PLoS ONE: Prognostisk rolle BRAF mutation i fase II /III kolorektal cancer Modtagelse Helbredende resektion og adjuverende kemoterapi: en meta-analyse baseret på randomiserede kliniske forsøg

Abstrakt

Baggrund og Formål

Undersøgelser undersøge den prognostiske værdi af BRAF mutation på tilbagefald overlevelse (RFS), sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) i fase II /III kolorektal cancer (CRC) patienter, der fik helbredende resektion og adjuverende kemoterapi hidtil viste afvigende resultater. Derfor blev en meta-analyse af relevante studier udført for afklaring.

Metoder

Randomiserede forsøg med fase II /III kolorektal cancer behandles med kurativ resektion efterfulgt af adjuverende kemoterapi blev udvalgt til at gennemføre en meta -analyse. Den nødvendige beskrivende og statistiske oplysninger, såsom hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev afledt fra offentliggjorte overlevelsesdata.

Resultater

Seven fase III randomiserede kliniske forsøg (RCT) herunder 1035 BRAF mutation fase II /blev analyseret III CRC patienter, der fik helbredende resektion og adjuverende kemoterapi. Samlet set BRAF mutation resulterede i dårligere OS (HR = 1,42, 95% CI: 1,25-1,60; P 0.00001), og fattigere DFS (HR = 1,26, 95% CI: 1,07-1,48, P = 0,006) sammenlignet med BRAF vildtype CRC. Den prognostiske rolle på RFS kunne ikke belyses i metaanalysen grund af begrænsede data.

Konklusioner

BRAF mutation blev signifikant relateret med kortere DFS og OS blandt fase II /III CRC patienter, der modtager adjuverende kemoterapi efter kurativ resektion. har brug for sin prognostisk rolle for RFS analyseres yderligere, når mere data er tilgængelige

Henvisning:. Zhu L, Dong C, Cao Y, Fang X, Zhong C, Li D, et al. (2016) Prognostisk Rolle BRAF mutation i fase II /III kolorektal cancer Modtagelse Helbredende resektion og adjuverende kemoterapi: en meta-analyse baseret på randomiserede kliniske forsøg. PLoS ONE 11 (5): e0154795. doi: 10,1371 /journal.pone.0154795

Redaktør: Nikolas K. Haass, University of Queensland Diamantina Institute, AUSTRALIEN

Modtaget: December 31, 2015; Accepteret: 19. april, 2016 Udgivet: 3 maj 2016

Copyright: © 2016 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering: arbejdet blev støttet af fire forskningsmidler:. Centrale Projekter i National Science Teknologi Søjle Program under tolvte femårsplan periode (2014BAI09B07), https://www.most.gov.cn; Træningsprogram af Major Research Plan for National Natural Science Foundation of China (91229104), https://www.most.gov.cn; The National High Technology Research and Development Program Kina (863 Program) (2012AA02A506), https://www.most.gov.cn; The National High Technology Research and Development Program Kina (863 Program) (2012AA02A204), https://www.most.gov.cn. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Helbredende resektion efterfulgt af adjuverende kemoterapi bemærkelsesværdigt forbedret overlevelse. hos patienter med stadie II høj risiko og trin III kolorektal cancer (CRC). Det har imidlertid hurtigt blevet klart, at ikke alle patienter drage lige og en betydelig del af patienterne har endnu værre prognose end andre. Retrospektive undersøgelser og randomiserede kliniske forsøg (RCT), der gennemføres i disse patienter bekræftet, at BRAF mutation er en af ​​de stærke negative prognostiske faktorer [1, 2].

