PLoS ONE: Kræft med ukendt primærtumor i teenagere og unge voksne: klinisk-patologisk funktioner, prognostiske faktorer og overlevelse Resultater

Abstrakt

Baggrund

Kræft hos unge og unge voksne (Ayas) (15-39 år) er i stigende grad anerkendt som en særskilt klinisk og biologisk enhed. Kræft med ukendt primærtumor (CUP), en sygdom, der traditionelt præsentere i ældre voksne med en gennemsnitsalder på 65 år, udgør en række udfordringer, når diagnosticeret i AYA patienter. Denne undersøgelse beskriver klinisk-patologiske træk, resultater og udfordringer i omsorgen for AYA-CUP patienter.

Metoder

En retrospektiv gennemgang af 47 Ayas diagnosticeret med CUP på MD Anderson Cancer Center (6 /2006-6 /2013) blev udført. Patienter med gunstige CUP delmængder behandles som pr stedsspecifikke anbefalinger blev udelukket. Demografi, billedbehandling, patologi og behandling af data blev indsamlet ved hjælp af et prospektivt vedligeholdt CUP database. Kaplan-Meier produkt limit fremgangsmåde og log-rank testen blev anvendt til at estimere og sammenligne den samlede overlevelse. Den cox-proportional model blev brugt til multivariate analyser.

Resultater

Median alder var 35 år (spændvidde 19-39). Alle patienter gennemgik omfattende oparbejdning. Adenocarcinom var den fremherskende histologi (70%). En median af 9 immunostains (range 2-29) blev udført. Den mest almindelige putative primære var galdevejene baseret på klinisk-patologiske parametre samt gen profilering. Patienter præsenteret med en median på 2 metastatiske sites [lymfeknude (60%), lunge (47%), lever (38%) og knogle (34%)]. Mest almindeligt anvendte systemiske kemoterapier inkluderet gemcitabin, fluoruracil, taxaner og platin midler. Median samlet overlevelse for hele kohorten var 10,0 (95% konfidensinterval (CI): 6.7-15.4) måneder. På multivariate analyser, forhøjet lactatdehydrogenase (Hazard ratio (HR) 3,66; 95% CI 1,52-8,82;

P = 0

004

.), ≥3 metastatiske steder (HR 5,34; 95 % CI 1,19 til 23,9;

P = 0

029

), og væv oprindelsesland ikke testet (HR 3,4;. 95% CI 1,44-8,06;

P = 0

.

005

) var forbundet med dårlig samlede overlevelse. Culine s CUP prognostisk model (lactatdehydrogenase, performance status, levermetastaser) blev valideret i denne kohorte (median overlevelse: god-risiko 25,2 måneder vs dårlig risiko 6.1 måneder).

Konklusioner

AYA-CUP er associeret med en dårlig prognose. I de nuværende “genomenbaserede” æra forskningssamarbejde indsats for at forstå tumor biologi og terapeutiske mål i AYA-CUP er et udækket behov, der er nødvendige for at forbedre resultater hos unge CUP patienter

Henvisning:. Raghav K, Mhadgut H, McQuade JL, Lei X, Ross A, Matamoros A, et al. (2016) Kræft med ukendt primærtumor i teenagere og unge voksne: klinisk-patologisk funktioner, prognostiske faktorer og overlevelse Resultater. PLoS ONE 11 (5): e0154985. doi: 10,1371 /journal.pone.0154985

Redaktør: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-Universitet og Universitetshospital Duesseldorf, TYSKLAND

Modtaget: November 2, 2015; Accepteret: April 23, 2016; Udgivet: 12. maj 2016

Copyright: © 2016 Raghav et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Både juridisk og HIPAA begrænsninger ikke tillade os at offentligt uploade data. Enhver datatilgængelighed kræver data udnyttelse aftale. Desuden i denne lille datasæt flere celler har færre end 10 patienter, og derfor HIPAA restriktioner begrænser offentliggørelse af data. Men er tilgængelige fra MD Anderson Institutional kræft med ukendt primærtumor Database om anmodning om forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data data. Anmodninger om adgang data kan sendes til enten den tilsvarende forfatter eller til The University of Texas MD Anderson Cancer Center Office of Research Administration ([email protected])

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Painter Research Fund

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft i teenagere og unge voksne (Ayas) (15-39 år) er anerkendes i stigende grad som en særskilt klinisk og biologisk enhed [1, 2]. Ayas med kræft har historisk fået mindre opmærksomhed end enten børn eller ældre voksne med kræft. Håndtering af kræft i disse patienter kommer med flere udfordringer på grund af deres unikke kliniske, psykologiske og socioøkonomiske krav [1-3]. Derudover har deltagelse Ayas i kliniske forsøg været utilstrækkelig for mange grunde resulterer i en relativ mangel på fremskridt i denne sårbare gruppe af kræftpatienter [4, 5]. Initiativer at overvinde disse hindringer og forskning dedikeret til kræft i Ayas er blevet opmuntret af National Cancer Institute til at forbedre vores forståelse af kræftformer i denne aldersgruppe og patientresultater [6].

