PLoS ONE: Single-polymorfier af One-Carbon Metabolisme og kræft i spiserør, mavesæk og lever i en kinesisk Befolkning

Abstrakte

Et-carbon metabolisme (folatmetabolismen) anses for vigtigt i carcinogenese på grund af sin involvering i DNA-syntese og biologiske methylering reaktioner. Vi undersøgte foreninger af enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i folat metaboliske pathway og risikoen for tre GI kræft i en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse i Taixing City, Kina, med 218 esophageal kræfttilfælde, 206 mave kræfttilfælde, 204 lever kræfttilfælde og 415 raske befolkningsgrupper kontroller. Undersøgelse deltagere blev interviewet med et standardiseret spørgeskema, og blodprøver blev opsamlet efter interviewene. Vi genotypebestemmes SNP’er af

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

og

ALDH2

gener, ved hjælp af PCR- RFLP, SNPlex eller TaqMan assays. For at tage højde for flere sammenligninger og mindske risikoen for falske rapporter, vi ansat semi-Bayes (SB) svind analyse. Efter krympning og justering for potentielle forstyrrende faktorer, fandt vi positive associationer mellem

MTHFR

rs1801133 og mavekræft (enhver T versus C /C, SB odds-forholdet [sbor]: 1,79, 95% posteriore grænser: 1,18, 2.71) og leverkræft (sbor: 1,51, 95% posteriore grænser: 0,98, 2,32). Der var en omvendt sammenhæng mellem

DNMT1

rs2228612 og kræft i spiserøret (enhver G versus A /A, sbor: 0,60, 95% posteriore grænser: 0,39, 0,94). Desuden har vi opdaget potentielle heterogenitet på tværs af alkoholindtagelse status yderste periferi vedrørende

MTRR

rs1801394 til esophageal (posterior homogenitet

P

= 0,005) og mavekræft (posterior homogenitet

P

= 0,004), og yderste periferi om

MTR

rs1805087 til leverkræft (posterior homogenitet

P

= 0,021). Blandt ikke-alkohol drikkende blev varianten allel (allel G) af disse to SNPs omvendt forbundet med risiko for disse kræftformer; mens en positiv sammenhæng blev observeret blandt stadigt alkohol drikker. Vores resultater antyder, at genetiske polymorfier relateret til én-carbon-metabolisme kan være forbundet med kræft i spiserøret, maven, og leveren. Heterogenitet på tværs af alkoholforbrug status associationer mellem

MTR

/

MTRR

polymorfier og disse kræftformer indikerer potentielle interaktioner mellem alkoholindtagelse og én-carbon metaboliske vej

Henvisning:. Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein BY, Mu L, Cai L, et al. (2014) Single-polymorfier af One-Carbon Metabolisme og kræft i spiserør, mavesæk, og lever i en kinesisk Befolkning. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10,1371 /journal.pone.0109235

Redaktør: Nathan A. Ellis, University of Arizona, USA

Modtaget: Februar 5, 2014 Accepteret: 9. september 2014 Udgivet: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde understøttes delvist af den Internationale Union Against Cancer (UICC) Technology Transfer fællesskab (ICRETT) udstedt til Dr. Li-Na Mu og af Fonden for forfatteren af ​​National Excellent doktorafhandling af Folkerepublikken Kina, No. 200.157, tildelt dr . Lin Cai. Undersøgelsen blev også delvist støttet af NIH National Institute of Environmental Health Sciences, National Cancer Institute, Department of Health og Human Services, giver ES06718, ES 011.667, CA09142, samt Alper Research Program for Miljø Genomics af Jonsson Omfattende UCLA Cancer center og UCLA Clinical Nutrition Research Unit. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Øvre gastrointestinal (GI) cancertyper er vigtige årsager til morbiditet og mortalitet i hele verden. Baseret på GLOBOCAN 2012 estimater, mave, lever, og esophageal kræft er femte, sjette og ottende mest almindelige kræftformer, henholdsvis med en global forekomst på ca. 2.189.829 nye kræfttilfælde (15,5% af det samlede beløb), og 1,868,700 dødsfald (22,8 % af totalen) [1]. De fleste af disse kræfttilfælde (1,694,874 tilfælde, 77,4%) forekommer i mindre udviklede lande. Kina alene tegner sig for næsten halvdelen af ​​alle hændelse GI kræftformer (1,023,072 tilfælde, 46,7%) [1].