En negativ prognostisk virkninger af BRAF mutation i metastatisk kolorektal cancer var allerede blevet bekræftet af flere meta-analyser [3, 4]. Uanset den fase af kræft, har en metaanalyse vist, at muteret BRAF afgør dårlig samlet overlevelse (OS) i kolorektal cancer sammenlignet med vildtype BRAF [Hazard ratio (HR) = 2,25, 95% konfidensinterval (CI): 1,82 -2,83] [5]. Men i undergruppen af ​​trin II /III CRC patienter behandlet med kurativ resektion og adjuverende kemoterapi, den prognostiske værdi af BRAF mutation er stadig usikker. Selv om flere RCTs herunder PETACC-3 [6], eller NSABP C-07 og C-08 [7], anerkender BRAF mutation som en ugunstig prognostisk faktor for OS i denne undergruppe af CRC, men det blev ikke bekræftet af andre, tage CALGB 89.803 [8] og MOSAIC [9] som eksempler. Endvidere for sygdomsfri overlevelse (DFS), resultater fra de RCT er ikke fyldestgørende: for eksempel CALGB 89.803 fandt ingen forskel mellem BRAF-mut og BRAF-wt CRC mens N0147 [2] observeret værre DFS i BRAF-mut delpopulation sammenlignet med BRAF-wt subpopulation. Interessant, den prognostiske værdi af BRAF mutation var ikke den samme efter forskellige kræft steder i N0147 retssag.

Derfor er en systematisk gennemgang og meta-analyse af RCT blev udført til kvantitativt vurdere, om BRAF mutation spiller en negativ prognostisk rolle i fase II /III CRC modtager helbredende resektion og adjuverende kemoterapi.

Metoder

Udvælgelseskriterier og søgestrategi

Tre personer har foretaget søgningen litteratur. Alle randomiserede forsøg (1) af fase II /III CRC undergår helbredende resektion, efterfulgt af adjuverende kemoterapi, og (2) med tilstrækkelige kvantitative data for prognosen ifølge BRAF mutation status var støtteberettigede. Vi overvejede tilstrækkelige kvantitative data som data, herunder den nødvendige beskrivende og statistiske oplysninger til at udføre meta-analyse, såsom HR, CI, observeret eller logrank forventede begivenheder og Kaplan-Meier-kurve; Der var ingen grund til at omfattede alle disse data, men nok data til at udføre var påkrævet meta-analyse. Den utilstrækkelige kvantitative data betyder artiklen manglede nødvendige oplysninger til at udføre meta-analyse.

Denne meta-analyse blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring (S1 tabellen) [ ,,,0],10]. Vi søgte PubMed, EMBASE, Web of Science og Cochrane-biblioteket ved hjælp af følgende udtryk: (tyktarmskræft eller kolon carcinom eller kolorektal cancer eller kolorektal carcinom eller rektal cancer eller rektal carcinom) og (BRAF eller B-RAF eller B RAF) og ( ((fase og (II eller III)) eller resecere * eller Surg * eller opera * eller hjælpestof *) Database søgninger var begrænset til artikler publiceret på engelsk indtil 19. november 2015. Eksklusionskriterier blev beskrevet som følger:. (1) blandet prognostisk data af fase i eller IV med trin II /III kolorektal cancer, (2) neoadjuverende kemoterapi eller strålebehandling før resektion, (3) data helt eller delvis indeholdt i andre støtteberettigede undersøgelser. (4) utilstrækkelige prognostiske data i henhold til BRAF mutationer

data udvinding og kvalitetsvurdering

følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: forfatter, udgivelsesår, behandling protokol, BRAF afsløring, mutationsmønstre data, og overlevelse udfald, nemlig tilbagefald overlevelse (RFS), DFS og OS. Samlet overlevelse blev defineret fra den tid, tilfældige opgave til datoen for død, og sygdomsfri overlevelse blev beregnet ud fra den tid, studiet tilmelding til tumor tilbagefald, forekomsten af ​​en ny primær kolorektal tumor eller død uanset forårsage, mens RFS blev defineret fra det tidspunkt undersøgelsen tilmelding til tumor tilbagefald eller forekomst af en ny primær kolon tumor, patienter der døde uden disse to spørgsmål blev censureret. Specifikt hazard ratio og tilhørende intervaller på overlevelse resultater 95% sikkerhedsgrænser for BRAF-mut patienter sammenlignet med dem med BRAF-vægt blev udtrukket. Puljede estimater af prognosen for overlevelse baseret på BRAF status vejet og samles ved hjælp af den generiske inverse-varians. En Egger s tragt plot blev udført for at få adgang til publikationsbias.

