos, University Hospital of Heraklion og Laboratoriet for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Grækenland

Modtaget: September 5, 2013; Accepteret: November 6, 2013; Udgivet: December 27, 2013 |

Copyright: © 2013 Petrelli et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Palliativ kemoterapi, som normalt er 5-fluorouracil ( 5-FU) baseret, er den vigtigste behandling for avanceret (metastatisk eller inoperabel) gastrisk cancer (GC); det har vist sig at øge median overlevelse (OS) fra 4,3 til 11 måneder sammenlignet med den bedste understøttende behandling [1]. Dublet og triplet kombinationer (5-FU og cisplatin [CDDP] baseret) har resulteret i mere beskedne stigninger i den gennemsnitlige tid til progression (TTP) og OS (ca. 2 og 1,5 måneder, henholdsvis), men de har øget toksicitet i forhold til single agenter. Tilsætningen af ​​CDDP til 5-FU /anthracyclin dublet resulterede i en signifikant stigning i OS sammenlignet med 5-FU /anthracyclin alene (hazard ratio [HR], 0,82; 95% konfidensinterval [CI], 0,73 til 0,92) [1 ]. For nylig blev en individuel patientdata metaanalyse af 22 forsøg, udført af Global Advanced /Adjuverende mave Tumor Research International Collaboration (ventrikelcancer) Group. De fandt, at tilføjelsen af ​​en ny kemoterapeutisk middel til en standard kontrol regime medførte mindre forbedringer i OS og progressionsfri overlevelse (PFS) [2]. Især en analyse af 2.337 patienter fra 8 forsøg med platin agenter viste, at disse agenter steget betydeligt PFS (HR, 0,88; 95% CI, 0,81-0,96), men ikke OS (HR, 0,96; 95% CI, 0,88-1,05) . Lignende resultater blev observeret i forsøg med irinotecan (CPT-11), mens docetaxel- og antracyklin-baserede regimer ikke forbedre hverken PFS eller OS sammenlignet med kontrolgrupperne.

En meta-analyse af tre randomiserede forsøg viste at oxaliplatin, en platinbaseret analog af CDDP, var forbundet med bedre OS og nedsatte satser for neutropeni og tromboemboliske hændelser i forhold til CDDP-holdige regimer [3]. Desuden en opdateret meta-analyse af CPT-11-baserede randomiserede forsøg fandt, at CPT-11-holdige regimer væsentligt forbedrede resultat i forhold til kontrolgrupperne [4].

En del af mavens meta-analyse omfattede sammenligninger af kontrolregimer med dem, hvor ét stof blev erstattet af en eksperimentel middel. Ni studier blev inkluderet, med nye agenter, der viser en samlet HR for død på 0,85 sammenlignet med standard agenter. Af disse forsøg, dog kun én sammenlignet en CDDP-baserede regime med samme regime, der indeholder et moderne middel. Dette forsøg viste, at den moderne agent ikke i væsentlig grad forbedre OS eller TTP [5].

REAL-2 undersøgelse [6] viste ækvivalens med CDDP og oxaliplatin arme, samt den potentielle vaskulær toksicitet CDDP [7]; dette førte til dannelsen af ​​den hypotese, at erstatningen af ​​CDDP med et moderne lægemiddel i en dublet (eller triplet) kombination ville resultere i lignende effekt resultater og reduceret toksicitet. I REAL-2-studiet blev de oxaliplatin-arme (EOF og EOX) fundet at ikke være ringere end de CDDP arme (ECF og ECX), med den tidligere viser en lavere forhøjet kreatinin niveauer og tromboemboliske hændelser (7,6% versus 15,1 %). Blandt de moderne midler, taxaner (f.eks docetaxel), den mundtlige fluoropyrimidin capecitabin, og S-1 bibeholdt betydelig aktivitet i patienter med metastatisk GC [8] – [10].

Vi har derfor foretaget en systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede fase II og III behandlingsforsøg, der sammenlignede effekten af ​​to- og tre-stof regimer indeholdende CDDP (kontrolgrupperne) med de samme regimer, hvor moderne midler blev substitueret for CDDP (eksperimentelle arme) hos patienter med avanceret GC.