Fortsat forskning vedrørende inddragelse af enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) i ætiologien af ​​disse tre øvre GI kræftformer har båret frugt. Af særlig interesse er de SNPs placeret inden gener involveret i folatmetabolismen [2] – [4]. Folat opretholder DNA stabilitet ved at regulere DNA-biosyntese, DNA-reparation og DNA-methylering [5]. Neoplasmer kan udvikle sig, når denne vej er disreguleret ved udtømning af mikronæringsstoffer eller gennem indarbejdelse af polymorfier [5]. Adskillige enzymer er involveret i én-carbon-metabolisme, herunder methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), methionin syntase (MTR), methionin syntase reduktase (MTRR), DNA-methyltransferaser (DNMTs), og mitokondriel aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2). MTHFR, MTR, og MTRR er involveret i DNA-syntese, og frembringelsen af ​​S-adenosylmethionin (SAM) -a universelle methyl-donor for methylering reaktioner. DNMTs katalyserer DNA-methylering og replikere mønstre for methylering. ALDH2 er ansvarlig for metaboliske acetaldehyd genereres under alkohol metabolisme. Alkohol og acetaldehyd kan hæmme folat absorption og forringe DNA methylering [6].

rolle folat og én-carbon metabolisme i øvre GI kræftformer er ikke fuldt forstået. Dyreforsøg givet nogle beviser for en effekt af lave folat niveauer i oxidativ stress, DNA methylering, og hepatocarcinogenese [7], [8]; mens høj folat indtagelse kan øge den globale DNA methylering og reducere mavekræft risiko [9], [10]. Epidemiologiske undersøgelser har antydet, at genetiske polymorfier af gener i en-carbon metaboliske vej kan modulere risikoen for esophageal og gastrisk cancer [4]. Men offentliggjorte resultater er ikke entydige og begrænset med hensyn til antallet af gener /polymorfier at blive undersøgt. Mulig ændring af beslægtede mikronæringsstoffer og kendte risikofaktorer er sjældent blevet udforsket. Derfor overvejer betydningen af ​​en-carbon metabolisme i øverste udvikling GI cancer, vi undersøgte associationer mellem otte SNPs i gener i én-carbon metaboliske vej og kræft i spiserør, mavesæk, og lever i en kinesisk befolkning. Vi evaluerede også heterogenitet af foreningerne på tværs forskellige lag af plasma mikronæringsstoffer (herunder folat, vitamin B12, og total homocystein) og kendt risikofaktorer for disse kræftformer.

Materialer og metoder

Etik redegørelse

Denne undersøgelse blev fritaget ved den institutionelle gennemgang bestyrelse University of California i Los Angeles (Certified fritaget 02-248).

Study design og Befolkning

En detaljeret beskrivelse af Undersøgelsens udformning er tidligere blevet publiceret [11], [12]. Kort fortalt var det en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse gennemført i Taixing City, Jiangsu-provinsen, Kina. Støtteberettigede tilfælde var nydiagnosticerede patienter med patologisk eller klinisk bekræftet kræft i spiserøret (mellem den 1. juni og december 30, 2000), mavekræft (mellem den 1. juni og december 30, 2000), og leverkræft (mellem den 1. januar og den 30. juni, 2000) indberettet til Taixing CDC Tumor Registry. Andre inklusionskriterier herunder være 20 år eller ældre, i stabil medicinsk tilstand som bestemt af en læge, residency i Taixing i 10 år eller mere, og vilje til at deltage. I alt 218 esophageal kræfttilfælde, 206 mave kræfttilfælde og 204 liver kræfttilfælde deltog, repræsenterer 67, 65 og 57%, henholdsvis alle nydiagnosticerede kræftpatienter.