Statistisk analyse

De sammenlignende effekter blev oprindeligt analyseret af traditionelle parvise metaanalyse metoden ved hjælp Cochrane Collaboration review Manager software (RevMan v. 5.3.0). Den relative risiko for dikotome udfald og den standardiserede gennemsnitlige forskel for kontinuerlige resultater poolede tværs af studierne blev estimeret ved hjælp af DerSimonian og Laird tilfældige effekter model [11]. Niveauet af signifikans blev sat til 5%. Hvis resultatet af analysen viste

s

0,05, blev undersøgelserne betragtes som homogene og en fast-effekt model for metaanalyse blev valgt. Ellers blev en tilfældig-effekt model udført. Uoverensstemmelse blev kvantificeret ved hjælp af

I²

statistik,

I²

25% afspejler et lille niveau uoverensstemmelse mens

I²

50% indebærer betydelig inkonsekvens. Og vi ekskluderet en undersøgelse hver gang til at udføre følsomhedsanalyse for at undersøge robustheden af ​​estimaterne. For alle analyser, P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

1. Litteratur hentning og studere karakteristika

Litteratursøgningen identificerede 2631 citater, hvoraf syv fase III RCTs med 14,699 patienter blev anset berettiget og blev inkluderet i denne meta-analyse. (Figur 1) Blandt disse var 8721 patienter blevet vurderet for BRAF mutation, og i alt 1.035 BRAF-mut CRC patienter, 11,9% af den testede population, blev indarbejdet i disse studier. Da vi definerede OS, DFS og RFS som nævnt ovenfor, RFS defineret i forskning af Roth et al [6] blev overført til DFS i denne meta-analyse. Sinicrope et al havde observeret, at BRAF-mut havde en betydelig negativ prognostisk værdi for DFS og OS i proksimal tyktarmskræft. Men den prognostiske værdi af BRAF mutation var ikke signifikant for DFS og OS i tyktarmskræft i den samme rapport. [2] Derfor analyse om proximale side og distal side fra denne undersøgelse blev betragtet som separate dem navngivne Sinicrope 1 (proksimal tyktarmskræft) og Sinicrope 2 (distal tyktarmskræft) -i metaanalysen. Selv om de fleste undersøgelser omfattede blev indrulleret i tyktarmskræft, i studiet af Pentheroudakis 27,4% kræftformer primære websted var endetarmen, og alle undersøgelser omfattede både sider kræft. Egenskaberne og biomarkør analyser af inkluderede studier er angivet i tabel 1. Især i disse RCT, BRAF mutationer er mere fremtrædende i DNA mismatch repair (MMR) defekt og mikrosatellit instabilitet (MSI) høje tumorer, for eksempler, Roth et al fandt 46 % BRAF-mut patienter var med MSI-høje; Gavin et al fundet 29% BRAF-mut patienter var med dMMR, mens 9% BRAF-wt patienter med dMMR; i fransk undersøgelse [12], 45% BRAF-mut patienter var med dMMR, mens 6% BRAF-wt patienter med dMMR, mens kun fransk undersøgelse [12] foretaget stratificeret analyse af BRAF mutation er prognostisk rolle ifølge MMR status, og kun Gavin et al undersøgelse [7] forudsat lagdelt analyse af MMR-status ‘prognostisk rolle ifølge BRAF mutationer. Derfor er der ikke tilstrækkelige data til at gøre yderligere lagdelt. Ingen af ​​de inkluderede studier analyserede KARS mutation er prognostisk rolle i BRAF vildtype gruppe.

2. Kvaliteten af ​​de enkelte undersøgelser

Blandt de støtteberettigede studier, syv RCT var dobbelt blindet, og alle beskrev randomiseringen processer, de havde brugt. Alle medtaget en magt beregning at bestemme den optimale stikprøvestørrelse. Tragten plots af publikationsbias af OS meta-analyse forudsat et kvalitativt skøn over publikationsbias af studierne, og der blev ikke fundet tegn på bias. (Figur 2)

Funnel grunde til offentliggørelse bias OS (a) og DFS (b) meta-analyse:. Der blev ikke fundet tegn på skævhed

3. Prognostisk rolle BRAF mutation på OS i fase II /III CRC

Blandt de støtteberettigede studier, otte undergrupper fra syv RCT blev inkluderet for at vurdere den prædiktive rolle BRAF mutation på OS i CRC med adjuverende kemoterapi sammenlignet med BRAF vilde . Ingen heterogenitet blev fundet blandt de forsøg (P = 0,61, jeg