Kræft med ukendt primærtumor (CUP ) er en heterogen gruppe af cancere, hvor der trods detaljeret evaluering, den anatomiske sted af oprindelse er uklar [7, 8]. Det er typisk, en sygdom hos ældre personer, med en median alder på 67 år. Forvaltning af disse kræftformer kræver en grundig fysisk undersøgelse, fokuseret billedbehandling og patologisk gennemgang. Behandlingen er site-specifik behandling baseret på en formodet primær når informeret; ellers er empirisk platinbaseret kemoterapi ansat [7]. Ikke desto mindre er overlevelse resultater i CUP patienter forbliver suboptimal med en 9-13 måneders median overlevelse i gode præstationer status patienter i empirisk fase 2 studier [9].

En diagnose af CUP i en AYA patient, selv om en sjælden klinisk scenarie, kan præsentere en formidabel møde. Traumet er forbundet med en sjælden kræft, der er koblet med usikkerhed om prognosen skaber angst, fører til anden gætte på diagnosen, gør patienterne til at føle sig isoleret fra andre kræftpatienter med kendte primære kræftformer, og forringer livskvaliteten og behandling af disse patienter. Tidligere undersøgelser har vist, at Ayas har dårligere overlevelse sammenlignet med deres ældre kolleger i en række kræftformer, herunder tyktarm og brystkræft; har imidlertid ikke været rapporteret resultaterne af Ayas med CUP [1, 10]. Derfor udførte vi denne retrospektive analyse af Ayas med CUP med det formål at beskrive de klinisk-patologiske profil og overlevelse resultater af CUP i Ayas, og afgrænser prognostiske faktorer.

Materialer og metoder

Vi retrospektivt revideret data fra 47 AYA patienter, som blev evalueret og behandlet for CUP på The University of Texas MD Anderson Cancer center, Houston, TX over en periode på 7 år, mellem juni 2006 og juni 2013. undersøgelsen blev udført under en protokol godkendt af institutionelle gennemgang bord MD Anderson Cancer center og en dispensation for informeret samtykke blev opnået. Patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Med henblik på denne undersøgelse, pr ASCO linjer blev Ayas defineret som individer i alderen 15 og 39 år [1]. CUP blev defineret som tilstedeværelse af biopsi bevist metastatisk kræft uden en påviselig primær efter en fokuseret og omfattende oparbejdning herunder historie og fysisk, laboratorie vurdering, patologi review herunder immunhistokemi og billeddiagnostik med edb tomografi af bryst, mave og bækken [7]. Data om kliniske præsentation, demografi, billedbehandling, patologi og behandling blev indsamlet fra et prospektivt vedligeholdt CUP database og den elektroniske journal. Vital status blev bekræftet ved hjælp af tumor registreringsdatabasen og patientjournaler. To klinikere uafhængigt revideret hvert enkelt tilfælde og tildeles et formodet primær websted baseret på de tilgængelige clinicopathologic data. I tilfælde, hvor en af ​​de læger var involveret med plejen af ​​patienten, blev den formodede primære sted opnået fra tidligere optegnelser og den anden læge blev blindet til denne variabel.

Statistiske metoder

Patient og tumor karakteristika, herunder alder, køn, ECOG performance status, antal metastatiske steder (1, 2, 3 +), stedet for metastaser [lunge, lever, knogle, eller lymfeknuder], histologi, laboratorieparametre [mælkesyre (LDH ) (≤ 618 IU /L, 618 IU /L), albumin (≤ 4, 4), cirkulerende neutrofil-lymfocyt-forhold (NLR) ( 5, ≥ 5)], immunhistokemi [CK7, CK20, CDX2 (positiv, negativ eller ikke udført)], førstevalgsbehandling, og brug af molekylære profilering tests for at bestemme væv oprindelsesland (for) blev sammenfattet ved hjælp frekvenser og procenter. Kaplan-Meier produkt grænse metode blev anvendt til at estimere etårig samlet overlevelse og 95% konfidensintervaller (CI) og grupper blev sammenlignet under anvendelse af log-rank test. Samlet overlevelse (OS) blev målt fra tidspunktet for diagnosen til datoen for død eller sidste opfølgning for patienter, der var i live. Multivariate Cox proportional hazards modeller identificeret de faktorer forudsige overlevelse. Resultaterne blev udtrykt i hazard ratio (HR) og 95% CI.