Kontroller blev tilfældigt udvalgt blandt raske beboere af Taixing City med en 2:03 frekvens matchende forholdet til den kombinerede case gruppe på 5-årige aldersgrupper (20-24 til 80-84), køn og bopæl (landsby i landdistrikterne township eller i en urban boligblok i det centrale Taixing city). Der er 23 townships (landområder) og en central by (byområde) i Taixing City. Hver landdistrikterne township består af 10-12 landsbyer, og det centrale byområde består af 10-12 boligblokke. Andre inklusionskriterier var de samme som de tilfælde. I alt 464 potentielle kontroller blev kontaktet, og 415 (89,4%) givet samtykke til at deltage.

Epidemiologisk dataindsamling

Alle de rekrutterede cases og kontroller gennemført en standard spørgeskema administreres af uddannet interviewere. Interviews foregik enten på deltagernes hjem, på hospitalerne (for sager), eller i amtet lægens kontor (for kontroller). Kræft sager blev normalt interviewet inden 6 måneder diagnoser. Spørgeskemaet indsamlede detaljerede oplysninger om demografiske faktorer, nuværende højde og vægt, kosten historie, rygning historie, alkoholindtagelse historie, te drikkevaner, arbejdsforhold, familie historie af kræft, og fysiske aktiviteter.

Laboratorie analyser

Hver undersøgelse deltager forudsat en 5-ml blodprøve perifer efter deres interviews. DNA blev isoleret fra blodpropper, ved hjælp af phenol-chloroform-metoden. Hepatitis B virus overflade-antigen (HBsAg), IgG antistoffer til hepatitis C-virus (HCV), og IgG-antistoffer for CagA-

Helicobacter pylori

(H.

pylori

) blev målt ved enzymbundet immunosorbant assay (ELISA) ved hjælp kits fra Reagent Company i Shanghai Hospital for Infectious Diseases (Shanghai, Kina), Shanghai Huamei Biologisk Company (Shanghai, Kina), og Reagent Company i Shanghai Biotechnology Industry Park (Pudong, Shanghai, Kina) hhv. Plasma aflatoxin B1 (AFB1) -albumin addukt blev bestemt ved ELISA-assay som tidligere beskrevet [13], under anvendelse af fri aflatoxin (Supelco) for aflatoksin standarder. En sammenligning mellem frie og bundne aflatoxin standarder afslørede en log-lineær sammenhæng, giver os mulighed for at estimere de absolutte værdier af prøverne. Plasma folat og vitamin B12-niveauer blev målt under anvendelse af en konkurrencedygtig radioassay med iod 125-mærket folat og cobalt 57-mærket vitamin B12 som sporstoffer (Quantaphase II B12 /folat radiobinding kit, Bio-Rad, CA). Plasma total homocystein (tHcy) niveauer blev målt ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt kemiluminescerende immunoassay-system (IMMULITE 1000 Automated Analyzer, DPC, Los Angeles, Californien).

Vi valgte otte SNPs fra

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

, og

ALDH2

gener, baseret på følgende kriterier: 1) SNPs, som er funktionelle eller potentielt funktionelle (SNPs placeret i den kodende, 3′- og 5′-utranslaterede regioner); 2) SNPs tidligere rapporteret at være forbundet med øvre GI kræftformer; og 3) SNPs med mindre allel hyppighed på mindst 5% i National Center for Biotechnology Information SNP database. Genotypebestemmelse blev udført ved hjælp af TaqMan (

MTR

rs1805087,

MTRR

rs1532268 /rs1801394, og

ALDH2

rs886205) eller SNPlex (

DNMT1

rs2228612 og

ALDH2

rs2238151) assay, som tidligere beskrevet (Applied Biosystems af Life Technologies, Foster City, CA) [14], eller PCR-RFLP-analyse (

MTHFR

rs1801133 og

ALDH2

rs671) modificeret fra tidligere offentliggjorte metoder [15], [16]. Genotypebestemmelse takster var over 97% for TaqMan og PCR-RFLP metoder, og over 80% for SNPlex analysen. Reproducerbarhed var 98% for SNPlex assay (3% random dobbeltprøver) [17], og 100% for de TaqMan assay (10% random dobbeltprøver).