2 = 0%), og en fast-effekter model blev således valgt til analyse. Den prognostiske rolle BRAF mutation på OS er vist i fig 3. På grundlag af metaanalysen, CRC med BRAF mutation har dårligere samlet overlevelse efter operation og adjuverende kemoterapi, og HR til OS med BRAF mutation er 1,42 (95% CI, 1,25-1,60; P 0.00001), sammenlignet med BRAF vilde CRC. (Fig 3)

4. Prognostisk rolle BRAF mutation på DFS i fase II /III CRC

Der var seks undergrupper fra fem RCTs med nok data til at vurdere effekten af ​​BRAF mutation på DFS sammenlignet med BRAF naturen. Ingen heterogenitet blev fundet blandt de forsøg (P = 0,92, jeg

2 = 0%), og en fast-effekter model blev således valgt til analyse. På baggrund af analysen af ​​fire RCT, CRC med BRAF mutation havde kortere DFS end dem med BRAF vilde (HR = 1,26, 95% CI: 1,07-1,48, P = 0,006). (Fig 4)

5. Prognostisk rolle BRAF mutation på RFS i trin II /III CRC

Blandt de syv RCT, kun Gavin et al [7] og Ogino et al [8] analyserede den prognostiske rolle BRAF mutation på RFS, rapportering HRs på 1,02 (0,82-1,28) og 1,44 (0,99-2,11), hhv. Derfor har vi ikke ikke udføre den meta-analyse om den prognostiske rolle BRAF mutation på RFS grund af de begrænsede data.

6. Følsomhedsanalyse

En undersøgelse blev fjernet på et tidspunkt at gennemføre følsomhedsanalyse. De samlede timer og CIs blev ikke ændret signifikant til OS, hvilket indikerer stabilitet af resultatet. Det er imidlertid bemærkelsesværdigt, at resultatet i følsomhedsanalysen for DFS syntes ens, bortset fra at når undersøgelsen Sinicrope en udelukket, HR (95% CI) bliver 1,21 (0,99, 1,48), hvilket tyder på manglende robusthed estimat og en /III CRC er brug for forsigtig fortolkning om det resultat, at BRAF mutation spiller en ugunstig rolle på DFS i fase II. (Tabel 2)

Diskussion

Den cellulære RAS /RAF /mitogen-aktiveret protein kinase /ERK-kinase (MEK) /ekstracellulært signal reguleret kinase (ERK) pathway styrer celledeling, apoptose og differentiering ved at overføre signaler fra celleoverfladereceptorer til transkriptionsfaktorer. Aktiveres af RAS, RAF phosphorylerer og aktiverer nedstrøms MEK, som derefter aktiverer ERK efterfølgende og i sidste ende resulterer i aktiveringen af ​​transkriptionsfaktorer. Mutationer af disse signaler kan forårsage abnorm cellevækst, invasion og metastase. Blandt disse, RAF består af serin-threoninkinaser araf, BRAF og ku. Mens araf og ku mutationer påvises kun sjældent er BRAF mutationer findes ved en højere frekvens i flere kræftformer. I mellemtiden, 90% BRAF mutationer er V600E mutation, som er rapporteret at forekomme i melanom (40-60%), papillær thyroidcarcinom (45%), lav kvalitet serøs ovariecarcinom (35%), colorektal adenocarcinom (5-15%) og andre kræftformer [14]. Desuden, Zheng et al fandt, at omkring 20,6% af BRAF-mut tumorer i CRC er ikke-V600E mutationer, herunder N581S, Y472C, D594G og D594N mutationer, og de to sidstnævnte er relateret til samtidig aktivering af KRAS eller NTM mutationer [15] . Patienter huser BRAF 594 eller 596 muteret CRC har en længere OS end BRAF vildtype og BRAF V600E muteret CRC (62,0 versus 35,9 måneder versus 12,6 måneder HR = 0,55, P = 0,081 og HR 0,36, P = 0,002). [16]