Metoder om konkordans af primærtumor

Vi kontrollerede aftalen og uenighed om de foreløbige primære diagnoser indsendt af hver af de to klinikere og den formodede primære anført af TOO testen. Cohens Kappa koefficienten med 95% CI blev brugt til at vurdere graden af ​​overensstemmelse mellem to klinikere og for resultat. McNemar test blev brugt til at teste den marginale homogenitet af de to klinikere enige med de resultater baseret på den alt test; det vil sige, om de har den samme tendens til at være enig eller uenig med resultaterne af Too.

Alle tests var to-sidet og

P-værdier

mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC), S-Plus 8.2 (TIBCO Software Inc.).

Resultater

Patient karakteristika

af de 714 CUP patienter blev 47 (6,5%) Ayas med CUP indgår i analyserne. De baseline-karakteristika og centrale clinicopathologic funktioner i denne kohorte er sammenfattet i tabel 1. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 35 år (spændvidde: 19-39 år). Adenocarcinom var den fremherskende histologi (70%). Patienter præsenteret med en median på 2 metastatiske steder, mest almindelige er lymfeknude (60%) efterfulgt af lunge (47%), lever (38%) og knogle (34%). Imaging herunder CT bryst, mave og bækken, såsom PET /CT-scanning, øvre endoskopi, koloskopi og mammografi blev udført i 60%, 51%, 47% og 40% patienterne. De fleste patienter fik systemisk kemoterapi ved hjælp gemcitabin, fluorouracil, taxaner og platin agenter, selv om nogle få udvalgte med ensomme eller oligometastatic sygdom blev behandlet med stråling og kirurgi som primær modalitet terapi. Molekylær profilering til at bestemme væv af oprindelse blev udført i 26 (55,3%) patienter med en positiv forudsigelse i 19 (73,0%) tilfælde.

univariate og multivariate overlevelse analyser

median opfølgning for hele kohorten var 8,6 måneder (interval: 1-55 måneder), og på det tidspunkt af analysen, havde 30 (63,8%) patienter døde. Den 1-årige OS til alle patienter var 47,0% (95% CI: 31,0% – 61,0%) og median OS af hele kohorten var 10,0 måneder (95% CI: 6.7-15.4 måneder) (Fig 1A)

.

på univariat analyse, antal metastatiske steder (median OS til 1, 2, ≥3 sites: Undefined, 10,4 måneder, 8,4 måneder), tilstedeværelse af lunge metastase (median OS til metastase 8,4 måneder versus ingen metastaser 14,9 måneder), forhøjet lactatdehydrogenase (median OS til forhøjede LDH 6.1 måneder vs normale 15,4 måneder), og væv oprindelsesland testet (median OS alt for ikke testet 8,6 måneder vs. også testet 15,4 måneder) væsentligt påvirket OS (fig 1C og 1D) (tabel 2). På multivariat analyse, forhøjet lactatdehydrogenase (HR 3,66; 95% CI 1,52-8,82;

P = 0

004

.), 3 eller flere metastatiske steder (HR 5,34; 95% CI 1,19 -23,9;

P = 0

029

) i forhold til en hjemmeside, og væv oprindelsesland ikke testet (HR 3,4;. 95% CI 1,44-8,06;

P = 0

.

005

) var associeret med dårligere overlevelse (tabel 2).

Validering af Culine prognostisk model

Patienterne blev risiko stratificeret ved hjælp af Culine prognostisk model for CUP og klassificeret som god risiko (ECOG performance status på 0 eller 1 og normal LDH eller ingen tegn på levermetastaser hvis LDH ukendt) og dårlig risiko (ECOG performance status på 2 eller mere eller forhøjet LDH eller tilstedeværelse af levermetastaser hvis LDH ukendt ) [11]. Median overlevelse af patienter gode risiko var 25,2 måneder sammenlignet med 6,1 måneder for patienter fattige risiko (HR 2,53; 95% CI 1,28-5,67;.

P = 0

008

) (Fig 1B) .