Statistisk analyse

Vi brugte Pearsons chi-square test for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) ved afgivelsen af ​​genotypefrekvenser af de otte SNPs på kun kontrollerne. Testning for HWE blandt kontrollerne er et almindeligt anvendt foreløbig kvalitetskontrol metode i genetiske forbindelsesundersøgelser at identificere systematiske genotype fejl i ubeslægtede individer. Vi analyserede hver SNP-cancer forening under co-dominant, log-lineær, dominerende, og recessive genetiske modeller, ved hjælp af ubetingede logistiske regressionsmodeller til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). Modeller inkluderet aldersmatchede kategorier, køn, bopæl (by /land), uddannelse (analfabetisme /folkeskolen /højere end midt skole), body mass index (BMI, kontinuerlig), ryger pakke-år (løbende), frekvens alkoholforbrug ( aldrig /lejlighedsvis /ofte /hverdag),

H. pylori

infektion (mavekræft, negativ /positiv), HBsAg status (leverkræft, negative /positive) og plasma AFB1-albumin addukt niveauer i kvintiler (leverkræft, anslået kvintil: 222,7, 222,7 til 344,2, 344.2- 442,6, 442,6 til 588,5, og 588,5 fmol /mg). For at justere for resterende forstyrrende effekter fra alder, vi omfattede også afvigelse af hver persons alder fra gennemsnitsalderen i hver aldersgruppe [18]. Det skal understreges, at en række tilpasningslån variabler kan påvirkes af genetiske variationer, som disse variabler opstår bagefter. I bedste fald vores estimater er for direkte genotype effekter, og ellers kan være over-justeres eller forvirret af ukontrollerede faktorer, der påvirker både justering variabler og resultaterne [19]. Således har vi kontrolleret estimater for direkte genotype virkninger mod estimater kun justeres for alder og køn.

Vi yderligere udført stratificerede analyser for at kontrollere heterogenitet på tværs af lag af mikronæringsstoffer eller modificerbare risikofaktorer, herunder plasma mikronæringsstoffer (folat, vitamin B12, og tHcy), rygning status, alkoholforbrug, H.

pylori

infektion (mavekræft), HBsAg status (leverkræft), og plasma AFB1 niveauer (leverkræft). Vi brugte anslået median niveauer i kontrol for at dichotomize plasmaniveauer af folat (12,76 nmol /l), B12-vitamin (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 mmol /l), og AFB1 (388,95 fmol /mg). Vi brugte den dominerende genetiske model, som antages at effekten af ​​varianten allelen er dominerende, hvis forholdet mellem den yderste periferi, der sammenligner variant allel homozygote for heterozygote var mindre end at sammenligne heterozygote på almindelige allel homozygote; ellers brugte vi det recessive genetiske model. Vi vurderede heterogenitet over strata hjælp sandsynlighed kvotientkriteriet ved at sammenligne modeller med og uden produkt vilkår.

For at reducere risikoen for multiple-sammenligning artefakter og sparsom-data bias, vi brugte en semi-Bayes (SB) krympning ( straffet-sandsynlighed) metode til at estimere genotype koefficienter [20]; odds-forholdet estimater vi rapporterer er antilogs af disse koefficienter. Svind estimering er blevet anbefalet i udstrakt grad som et alternativ overlegen Bonferroni i den statistiske litteratur for at eliminere flere test artefakter i sammenlignende undersøgelser [21] – [24]. I krympning estimation, i stedet for at ændre alfa plan, vi relatere ( ‘shrink’) estimaterne mod nul til en grad proportional med deres estimerede varianser og omvendt proportional med den kendte varianser v. Den kendte varians spiller en rolle analog med den justerede α -level, idet mindre værdier svarer til strengere afvisning /påvisning kriterier, med α = 0 og v = 0 er de nedre grænser for tilpasning, hvor afvisning af null bliver umulig. I den anden ende, sker ingen justering ved brug af den oprindelige værdi af α eller en enorm (effektivt uendelig) værdi for v.