I CRC, mens det er næsten gensidigt udelukkende med KRAS mutation, er BRAF mutation forbundet med specifikke højrisiko clinicopathologic karakteristika, såsom lymfe-knude metastase, høj kvalitet, T4 tumorer, mucinous histologi, MSI eller MFR og højre side sted [8, 9]. For nylig, Loupakis et al fandt, at CRC patienter med højre-side primær, kvindelige køn og mucinøs histologi har 81% chance for at bære en BRAF V600E-mutant [17, 18]. Da disse egenskaber selv er relateret til dårligere overlevelse, kan det være muligt, at den ugunstige prognostiske værdi af BRAF mutation og disse high-risikofaktorer er interaktive. For eksempel er BRAF V600E mutation påvises hos mindre end 12% MMR-dygtige tumorer, mens i MMR-defekte tumorer forekomsten spænder fra 35 til 60% [7, 12]. Det blev rapporteret, at den prognostiske effekt af BRAF og MMR status er additiv, der giver anledning til værste prognose for patienter med MMR-dygtige og BRAF-mutant tumorer [7]. Lignende resultater blev observeret hos patienter i henhold til MSI eller mikrosatellit stabilitet (MSS). På den anden side, i forhold til den højresidige BRAF-mut CRC, venstre-sidet BRAF-mut CRC havde en dårligere prognose. Derfor MSS /venstre side BRAF-mut population havde den værste overlevelse [17]. Det skal dog mindes om, at disse kliniske og patologiske træk typisk alle bundtet sammen.

Flere metaanalyser har vist, at avanceret CRC med BRAF-mut har en langt dårligere prognose sammenlignet med dem med BRAF-wt [ ,,,0],19, 20]. Omvendt har den prognostiske rolle BRAF mutation ikke afklaret i fase II og fase III CRC patienter, der gennemgår adjuverende kemoterapi efter kurativ resektion. Den aktuelle meta-analyse, der kvantitativt og systematisk indsamlet dokumentation fra syv RCT er den første til at påvise, at tilstedeværelsen af ​​BRAF mutation spiller en negativ prognostisk rolle til OS i patienterne. Som for DFS, i følsomhedsanalysen, når undersøgelsen Sinicrope 1 blev fjernet, den ugunstige prognostiske værdi af BRAF mutation blev ikke statistisk bekræftet, med HR = 1,21, 95% CI: 0,99-1,48, P = 0,07, hvilket indikerer ustabilitet resultat. Derfor, uanset om BRAF mutation er relateret med kortere DFS i fase II /III CRC har brug for en mere forsigtig fortolkning med følgende to forhold: 1) blandt de seks undersøgelser medtaget i analysen om BRAF mutation er prognostisk værdi på DFS, undersøgelsen Sinicrope 1 indeholder det største antal BRAF-mut patienter og har den smalleste 95% konfidensinterval (1,03-1,76), derfor resultatet af denne undersøgelse påvirker meta-analyse ‘resultat bemærkelsesværdigt, og slette den kunne ændre resultatet væsentligt. 2) alle patienter i undersøgelsen Sinicrope 1 er proximal colon cancer, som ikke kun er forbundet med høj forekomst af BRAF mutation, men også, hvad vigtigere er, viser sig dårlig prognose. Den proksimale colon placering og BRAF mutation kan synergistisk spille negativ rolle på den prognose, og disse patienter kan have de kortere DFS, således DFS kan være bedre efter fjernelse af undersøgelsen Sinicrope 1. Men da undersøgelsen blev fjernet,

I

2

af heterogenitet forblev at være 0%, hvilket betyder, at resultaterne af denne meta-analyse er pålidelige med hensyn til hele BRAF mutation befolkning uanset kræft steder. Følgelig BRAF mutation har en ugunstig prognostisk værdi på DFS i fase II /III CRC uden hensyn til kræft steder og andre situationer. Bestemt, ville det være bedre at udføre stratificeret analyse baseret på kræft steder for at kontrollere, om BRAF mutation i proksimal tyktarmskræft er bekræftet en negativ prognostisk faktor, mens dens prognostiske værdi er ikke sikker på distal tyktarmskræft. Desværre kan vi ikke finde ud af det da kun undersøgelsen Sinicrope udførte lagdelt analyse af BRAF mutation er prognostisk rolle i henhold til kræft steder. Desuden er en højere hazard ratio til OS end DFS i BRAF-mut patienter kan betyde, at befolkningen har en kortere overlevelsestid efter tilbagefald i forhold til BRAF-wt patienter, som foreslået af Gavin et al [7].