Metoder

Søg strategi og udvælgelse undersøgelse kriterier

forsøg blev identificeret ved elektroniske søgninger i Cochrane Controlled Trials Register, PubMed, Web of Science, og EMBASE. Desuden har vi manuelt søgte referencelister og konference proceedings af American Society of Clinical Oncology (uden dato begrænsninger). Søgestrategien indeholdt følgende vilkår: “cisplatin” i kombination med “mave neoplasma”, “mavekræft ‘,’ gastrisk karcinom ‘,’ gastro-øsofageal cancer ‘,’ gastro-øsofageal karcinom ‘,’ oesophago-mavekræft ‘, og “oesophago-gastrisk karcinom” og “metastatisk”, “avancerede”, “inoperabel ‘,’ tilbagevendende ‘,’ stadie IV ‘,’ tilbagefald ‘. Kun publikationer, der blev skrevet på engelsk, og at de involverede mennesker blev overvejet. De tidsmæssige grænser søgninger var fra starten til den 16. februar 2013. Abstracts af større cancer konferencer blev inkluderet, hvis oplysningerne blev præsenteret på mindst én af de endepunkter. Undersøgelser blev udvalgt, hvis de blev randomiseret kontrolleret fase II til III forsøg; hvis de omfattede patienter med histologisk bekræftet, avanceret, recidiverende eller metastatisk adenokarcinom i maven eller gastro-øsofageal junction; og hvis de sammenlignes (første række) kemoterapi med mindst to eller tre midler, herunder CDDP, med kemoterapi, herunder det samme antal cytotoksiske midler og et moderne middel (fx en taxan, CPT-11, oral fluorpyrimidin eller oxaliplatin ) i stedet for CDDP.

Trials herunder spiserøret eller øvre gastrointestinale kræftpatienter blev inkluderet, hvis tilstrækkelige oplysninger var tilgængelige for undergruppen af ​​patienter med GC. Forsøg indeholder målrettede behandlinger, intraperitoneal kemoterapi eller strålebehandling, blev udelukket.

Undersøgelse valg, dataudtræk, og indtastning af data blev udført af to forfattere uafhængigt (FP og AC). Forskellene blev løst ved konsensus med en tredje forfatter (SB)

Følgende oplysninger blev udvundet fra hver enkelt artikel:. 1) grundlæggende oplysninger, herunder tidsskrift, udgivelsesår, og forfatternavne; 2) demografiske karakteristika for de patienter, herunder median alder og køn fordeling; 3) undersøgelse oplysninger, herunder stikprøvestørrelse, studie design, og studere endepunkter; 4) oplysninger behandling (herunder behandlingsregimer); og 5) resultater, herunder median OS og median PFS (eller TTP).

Statistisk analyse

OS var det primære effektmål, og PFS (eller TTP) og responsrate (RR) var de sekundære endepunkter. HRs og 95% CIs blev anslået direkte eller indirekte fra de indberettede data. Når HR og 95% CI ikke blev rapporteret i en publikation, blev de beregnet ud fra de andre tilgængelige data (Kaplan-Meier kurver eller antal begivenheder) [11] – [13]. Kvaliteten af ​​publikationerne, der indgår i den primære resultat analyse blev evalueret ved brug af Jadad skalaen.

En fast virkninger eller tilfældige effekter (vægtet med inverse varians) model og (MH) metode Mantel-Haenszel blev udnyttet til at kombinere og afveje de enkelte studier. Cochran Q test, med en foruddefineret betydning tærskelværdi på 0,1, blev anvendt til at vurdere den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser. Antagelsen af ​​homogenitet blev anset ugyldig for

s

værdier mindre end 0,1; i dette tilfælde blev rapporteret sammenfattende estimater fra de tilfældige effekt modeller. Kilder til heterogenitet blev bestemt ved undergruppe lagdeling analyse baseret på undersøgelsens karakteristika såsom etnicitet, type undersøgelse (fase II eller fase III), og kemoterapi (CDDP versus oxaliplatin, CDDP versus ikke oxaliplatin, CDDP versus CPT-11, og CDDP versus taxaner).

Endelig blev potentielle offentliggørelse bias vurderes ved hjælp af tragt grunde til OS-analyse, som blev anvendt til at vurdere den relative symmetri af de enkelte studieaktiviteter skøn omkring den overordnede skøn, baseret på Begg-og Egger tests. En to-tailed

s Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 uden justering for mangfoldighed blev betragtet som statistisk signifikant. -Én-out orlov Proceduren blev også udført for primære endpoint analyse. Den “fejlsikker

N

‘, der er defineret som antallet af yderligere” negative “undersøgelser (undersøgelser, hvor interventionen effekten var nul), der kræves for at øge

s

værdi for meta-analyse til over 0,05, blev beregnet. En to-halet p-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Resultaterne af meta-analysen blev rapporteret som klassiske skov plots (til OS og for PFS eller TTP)