I vores undersøgelse, vi tildelt en forudgående varians på 0,50, og en forudgående median OR = 1 (ingen sammenhæng), hvilket resulterer i en 95% forudgående sandsynlighed for at falde inden for intervallet 0,25, 4. Dette trækker de observerede associationer mod nul i den grad, der ville opstå, hvis der havde været en tidligere null eksperiment observere 4 /v = 8 sager i alt, og det var blevet fusioneret med de aktuelle oplysninger [20], [25]. Når forskellige stratum-specifikke SNP virkninger blev tilladt, såsom i stratificerede analyser blev den forudgående varians reduceret til 0,25, hvilket svarer til en varians på 0,50 for koefficienten af ​​stratum-SNP produkt (interaktion). For hver SB posterior skøn, vi yderligere give retningsbestemte (ensidige) SB P-værdier, der er lig den bageste sandsynlighed for, at det punkt estimat er på den forkerte side af nul under den model og krympning priors [26], [27].

for at opsummere sammenslutninger af de 8 SNPs for hver af de tre øvre GI kræftformer, konstrueret vi en polygenetic risikoscore (PRS) [28]. PRS blev beregnet som den vægtede sum af risikoen genotypen (under enten dominant eller recessiv model som i de lagdelte analyser) tæller, hvor vægten for hver SNP blev bestemt ved den semi-Bayes log eller af sin tilknytning til hver kræft i fuldt justerede model. PRS kun blev estimeret blandt dem med komplette genotype data om alle de 8 SNPs, som omfatter 126 esophageal kræfttilfælde, 125 mave kræfttilfælde, 142 liver kræfttilfælde og 287 kontroller. Sortimentet (maksimum minus minimum) af PRS for hver kræft var opdelt i tre jævnt fordelte kategorier; disse intervaller var 0,11-2,05 for kræft i spiserøret, 0-1,91 for mavekræft, og 0-1,40 for leverkræft. Data blev udført ved hjælp af SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

I forhold til befolkningens kontrol, kræfttilfælde tendens til at være rygere, havde lavere BMI, og lavere uddannelse niveauer (tabel 1). Esophageal og mave kræfttilfælde var ældre end kontrollerne, mens liver kræfttilfælde var den yngste. Liver cancer patienter havde den højeste mandlige-til-kvinde-forhold på 3,53, og var mest sandsynligt, at indtage alkohol; esophageal cancer patienter drak hyppigere end de øvrige tilfælde og kontroller kræft i denne undersøgelse. For risikofaktorer for hver kræftform, vi ikke observere forskellige hyppigheden af ​​

H. pylori

infektion mellem patienter mavekræft og kontroller. Sammenlignet med kontroller viste liver cancer patienter en højere procentdel af HBsAg positive (65 vs. 25%), anti-HCV positive (9 vs. 3%), og havde højere plasma AFB1-albumin addukt niveauer (30 vs. 20% i 5

th kvintil)

tabel 2 præsenterer de SB odds-forholdet skøn (sbor) for hver SNP-cancer sammenslutning af de otte SNPs.; Tabel S1, S2, S3, S4, S5, S6 viser lagdelte foreninger og Figur 1 opsummerer udvalgte resultater. Genotype distributioner blandt kontroller optrådte kompatibel med Hardy-Weinberg ligevægt, eventuelt med undtagelse af

DNMT1

rs2228612, som havde

P

= 0,010, under den traditionelle alfa niveau på 0,05, men større end Bonferroni- justerede alpha-niveau på 0,05 /8 = 0,006 (teste alle otte SNP’er). vi konstatere dog, at matche maj skævhed styrer væk fra ligevægt, hvis de matchende faktorer er forbundet med både SNP’er og kræft.

Valgte semi-Bayes stratum-specifikke associationer mellem SNPs i

MTHFR

,

MTR

,

MTRR

,

DNMT1

,

ALDH2

, og øvre GI cancer modtagelighed ved plasmaniveauer af mikronæringsstoffer (folat, vitamin B12, og homocystein) og miljømæssige faktorer (rygning, alkohol drikke, H.

pylori

CagA status, HBsAg status, og plasma AFB1-albumin addukt niveauer). Semi-Bayes justerede yderste periferi (sbor) og 95% posteriore grænser var under dominerende genetiske modeller, med undtagelse af sbor vedrørende

ALDH2

rs671to kræft i spiserøret, hvor recessive genetiske model blev anvendt.

P

* betegner

P

-værdi for homogenitet test.