på trods af sin negative prognostiske værdi bekræftet i denne metaanalyse, er der ingen tegn på en prædiktiv værdi af BRAF mutation i vilkårene for terapi resultater. I fase II /III CRC, BRAF-mut patienter, der fik adjuverende kemoterapi plus cetuximab havde ingen overlevelse fordel i forhold til dem, der modtager adjuverende kemoterapi alene [21]. Desuden studiet af Ogino et al foreslog ingen signifikant prædiktiv værdi af BRAF mutation for irinotecan adjuverende kemoterapi enten [22]. Ligeledes har meta-analyser hverken demonstreret statistiske forskelle i anti-EGFR monoklonale antistoffer (mAbs) effekt på progressiv overlevelse (PFS) eller OS mellem BRAF-mut og BRAF-wt metastatisk kolorektal cancer, eller drage fordel af tilsætning af anti -EGFR mAbs til standard kemoterapi i BRAF-mut patienter sammenlignet med kemoterapi alene eller bedste support pleje [23, 24]. Heldigvis forhold til FOLFIRI plus bevacizumab, FOLFOXIRI plus bevacizumab synes at skabe bedre PFS og OS i BRAF-mut avancerede CRC [25].

bør også tages Følgende spørgsmål i betragtning ved fortolkningen af ​​resultaterne af denne meta -analyse. Første på grund af den relativt lave forekomst af BRAF mutation i CRC, andelen af ​​BRAF-mut patienter er begrænset. Selv om alle de prognostiske data blev afledt fra fase III randomiserede kliniske forsøg, nogle undersøgelser indgår i metaanalysen analyserede BRAF status med tilbagevirkende kraft, hvilket fører til omkring 6-60% af patienterne mangler information om BRAF mutationsstatus forårsager, at det kunne gå glip af en positiv prognostisk værdi under evalueringen. For det andet, fordi der er foretaget denne analyse baseret på offentliggjorte og ikke på individuelle patientdata, specifik undergruppe analyser kunne ikke gennemføres, såsom yderligere stratificeret analyse i henhold til MSI /MMR status i BRAF-mut patienter. For det tredje er de kemoterapier modtaget i nogle forsøg ikke brugt som standard ledelse i fase II eller III kolorektal cancer. Desuden to RCTs indeholder irinotecan som behandling, mens fem indeholder oxaliplatin, og bevacizumab er inkluderet i en undersøgelse omfatter i forhold til cetuximab i to forsøg. Men det er umuligt at gøre yderligere stratificeret i henhold til de regimer, da disse undersøgelser blandet overlevelsesdata fra forskellige terapier sammen. Endelig, på grund af uncommonness fleste BRAF mutation typer, denne meta-analyse næsten udelukkende evalueret prognostiske værdi af BRAF V600E mutation. For eksempel omkring 0,80% (n = 18) BRAF mutation i NSABP C-07 og C-08 kliniske forsøg var BRAF D594G mutationer, men sådanne sjældne eller uopdaget BRAF mutation typer ikke nødvendigvis bære en lignende prognostisk værdi som BRAF V600E mutation. Ikke desto mindre er denne undersøgelse baseret på den mest udtømmende oversigt over sporbare randomiserede forsøg udført hidtil i fase II /III CRC med helbredende resektion og adjuverende kemoterapi. Endvidere er dette den første meta-analyse, der tyder på en negativ prognostisk rolle BRAF V600E mutation for denne gruppe af CRC patienter.

Sammenfattende er dette meta-analyse viser, at BRAF mutation signifikant relateret med dårligere DFS og OS blandt fase II /III CRC patienter, der fik adjuverende kemoterapi efter kurativ resektion, mens prognostisk rolle for RFS skal analyseres yderligere, når mere data er tilgængelige. Fremtidige undersøgelser, især veldesignede store randomiserede kontrollerede forsøg, der gennemføres i BRAF-mut fase II /er et presserende behov III CRC patienter til at finde bedre behandlinger for denne befolkning.

Støtte Information

S1 Table. . PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0154795.s001

(DOC)

Tak

Vi takker for finansiel støtte fra brølende fire forskningsmidler: Key projekter i National Science Teknologi Søjle Program under tolvte femårsplan periode (2014BAI09B07); Træningsprogram af Major Research Plan for National Natural Science Foundation of China (91229104); The National High Technology Research and Development Program Kina (863 Program) (2012AA02A506); The National High Technology Research and Development Program Kina (863 Program) (2012AA02A204). Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.