PLoS ONE: Cirkulerende thyroxin, TSH, og Hypothyroide status og risikoen for prostata Cancer

Abstrakt

Baggrund

Thyreoideahormoner kan påvirke risikoen for kræft gennem deres rolle i celledifferentiering , vækst og metabolisme. Et studie af cirkulerende thyroideahormoner understøtter denne hypotese med hensyn til prostatacancer. Vi foretog en analyse af skjoldbruskkirtelhormoner og prostatakræft risiko i Alpha-Tocopherol, beta-caroten Cancer Prevention (ATBC) Study.

Metoder

Inden for ATBC Study, et randomiseret kontrolleret forsøg af α-tocopherol og β-caroten kosttilskud og forekomsten af ​​kræft i mandlige rygere, blev 402 prostatakræft tilfælde samplet. Kontroller blev matchet 02:01 til sager om alder og dato for blodprøvetagning. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) på prostatakræft blev anslået til kvintiler af serum total og fri thyroxin (T4), thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), thyreoidea-bindende globulin (TBG), og efter kategorier af skjoldbruskkirtlen status

Resultater

mænd med serum højere TSH havde en nedsat risiko for prostatakræft i forhold til mænd med lavere TSH (Q5 vs Q1-4:. OR = 0,70, 95% CI: 0,51-0,97,

p = 0,03

). Når T4 og TSH målinger blev kombineret til at definere mænd hypothyroid, euthyreoide eller hyperthyroid, hypothyroid mænd havde en lavere risiko for prostatakræft sammenlignet med euthyreoide mænd (SR = 0,48, 95% CI = 0,28-0,81,

p = 0,006

). Vi observerede ingen sammenhæng mellem hyperthyroid status og risiko, selv om antallet af hyperthyroid mænd med prostatakræft var lille (n = 9).

Konklusioner

I denne prospektive undersøgelse af rygere, mænd med forhøjet TSH og dem er klassificeret som værende i en hypothyroide tilstand var på nedsat risiko for prostatakræft. Fremtidige undersøgelser bør undersøge sammenhængen i andre populationer, især ikke-rygere og andre racemæssige /etniske grupper

Henvisning:. Mondul AM, Weinstein SJ, Bosworth T, Remaley AT, Virtamo J, Albanes D (2012) Cirkulerende thyroxin, TSH, og Hypothyroide status og risikoen for prostatakræft. PLoS ONE 7 (10): e47730. doi: 10,1371 /journal.pone.0047730

Redaktør: Sharon A. Glynn, National University of Ireland Galway, Irland

Modtaget: Juli 3, 2012; Accepteret: 14. september 2012; Udgivet: 30 oktober, 2012 |

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Dette arbejde blev blev støttet af USA Public Health Service (kontrakt numre N01-KN-45165, N01-RC-45035, N01 -RC-37004, og HHSN261201000006C) fra National Cancer Institute, Department of Health og Human Services, og af finansiering fra den Intramural Research Program af National Cancer Institute. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

thyreoideahormonerne triiodothyronin (T3) og dens prohormon thyroxin (T4) er en hypotese at fremme carcinogenese gennem deres vigtige rolle i celledifferentiering, vækst og metabolisme [1]. Hormonerne også fremme tumor induceret angiogenese [2], har vist sig at øge prostatacancer celleproliferation

in vitro

[3], [4]. Thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) fremstilles ved den forreste hypofyse for at regulere T4 sekretion fra skjoldbruskkirtlen og er en vigtig laboratorium foranstaltning til bestemmelse thyroid status [5]. Hos personer med normal thyreoideafunktion, T4 og TSH handle på en negativ feedback-sløjfe [5]; Således er en hypothyroide tilstand defineret som havende lav T4, men høj TSH, og hyperthyroid status er defineret som at have høj T4 men lav TSH (figur 1) [6]. Det antages, at mænd, der er hypothyroide kan være en nedsat risiko for prostatakræft, mens hyperthyroid mænd kan have en øget risiko.

Kun få kliniske eller epidemiologiske studier har undersøgt denne hypotese. En tværsnitsundersøgelse viste, at sammenlignet med mænd med lav kvalitet prostatacancer eller benign prostatahyperplasi (BPH), dem med Gleason ≥8 sygdom havde forhøjede TSH-niveauer [7]. Tilsvarende viste en anden tværsnitsundersøgelse højere cirkulerende T3 i prostata kræfttilfælde i forhold til kontrolgruppen [8]. Kun to prospektive undersøgelser har undersøgt forholdet mellem skjoldbruskkirtlen hormoner eller status og risiko for prostatakræft [9], [10]. Man bemærkede, at mænd med selvrapporteret sygdom i skjoldbruskkirtlen var en øget risiko for prostatakræft, men denne undersøgelse ikke skelne mellem hypothyreose eller hyperthyroid stater [9]. Den eneste undersøgelse af cirkulerende thyroideahormonniveauerne og prostatakræft fundet en omvendt sammenhæng mellem TSH koncentration og risiko (avancerede tilfælde blev ikke undersøgt særskilt) [10].

Vi har derfor foretaget en prospektiv analyse i Alpha-Tocopherol, Beta-caroten cancer Prevention (ATBC) Undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem de enkelte cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner samt skjoldbruskkirtlen status, og risikoen for prostatakræft.