Alle statistiske analyser blev udført med anmeldelse manager 5.1 (Anmeldelse Manager (RevMan) version 5.1, København:. Det nordiske Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2008) og omfattende metaanalyse software (version 2.2.064;. 27 juli 2011)

Resultater

Vores elektroniske søgninger afslørede 2.514 referencer. Efter at have udelukket dublerede publikationer og irrelevante forsøg, 22 referencer forblev til yderligere vurdering. Endelig blev 14 publikationer indgår i revisionen [5] – [6]; ; 9 af disse var rapporter om kliniske forsøg i fuldtekst publikationer og 5, der var konference abstracts (Tabel S1). Fem af de inkluderede studier var fase III, og ni var fase II. Alle 14 studier inkluderet mindst en CDDP-baserede kontrol arm. De eksperimentelle arme inkluderet oxaliplatin i 5 studier, taxaner i 3, CPT-11 i 3, carboplatin /taxan i en, S-1 i en, og 5-FU i en som erstatning for CDDP. De kontrolgrupperne blev CDDP /fluoropyrimidin baseret (med én også herunder et antracyklin) i 11 af studierne, CDDP /taxan baseret i to, og CDDP /CPT-11 baseret på 1. En undersøgelse havde en 4-arm design, en havde en 3-arm design, og 12 havde en 2-arm design. Tolv studier sammenlignet kemoterapi dubletter, og 2 sammenlignet kemoterapi trillinger. Det samlede antal patienter randomiseret i disse forsøg var 2981, med 1501 modtager CDDP-holdige kemoterapi og 1480 fik ikke-CDDP-holdige kemoterapi. En consort diagram over den trinvise identifikation af støtteberettigede undersøgelser er detaljeret i fig. S1

Primært endpoint:. OS

Ni af de 14 forsøg [5-6]; indberettede OS data i form af HRs eller disse forhold blev beregnet ud fra de offentliggjorte data. Især blev data for computing HRs udvundet fra Kaplan-Meier kurver i tre undersøgelser [17-18], og fra antallet af hændelser i hver arm og

s Drømmeholdet værdi (en randomisering forhold på 00:59 ) i en undersøgelse [16]

Ved hjælp af en tilfældig effekt model, fandt vi, at samlet set CDDP-fri kemoterapi betydeligt forbedret OS sammenlignet med CDDP-holdige kemoterapi (HR, 0,79. 95% CI, 0.68- 0,92;

s

= 0,003;. figur S2) med moderat heterogenitet blandt studierne (I

2 = 50%,

s

= 0,04). Resultaterne forblev uændret efter orloven-én-out procedure

Sekundære effektmål:. PFS og RR

Ni forsøg [5-6]; rapporteret HRs for PFS eller leveres data, der er tilladt HR og PFS skal beregnes, med tre af disse forsøg rapportering TTP stedet for PFS. Samlet set CDDP-fri kemoterapi væsentligt forbedrede PFS sammenlignet med CDDP kemoterapi, som indeholder hjælp af tilfældige effekter model (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 til 0,90;

s

= 0,001;. Figur S3), og der var moderat heterogenitet blandt studierne (I

2 = 48%,

s

= 0,05)

Alle 14 forsøg [5] – [6].; rapporterede RR data, med de puljede resultater ved hjælp af en fast effekt model, der viser, at CDDP-fri kemoterapi væsentligt forbedret RR forhold til CDDP-kemoterapi (OR, 1,25; 95% CI, 1,07-1,45;

s

= 0,004;. figur S4). Der var lav heterogenitet blandt de forsøg (I

2 = 16%,

s

= 0,28).

Undergruppe analyse

Forsøg med østlige og vestlige lande gav lignende GCS og resultater. Sammenlignet med fase III forsøg, viste fase II-forsøg bedre reservekrav (eller 1,46 versus 1,19), OS (HR, 0,65 versus 0,93), og PFS (HR, 0,68 versus 0,89). Når agenterne substitueret for CDDP blev sammenlignet, CPT-11, oxaliplatin og taxaner gav lignende yderste periferi til RR (1,26, 1,17, og 1,64, henholdsvis), og CPT-11 og oxaliplatin gav tilsvarende HRs til OS (0,79 og 0,83, henholdsvis) og PFS (0,71 og 0,89, henholdsvis); kun én taxan forsøg rapporteret OS og PFS; dermed formelle analyser ikke var muligt. Efter udelukkelsen af ​​de tre oxaliplatin forsøg HRS for OS og PFS forblev signifikant til fordel for eksperimentelle platin-fri forsøg (HR 0,77;

s

= 0,001 og HR 0,74;

s

= 0,0002). For RR, OR var 1,45 (

s

= 0,007).