Metoder om konkordans af primærtumor

Molekylær tumor profilering forudsagde et væv af oprindelse i 19 af 26 (73,0%) tilfælde; mest almindelige er galdevejene 5 (26,3%), æggestokkene 4 (21,0%) og gastroøsofageal 2 (10,5%) primærvalg. De to klinikere var enige med hensyn til den formodede primære i 33 af 47 tilfælde (70,2%) og viste stærk konkordans (koefficient 0,89 [95% CI: 0,70 til 1,0]) blandt dem. Af de tilgængelige 19 sager, hvor den formodede primære var kendt på baggrund af resultaterne fra for test, de to klinikere individuelt aftalt med disse diagnoser i 9 (47,4%) og 10 (52.6%) tilfælde viser retfærdig konkordans (koefficient 0,36 [95% CI 0,1-0,5] og 0,44 [95% CI 0,2-0,7]), hhv. Den McNemar test afslørede en

P-værdi

på 0,37, hvilket indikerer, at de to klinikere havde samme tilbøjelighed til enten enig eller uenig i de resultater, baseret på alt for test.

Case illustrationer

Case 1: En 17-årig tidligere rask ung mand, uden nogen væsentlig familie historie af kræft, præsenteret med progressiv åndenød, hoste, vægttab og rygsmerter til seneste 3 måneder. Blodprøver viste markant forhøjet CA19-9 og CEA og normal Alpha feto-protein, beta-HCG og chromogranin-A. CT scanning afslørede alt for mange-til tælle bilaterale lungemetastaser, mediastinal lymfadenopati, og diffunderer knoglemetastaser (Fig 2A). Testikel ultralyd var normal. Lung biopsi afslørede en dårligt differentieret adenocarcinom med immunhistokemisk (IHC) positive for CEA, CK20, CDX2, og negativ for CK7, TTF-1, Napsin A, synaptophysin, og chromogranin. Upper endoskopi, koloskopi og MR enterography gøres på en ekstern institution var negative for en primær cancer. I betragtning af den intestinale IHC profil, blev han i gang med et kolon bestemt regime med 5FU og oxaliplatin (mFOLFOX6), hvortil bevacizumab blev tilføjet efter flere cyklusser. Han reagerede godt til dette regime med klinisk fordel noteret i hans hoste og smerter symptomer og falde i CEA og CA19-9 (Fig 2D). Gentag CT scanning efter 12 cyklusser af kemoterapi viste fremragende partielt respons, og han var på vedligeholdelse 5FU efter oxaliplatin overfølsomhed (Fig 2B). På progression, blev patienten behandlet med yderligere tyktarmskræft baserede regimer, herunder 5FU og irinotecan med mild progression. Utilstrækkelig væv bedt en gentagelse biopsi for biomarkører til at vejlede yderligere behandlingsforløb. En næste generation sequencing (NGS) -baseret analyse til påvisning af somatiske mutationer i den kodende sekvens for i alt 50 gener blev udført på DNA ekstraheret fra prøven og viste mutationer i Smad4 og NTM. Tumor var mikrosatellit stabil. Cetuximab blev ikke brugt, og et forsøg på empirisk taxan baseret terapi og protokol-baserede MEK1-2 hæmmer viste ingen respons med forværring sygdom (figur 2C). Han døde 18 måneder efter sin indledende præsentation.

A) CT Bryst ved diagnose viser flere pulmonale metastaser, B) CT Bryst efter 12 cyklusser af kemoterapi med 5-fluorouracil og oxaliplatin viser radiografisk respons, C) CT Chest efter 4 cyklusser af 5-fluoruracil og irinotecan og kliniske forsøg, der involverer MEK1-2 inhibitor med progression af sygdom, D) udviklingen i tumor markør, carcinoembryonisk antigen (CEA)