Vi har tidligere rapporteret positive associationer af T allelen af ​​

MTHFR

rs1801133 med mave og leverkræft [11], [12]. I nærværende analyse, disse foreninger forblev tilsyneladende efter confounder justering og SB svind (enhver T versus C /C, fuldt justeret sbor: 1,79, 95% posteriore grænser: 1.18, 2.71 til mavekræft, sbor: 1,51, 95% posteriore grænser: 0,98, 2,32 for leverkræft). I stratificeret SB analyser, sammenhængen mellem

MTHFR

rs1801133 og mavekræft optrådte stærkere blandt personer, der havde lavere plasma folat niveauer højere plasma vitamin B12 eller tHcy niveauer, og blandt rygere (figur 1). Der var ingen klar sammenslutning af

MTHFR

rs1801133 med kræft i spiserøret (tabel 2 og tabel S1, S2, S3, S4, S5).

Mens der var ingen klar overordnet sammenhæng mellem SNPs i

MTR

MTRR

og enhver kræft i hovedvirkning analyser (tabel 2), heterogenitet foreningen blev foreslået i stratificeret analyser på alkoholforbruget, herunder sammenslutninger af

MTR

rs1805087 med leverkræft (homogenitet

P

= 0,021), og

MTRR

rs1801394 med både spiserøret (homogenitet

P

= 0,005) og mavekræft (homogenitet

P

= 0,004). Mens G allel bærere af

MTR

rs1805087 blev omvendt forbundet med leverkræft blandt ikke-drikkende (sbor: 0,57, 95% posteriore grænser: 0,31, 1,04), blev de positivt forbundet med leverkræft blandt drikkende (sbor: 1,48, 95% posterior grænser: 0,85, 2,57) (Figur 1). Tilsvarende G allel bærere af

MTRR

rs1801394 blev omvendt forbundet med esophageal og mavekræft blandt ikke-drikkende (sbor: 0,59, 95% posteriore grænser: 0,37, 0,94 for kræft i spiserøret, sbor: 0,49, 95% posterior grænser: 0,30, 0,79 til mavekræft), men positivt forbundet med kræft blandt drikkende (sbor: 1,56, 95% posteriore grænser: 0,95, 2,56 for kræft i spiserøret, sbor: 1,39, 95% posteriore grænser: 0,83, 2,32 for mavekræft) ( . figur 1)

for

DNMT1

polymorfi blev rs2228612 omvendt forbundet med kræft i spiserøret i den dominerende genetiske model (enhver G versus A /A, sbor: 0,60, 95% posteriore grænser: 0,39 , 0,94) (tabel 2). Blandt tre

ALDH2

SNPs, rs671 var forbundet med kræft i spiserøret i recessive genetiske model (A /A versus enhver G, sbor: 1,76, 95% posteriore grænser: 0,96, 3,24). I stratificerede justerede analyser,

ALDH2

rs671 optrådte forbundet med kræft i spiserøret blandt personer med lavere plasma folat niveauer (A /A versus enhver G, sbor: 2,12, 95% posteriore grænser: 1,01, 4,44) (Figur 1) .

ALDH2

rs2238151 syntes omvendt forbundet med leverkræft, når man sammenligner T allel luftfartsselskaber til dem med C /C genotype (alder og køn-justeret sbor: 0,47, 95% posteriore grænser: 0,24, 0,92). Mens vi ikke finde sammenhænge mellem

ALDH2

rs886205 og kræft modtagelighed i hovedvirkning analyser, stratum-specifikke sbor foreslog, at

ALDH2

rs886205 var positivt associeret med mavekræft blandt deltagerne med højere plasma vitamin B12 niveauer (sbor: 1,87, 95% posteriore grænser: 1,09, 3,20) (Figur 1)

med undtagelse af analyse på enkelte SNP modeller, vi også gjorde fælles SNPs analyse ved at inkludere alle de 8 SNPs i en model. (tabel 3). Resultaterne fra fælles SNPs analyse foreslået lignende foreninger som i de enkelte SNP-modeller, men de bageste mellemrum 95% var bredere.