Offentliggørelse skævhed

En tragt plot og både Begg-og Egger tests blev udført for at vurdere publikationsbias de udvalgte undersøgelser. Formerne af tragten parceller viste ingen tegn på åbenlys asymmetri (

s

= 0,348 til OS,. Figur S5). Resultaterne fra Egger test var ikke signifikant (

s

= 0,083). Brug af trim-and-fill metode til at tage højde for de asymmetriske studier i tragten plot havde ingen effekt på HR til OS. Den fejlsikker

N

var 33, hvilket indikerer, at det var nødvendigt at finde og omfatter 33 ‘null’ undersøgelser for den kombinerede tosidede

s Drømmeholdet værdi overstiger 0,050.

diskussion

Denne meta-analyse er, at vores bedste overbevisning er de første til at sammenligne kemoterapi med og uden CDDP. Resultaterne viser, at erstatning af CDDP med oxaliplatin, CPT-11, eller et taxan øger OS og PFS; det øger også RR med 25%. Især er der fundet CDDP-fri regimer til at reducere risikoen for progression og død med 23% og 21%, hhv. Resultaterne var identiske for oxaliplatin-fri forsøg blandt de eksperimentelle arme. Derfor er denne meta-analyse, som analyserede fem fase III forsøg og ni fase II-forsøg, alle undtagen hvoraf fem blev offentliggjort som hele teksten, bekræfter forestillingen om, at indarbejdelsen af ​​moderne agenter andre end CDDP til nogen kemoterapi for GC reducerer risikoen for dødsfald sammenlignet med CDDP kemoterapi. Vores analyse sammenlignet enhver to- og tre-drug regimen, der omfattede CDDP med enhver regimen indeholdende det samme antal agenter, hvori CDDP blev erstattet af oxaliplatin, CPT-11, eller et taxan. Det er den første analyse af sin art. I modsætning, mavens meta-analyse [2] indeholdt kun 3 af vores 14 forsøg. Af de 8 forsøg i den gastriske analyse, der omfattede CDDP behandling, 4 sammenlignet CDDP-baserede kombinationskemoterapi med suboptimal 5-FU alene eller ældre regimer (FAM eller ELF). Vores resultater viste, at fluoropyrimidin /oxaliplatin eller CPT-11 kombinationer eller et taxan-baserede regime faktisk kunne anses standard behandling for patienter med fremskredne gastro-øsofageal adenokarcinomer.

Vores meta-analyse har medtaget alle randomiserede fase II og III forsøg, offentliggøres eller ej, indeholder moderne lægemidler med aktivitet i GC og har sammenlignet regimer med samme antal agenter (i det mindste dubletter eller trillinger). Vi har fundet, at patient resultater generelt forbedres ved substitution af moderne midler, såsom oxaliplatin til CDDP og ved tilsætning af CPT-11 til etablerede regimer. En meta-analyse af tre studier, der sammenlignede CDDP- med oxaliplatin-holdige regimer viste, at oxaliplatin væsentligt forbedret PFS (HR, 0,88;

s

= 0,02) og OS (HR, 0,88;

s

= 0,04) [3]. En meta-analyse af 10 forsøg med CPT-11 i Asien [4] viste også, at tilsætningen af ​​CPT-11 til kemoterapi forbedrede både PFS og OS, med lignende satser for hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet undtagen træthed.

den renale og gastrointestinale toksicitet af CDDP og sammenslutningen af ​​dette middel med potentielle livstruende vaskulære toksiciteter (f.eks venøse tromboemboliske hændelser [7]), tyder på, at den nuværende rolle i behandlingen af ​​fremskreden GC bør revurderes. Avanceret GC er en dødelig sygdom, og behandling med eksperimentelle regimer forbedrer OS overlevelse ved kun omkring 3 til 4 uger i forhold til standard regimer [2].