Case 2:. En 24 år- gammel tidligere rask ung kvinde præsenteret med en 2 måned historie abdominal ubehag og oppustethed. Imaging afslørede en 21 cm øvre abdominal masse og peritoneal carcinomatose (Fig 3A). Biopsi af abdominal masse afslørede en malignitet med epithelioid differentiering, begunstige dårligt differentieret adenocarcinom med signetring celler. Immunhistokemi (IHC) var ikke-specifik og inkonsekvent (positiv for pancytokeratin, PAX8, og CDX2, og negativ for CK7, CK20, ER, WT1, calretinin, CD31, CD34, og synaptophysin) og arbejder diagnose var en formodet øvre gastrointestinal versus mullerian cancer profil . Blodprøver viste forhøjet CA-125 og normal CEA og CA 19-9. EGD var negativ og koloskopi var ufuldstændig sekundær til ydre kompression. I betragtning af den manglende klarhed, blev vævet af test oprindelse sendt og i mellemtiden blev hun startede den empiriske paclitaxel, 5-FU og oxaliplatin (T-FOX) for bred dækning af både øvre GI og æggestokkene maligniteter. Hun havde sygdomsprogression efter 3 cyklusser (fig 3B). På dette tidspunkt, væv af oprindelse prøveresultater returneres med en 90% sandsynlighed for adrenocortical oprindelse. Patologi blev igen revideret og immunhistokemiske markører for binyrebark karcinom (ACC), herunder inhibin, calretinin, og Melan A var negative og binyrer var normale på billeddannelse. 50 genmutation panel afslørede ingen handlingsrettede mutationer. Hun blev indledt på etoposid, adriamycin og ciplatin (EAP) given aktivitet i ACC samt bredt aktivitet. Hun havde svar på begge billedbehandling og tumormarkører efter 3 cykler (Fig 3C og 3D), men desværre, efterfølgende havde klinisk tilbagegang og gik bort ca. 6 måneder efter hendes første diagnose. Denne sag illustrerer forskellen mellem for resultater og IHC og udfordringerne i forvaltningen AYA CUP patienter med komplekse præsentationer.

A) CT Abdomen ved diagnose viser en stor intrabdominal masse, B) CT Abdomen efter 3 cykler af kemoterapi med 5-fluoruracil paclitaxel, og oxaliplatin (T-FOX) viser progressiv sygdom, C) CT Abdomen efter 3 cykler af etoposid, adriamycin og ciplatin (EAP) viser radiografisk respons D) Udviklingen i tumormarkør, CA-125.

diskussion

Dette AYA-CUP studiet bringer opmærksomhed et par vigtige konklusioner. Først i denne kohorte af 47 AYA -CUP patienter, median overlevelse var omkring 10,0 måneder med 53% af patienterne dør inden for det første år af diagnosen. Dette svarer til uselekterede ældre CUP patienter, hvor den mediane overlevelse spænder 7-12 måneder [11-13]. For det andet, var traditionelle prognostiske faktorer i CUP, såsom antallet af metastatiske steder og forhøjet laktatdehydrogenase niveauer uafhængigt forbundet med dårlig overlevelse som validerer Culine prognostisk model i AYA-CUP [11]. Især de fleste patienter ses på vores institution havde en evaluering gøres på uden for institutionerne, og det varierede meget fra en minimalistisk tilgang til overdreven [14]. De immunfænotypiske markører, der anvendes til at karakterisere disse tumorer blev også varieret. Trods retningslinjer der klart findes en uoverensstemmelse i oparbejdning med IHC og billeddannelse til denne heterogene sygdom [14].

I lighed med resultaterne af store prospektive forsøg med molekylær tumor profilering til at bestemme væv af oprindelse i ældre patienter med CUP , molekylær tumor profilering på denne kohorte af AYA patienter forudsagte galdevejene at være den mest almindelige formodede oprindelsesstedet [9]. Vi viste, at alt for resultater var forenelige med den formodede primære diagnose baseret på clinicopathologic fund i færre tilfælde end vist i tidligere undersøgelser [15]. Molekylær profilering er blevet udnyttet i CUP baseret på valideringsundersøgelser udført i metastatisk kræft i kendte primærvalg [15-17]. Nylige undersøgelser tyder også kan give en specifik afstamning diagnose hos mange patienter med dårligt-opdelte neoplasmer uklassificerbare ved standard patologisk evaluering, og har potentiale til at supplere standard patologisk evaluering, når IHC er usikkert [18, 19]. I mangel af yderligere godt designet prospektivt validering og resultater-baserede forskning, behøver de nuværende konsensus retningslinjer anbefaler ikke genekspression profilering i standard forvaltning af CUP [20]. Men da undersøgelser viser, at der er en potentiel rolle TOO test i en delmængde af CUP; yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere fordelen ved molekylære analyser forbedre kliniske resultater i disse CUP undergrupper.

eksplorativ analyse viste patienter, der gennemgår en endelig kirurgi eller strålebehandling havde en ganske robust median overlevelse på 38,2 måneder sammenlignet med en overlevelse på 15,4 måneder, 10,4 måneder og 6,1 måneder hos patienter i behandling systemisk kemoterapi med gemcitabin, fluorouracil og platin /taxan-baserede regimer, hhv. Den lille stikprøve begrænser evaluering af CUP delmængder (fx de patienter, der får nodal sygdom alene vs. ossøse dominerende vs isolerede carcinomatose) og virkningen af ​​specifikke kemoterapi dubletter. Collaborative mutli-instituional databaser skal overvinde denne begrænsning i studiet af CUP i Ayas.