Analysen på PRS foreslog omtrent en fordobling af odds på esophageal og leverkræft blandt personer i den højeste PRS kategori sammenlignet med dem i den laveste kategori (sbor: 2,06; 95% posteriore grænser: 1,13, 3,77 for kræft i spiserøret og sbor: 2,09, 95% posteriore grænser: 1,05, 4,17 til leverkræft), med noget mindre konsistens på tværs kategorier for mavekræft. I den kontinuerlige PRS analyse, resultaterne foreslået en fordobling af odds for disse tre øvre GI kræftformer med én enhed (i log OR) forøgelse af PRS (tabel 4). Vi advarer dog, at PRS-analyser ikke højde for den score byggeri fra data, og dermed kan overvurdere effekter og undervurderer variabilitet i de resulterende estimater.

Diskussion

Vi undersøgte foreninger mellem otte SNP’er i gener involveret i den ene-carbon metaboliske vej og modtagelighed esophageal, mave, og leverkræft i en kinesisk population. Efter anvendelse SB svind metoder og kontrol for potentielle konfoundere, vi observeret, at enhver T genotype af

MTHFR

rs1801133 var positivt associeret med både mave og leverkræft. Vi fandt også en omvendt sammenhæng mellem variant G allelen af ​​

DNMT1

rs2228612 og kræft i spiserøret. Derudover vores undersøgelse foreslog potentielle eller variationer på tværs af lag af alkoholforbrug, herunder sammenslutninger af

MTRR

rs1801394 med esophageal og mavekræft, og

MTR

rs1805087 med leverkræft. Oddsene for øvre GI kræftformer blev groft fordoblet for kinesiske deltagere med en enhed (i log OR) forøgelse af PRS.

I en-carbon stofskifte, MTHFR irreversibelt katalyserer omdannelsen af ​​5,10-methylentetrahydrofolat (5, 10-methyleneTHF) til 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). Den 5,10-methyleneTHF er afgørende purin og thymidilate syntese, og 5-methylTHF er en co-substrat for remethyleringen af ​​homocystein til methionin, hvilket er yderligere omdannes til SAM for methylering reaktioner [5].

MTHFR C677T

(rs1801133) polymorfi, hvilket resulterer i en alanin til valin substitution, medfører reduceret MTHFR enzymaktivitet [29], faldt 5-methylTHF og en ophobning af 5,10-methyleneTHF i røde blodlegemer [30].

lav MTHFR aktivitet er forbundet med risiko stigning kræft på grund af lavt blod 5-methylTHF og nedsat DNA methylering. Omvendt kan det reducere risikoen for kræft ved at øge tilgængeligheden af ​​5,10-methyleneTHF for normal DNA-syntese og forebyggelse af uracil fejlinkorporering og kromosombrydning [5]. Selvom beviser til støtte for disse hypoteser er svag og inkonsekvent [5], en

in vitro

undersøgelse foreslået, at effekten af ​​

MTHFR

rs1801133 på DNA stabilitet og methylering er stedsspecifik og kan afhænge på folat tilgængelighed [31]. Når folat levering er tilstrækkelig eller høj, T allel af

MTHFR

er forbundet med forøget genomisk DNA-methylering i colon cancerceller, men faldt DNA-methylering i brystcancerceller. Når folat levering er begrænset, er denne variant forbundet med nedsat og uændrede DNA-methylering i colon og brystcancerceller, henholdsvis [31]. Uracil fejlinkorporering er faldet i tyktarmskræft celler, der udtrykker den

MTHFR

T-allelen, og steg i brystkræftceller udtrykker samme variant [31]. Dette site-specifikke forskel kan til dels forklare forskellen i kræftrisiko forbundet med den

MTHFR

rs1801133 polymorfi [4]. I epidemiologiske forsøg synes T-allelen for at mindske risikoen for kolorektal og brystcancer [32], [33], men øge risikoen for kræft i spiserøret, mave, lever, blære, cervix uteri og lunge [2] – [4], [34] – [36]

i nærværende analyse ved hjælp SB svind, vi bekræftet vores tidligere fund af positive associationer mellem T allel af

MTHFR

rs1801133 og kræft i. maven og leveren i denne Taixing population [11], [12], hvilket indebærer, at forstyrrelse af DNA-methylering er resultatet af denne variant spiller en stor rolle i maven og leveren carcinogenese. Nylige metaanalyser rapporterede lignende foreninger (T /T versus C /C, OR: 1,40, 95% CI: 1,19-1,66 for mavekræft, OR: 1,21, 95% CI: 0,95-1,56 for leverkræft) [3], [4]. Desuden Zacho et al. [4] rapporterede en større sammenhæng mellem