Hvis vi betragter den høje aktivitet af orale midler (capecitabin og S- 1) og administrationen af ​​midler, såsom oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, og irinotecan, hvis infusion varighed og muligvis bekymrende toksiciteter kan reduceres ved anvendelse af cisplatin-free regimer til at behandle denne sygdom kunne være mere praktisk og muligt for patienterne. Desuden kunne CDDP-fri kemoterapi muligvis blive tilbudt til både cisplatin-fit og -unfit patienter (f.eks dem med dårlig nyrefunktion, er ældre, eller har dårlig performance status eller dem, der ikke kan tåle tvunget hydrering).

vores analyse har dog nogle begrænsninger. For det første er en meta-analyse af offentliggjorte undersøgelser, med HRs til OS og PFS afledte (eller beregnet) direkte fra publikationer eller abstracts. Således formel undergruppe analyser, herunder justering for baseline-faktorer såsom køn, histologi, stedet primær sygdom, eller omfanget af metastaser, blandt de inkluderede studier var ikke muligt. En anderledes følsomhed til citotoxic stoffer er for nylig blevet foreslået til intestinale og proximale undertyper af GC [Bittoni et al. i pressen], men endnu ikke prospektivt valideret. I forsøgene lukkede ind i denne metaanalyse, ingen analyse var muligt i henhold til histologiske undertyper og steder af metastatisk sygdom på grund af manglende data. I forsøg offentliggjort i fuldtekst det andet kunne klare forskelle mellem regimer ikke afgøres, om end lignende OS og PFS resultater blev beregnet for oxaliplatin (hovedsagelig FOLFOX regime) og CPT-11 (primært CPT-11 kombineret med fluoropyrimidiner). Bortset reservekrav, kunne resultaterne ikke analyseres i taxanen studier på grund af mangel på data. For det tredje, to tredjedele af de undersøgelser, der indgår i vores analyse var fase II studier og var ikke tilstrækkeligt strøm til at bestemme en overlevelse forskel eller brugt RR som det primære endpoint. Fjerde inddragelsen af ​​forsøg med forskellig etnicitet kunne have ført til potentielt blandede eller endnu bedre resultater. Fem forsøg inkluderede patienter i østeuropæiske lande, og de præsenterede den højeste median OS blandt alle inkluderet forsøg, sandsynligvis fordi asiatiske patienter har en bedre prognose, og udlede den største fordel ved orale fluropyrimidines (fx S-1). Efter udelukkelsen af ​​to asiatiske studier i OS og PFS-analyse, har resultaterne ikke ændret. Endelig har vores analyse ikke vurdere virkningerne af behandlingen i henhold til HER-2 status. Faktisk var tilsætningen af ​​trastuzumab til CDDP plus fluorpyrimidinderivater dubletter vist at forøge overlevelsen hos patienter med HER-2-positive GC [26]. Til vores viden, er der ikke offentliggjort randomiseret forsøg sammenlignet kemoterapi med og uden CDDP plus trastuzumab. Imidlertid har data fra observationelle praksis vist, at kombinationer uden CDDP er gennemførlige og så aktiv som CDDP-baserede regimer [27]. I mellemtiden, alligevel, det mærkede indikation af trastuzumab brug foreningen med CDDP og 5-FU i henhold til den registrative Toga forsøget.

Vores resultater, foreslår for første gang, at CDDP-fri kemoterapi var mere effektiv end CDDP kemoterapi i næsten 3.000 patienter med stadie IV GC. Ifølge vores data, men vi kan ikke identificere en undergruppe af patienter, for hvem der anbefales oxaliplatin kemoterapi. Dette synes som den største svaghed ved denne meta-analyse.

En nylig fase III randomiseret studie, der sammenligner oxaliplatin plus capecitabin med observation som en adjuverende behandling efter kurativ D2 operation af GC [28] viste, at en oxaliplatin-baserede dublet øget PFS (HR, 0,56), mens anden-line docetaxel eller CPT-11, efter kombinationer af fluoropyrimidinbaserede og platin salte, havde OS fordele. Disse observationer, ud over resultaterne af denne meta-analyse bekræfter, at CDDP ikke kan være nødvendig i GC, i det mindste i HER-2-negativ indstilling, hvor trastuzumab ikke indiceret.

Afslutningsvis fandt vi at CDDP-fri kombination kemoterapi, som indeholder nye aktive cytostatika stedet for CDDP, markant forbedrer OS, PFS, og RR sammenlignet med CDDP-baserede kombinationskemoterapi som førstevalg til behandling af metastatisk GC.

Støtte Information

Figur S1.

Udvælgelse af publikationer Inkluderet i Pooled-analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s001

(TIF)

Figur S2.

Meta-analyse af den samlede overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s002

(TIF)

Figur S3.

Meta-analyse af progressionsfri overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s003

(TIF)

Figur S4.

Meta-analyse af respons rate

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s004

(TIF)

Figur S5.

Tragt plot til offentliggørelse partiskhed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s005

(TIF)

tabel S1. Salg Karakteristik af omfattede forsøg

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s006

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s007

(DOC)