Virkningen af ​​Too test på overlevelse resultater i AYA-CUP kohorte i interessant, men kan ikke understreges nok. Patienter, der blev testet gjorde bedre end dem, der ikke testes, og dette sandsynligvis repræsenterer en selektionsbias, således at en patient med dårlig forventede resultat er usandsynligt at få molekylær profilering.

Fig 1 og 2 beskriver patientens sager, er typiske for en kop klinik. Der er flere spørgsmål, der opstår f.eks hos en patient med intestinal profil CUP, hvordan man bedst til at fortolke RAS test? Patient i figur 1 havde IHC specifik for lavere gastrointestinal cancer (uden en primær) med svarene på udrustning af lægemidler, der anvendes i tyktarmskræft. I betragtning af de nationale tilsynsmyndigheder mutationen blev en EGFR-inhibitor ikke brugt. Sagen i figur 2 beskriver de udfordringer at styre dårligt differentierede neoplasmer herunder ikke-specificitet IHC, uoverensstemmelsen i IHC og for resultater, og drøfte dette med unge patienter og deres forældre, og er involveret i forvaltningen af ​​disse meget komplekse præsentationer tvetydighed.

Selv om dette er den første undersøgelse på denne sjældne undergruppe af patienter, den lille størrelse af kohorten er en begrænsning og fund brug bekræftelse i større kohorter. Vores undersøgelse, som enhver anden retrospektiv serie, er også forbundet med visse ulemper forbundet med arten af ​​analyser, herunder udvælgelse, rapportering (herunder manglende data) og henvisning bias. Desuden de forskellige diagnostiske og behandlingsmæssige tilgange, uden for vores institution, kan potentielt forvirre disse resultater. Det er også vigtigt at bemærke, at gunstige CUP delmængder såsom kvinder med isoleret adenocarcinom inddrage aksillær lymfeknuder, kvinder med papillær serøs adenocarcinom af ukendt primær, pladecarcinom af de cervikale lymfeknuder, udifferentieret eller lav kvalitet neuro-endokrine carcinoma af ukendt oprindelse, var dårligt differentieret karcinom af midterlinjen om for extragonal præsentation udelukket fra denne kohorte grundet indbringelsen mønstre, da disse er bedst behandles ved stedsspecifikke anbefalinger. Derfor hovedsageligt denne undersøgelse omhandler den ugunstige delmængde. Ikke desto mindre er denne undersøgelse er et første skridt fremhæver udækket behov for undersøgelser i denne population.

Selv foreløbige data er begyndt at dukke op om molekylær profilering i CUP i øjeblikket er utilstrækkelig til at forestille personliggørelse af terapi eller indførelse af målrettede terapi [7, 21-23]. Der er et presserende behov for at forstå betydningen af ​​”omics” i CUP kræftformer og differentiere de biologiske forskelle mellem CUP i Ayas og voksne. Metodisk mutationsanalyse i forskellige AYA-CUP delmængder vil hjælpe med at forstå biologi og skubbe den terapeutiske kuvert og give disse patienter på biomarkør matchede kliniske forsøg. Der bør tilskyndes til deltagelse Ayas med CUP i kliniske forsøg for at undgå forudgående erfaring og negative virkninger af lav klinisk forsøg periodisering i denne gruppe [24, 25]. På dette tidspunkt, om patienterne vil drage fordel af histologi agnostiker molekylær-drevne forsøg, såsom National Institute of Health MATCH undersøgelse, er stadig uvist, men vi skal tilbyde vores AYA-CUP patienterne mulighed for at tilmelde dig i disse undersøgelser. Endelig som nye terapier er udviklet til kendte kræftformer, vil de sandsynligvis påvirke passende CUP undertyper. I løbet af de næste mange år, er vi nødt til at fokusere vores indsats i raffinering AYA-CUP delmængder og gearing selektive genomforskning og proteomics teknikker til at i sidste ende leverer validerede nye terapeutiske tilgange til vores AYA-CUP patienter.

Som konklusion, CUP i Ayas er en udfordrende klinisk enhed forbundet med en sygelig prognose. Der er behov for samordnede forskningsindsats at tackle denne orphan sygdom i denne komplekse population.