MTHFR

rs1801133 og mavekræft blandt studiepopulationer uden folinsyre befæstning (OR: 1,60, 95% CI: 1,36-1,88), sammenlignet med dem med befæstning (OR: 1,15 , 95% CI: 0,81-1,63), hvilket svarer til vores fund af en stærkere association blandt personer med lavere plasma folat niveauer. For kræft i spiserøret, vores data foreslog en øget risiko blandt

MTHFR

rs1801133 T allel luftfartsselskaber (enhver T vs C /C, sbor: 1,25, 95% posteriore grænser: 0,85, 1,84), hvilket er i overensstemmelse med fund fra en metaanalyse af 19 studier (C /T versus C /C, OR: 1,47, 95% CI: 1,32-1,63; T /T versus C /C, OR: 1,69, 95% CI: 1,49-1,91) [ ,,,0],2].

MTR og MTRR er to andre vigtige enzymer involveret i én-carbon-metabolisme. MTR katalyserer methylering af homocystein til methionin.

MTR

A2756G (rs1805087), en fælles SNP fører til substitution af asparaginsyre med glycin, er stort set blevet undersøgt. Imidlertid har ingen synlige foreninger blevet observeret med kræft på følgende steder: lunge, prostata, hoved og hals, blære, spiserør, mavesæk, bryst, eller colon og rektal [37] – [46]. MTRR regenererer en funktionel MTR via reduktiv methylering. To almindelige polymorfier,

MTRR

A66G (rs1801394, konverterer isoleucin til methionin) og C524T (rs1532268, skifter serin til leucin), er blevet indikeret at regenerere MTR mindre effektivt [47]. G allel bærere af

MTRR

rs1801394 har været forbundet med øget risiko for hepatocellulært carcinom (HCC) [48]. Omvendt foreninger er uforenelig med andre maligniteter, herunder esophageal planocellulært karcinom (ESCC), mavekræft og tarmkræft [37], [44], [49] – [53]. De fleste undersøgelser, der har undersøgt

MTRR

rs1532268 rapporterede ingen foreninger med colorectal, gastrisk, bryst og lungecancer [44], [51], [53] – [56]. Man skal huske på, dog, at tilsyneladende uoverensstemmelser og rapporter fra ingen sammenhæng kun kan afspejle forventede variation i

P

-værdier ( “statistisk signifikans”) snarere end nogen reelle konflikter.

Vores undersøgelse observeret odds-forholdet variation af sammenhængen mellem disse

MTR

/

MTRR

polymorfier og øvre GI kræftformer tværs alkoholforbrug, selv efter konservativ SB svind. Alkoholforbruget syntes at have ændret odds-ratio vedrørende

MTR

rs1805087 til leverkræft, og

MTRR

rs1801394 at esophageal og mavekræft. G allel bærere af disse to SNPs var positivt associeret med cancer blandt drikker, og omvendt er forbundet med kræft blandt ikke-drikkende. . Matsuo et al, observerede en lignende eller variation [57]: G /G genotype bærere af

MTR

rs1805087 viste højere kolorektal cancer risiko blandt alkohol drikker og lavere risiko blandt ikke-drikkende. Selvom den funktionelle effekt af

er ikke fastlagt MTR /MTRR

polymorfier, vores resultater er biologisk plausibel som alkohol kan forstyrre en-carbon metabolisme ved at hæmme folat absorption, undertrykke SAM syntese, og forringe DNA methylering [6]. Alkohol kan også forårsage inhibering af methionin syntase-aktivitet [6]. Derfor er det muligt, at variant allel af disse to

MTR /MTRR

polymorfier er beskyttende for de øvre GI kræftformer under miljøet uden alkohol engagementer. Men det bliver skadelig, når en-carbon stofskifte afbrydes af alkohol og dets metabolitter.

ALDH2 er involveret i alkohol metabolisme ved oxiderende acetaldehyd, en gruppe 2B kræftfremkaldende for mennesker, til eddikesyre.