Materialer og Metoder

Undersøgelse Befolkning

ATBC Study (clincailtrials.gov id: NCT00342992) var en randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret, primær forebyggelse forsøg udført for at undersøge virkningerne af tilskud med α-tocopherol og β-caroten om kræft incidens [11 ]. Kaukasiske mandlige rygere (n = 29,133) fra det sydvestlige Finland blev rekrutteret mellem 1985 og 1988. Mænd var mellem 50-69 år ved baseline og røget mindst 5 cigaretter om dagen som en del af de kriterier indskrivning. Mænd var støtteberettigede, hvis de tidligere havde haft kræft eller en anden alvorlig sygdom ved indskrivning, eller hvis de rapporterede nuværende brug af kosttilskud indeholdende vitamin E ( 20 mg), vitamin A ( 20.000 IE) eller β-caroten ( 6 mg). Mænd, der indgik i undersøgelsen blev tildelt en af ​​fire grupper baseret på en 2 × 2 faktor-design: 1) α-tocopherol (dl-α-tocopherylacetat, 50 mg /dag), 2) β-caroten (20 mg /dag), 3) begge kosttilskud, eller 4) placebo. Trial deltagere blev suppleret i 5-8 år, indtil døden, eller indtil retssagen sluttede den 30. april 1993. Selv om forsøget er afsluttet, opfølgning er i gang gennem det finske Cancerregisteret og registeret over dødsårsager. Ved tilmelding, deltagerne udfyldte spørgeskemaer om generelle risikofaktorer, rygning og sygehistorie, samt en fødevare-frekvens spørgeskema. Deltagerne havde også højde og vægt målt og faste natten over blodprøve.

Prostata kræfttilfælde blev identificeret ved kobling med det finske Cancerregisteret, som giver næsten 100% komplet hændelse kræft konstatering i Finland [12]. Medicinske journaler for de diagnosticerede tilfælde før september 2001, revideret af en eller to studier onkologer at bekræfte diagnosen og iscenesættelse, med efterfølgende sager til april 2005 baseret kun på finsk Cancer Registry data. Vi tilfældigt udtaget 402 prostatakræft sager fra dem, der blev diagnosticeret mindst 3 år efter baseline, for at minimere muligheden for omvendt årsagssammenhæng. Kontroller blev udtaget fra ATBC Undersøgelse deltagere, der var i live og kræft-fri på det tidspunkt, sagen blev diagnosticeret, og blev matchet 02:01 med sager om alder (+/- 1 år) og dato for blodprøvetagning (± 30 dage). Efter at have udelukket 3 tilfælde og 2 kontroller med utilstrækkelig prøve til analyse, 401 case-kontrol-apparater (n = 800 kontroller) forblev til analyse. Sager blev defineret som “aggressive” (n = 76), hvis de var TNM stadie III eller IV, AJCC stadie 3 eller højere, eller Gleason sum 8 eller højere. Stage eller Gleason sum oplysningerne var tilgængelige for 57% af tilfældene.

Eksponering Assessment

Faste serumprøver blev indsamlet ved baseline og blev opbevaret ved -70 ° C. TSH, T4, og skjoldbruskkirtel-bindende globulin (TBG), den største transportør af T4 i omløb, blev målt ved anvendelse af Immulite 2500 immunoassay-system i laboratoriet af Dr. Alan Remaley i NIH Clinical Center. Hver batch af prøver indeholdt 05:56 blindet kvalitetskontrol (QC) prøver af puljet serum fra ATBC Study. De inter- og intra-batch CV’er var som følger: 6,6% og 8,0%, henholdsvis T4; 3,3% og 5,2%, henholdsvis TSH; 5,1% og 8,8%, henholdsvis for TBG. De assay referenceområder for T4, TSH, og TBG henholdsvis var som følger: 4,0-12,5 pg /dl, 0,4-4,0 μIU /ml, 13-39 pg /mL. Fri T4 blev beregnet ud fra målt total T4 og TBG bruger en masse action ligning [13].

Statistisk analyse

Betinget logistisk regression blev anvendt til at estimere odds ratio og 95% intervaller på prostatakræft tillid ved kvintiler af total T4, fri T4, TSH, og TBG. Vi evaluerede tendensen tværs kategorier ved at modellere medianen af ​​hver kategori som en kontinuerlig variabel og vurdere dets statistisk signifikans ved hjælp af Wald test. Vi undersøgte også sammenhængen mellem hypo- eller hyperthyroidisme vs. normal thyreoideafunktion og risiko for prostatakræft. Der var for få mænd med klinisk hypo- eller hyperthyreose at undersøge klinisk og subklinisk sygdom separat. Derfor har vi grupperet kliniske eller subklinisk sygdom sammen, og defineret en hypothyroide tilstand som høje TSH-niveauer og normale eller lave T4 niveauer, og hyperthyroid status som lav TSH med normale eller høje T4 niveauer. Normalt for TSH blev defineret som 0,3-3 μIU /ml og det normale område for T4 blev defineret som 4,6 til 12 ug /dl. Vi valgte at definere det normale område for TSH mere snævert end analysen referenceområde baseret på en American Association of Clinical endokrinologer anbefaling begunstige dette interval til at definere normal thyreoideafunktion [6]. Alle modeller blev konditioneret på de matchende faktorer (alder og dato for blodprøvetagning)

Følgende faktorer, der er hypoteserne eller vides at være forbundet med enten prostatakræft eller skjoldbruskkirtel hormon niveauer blev inkluderet i de multivariable modeller:. Serum koncentrationer af total kolesterol, α-tocopherol, β-caroten, og retinol, cigaretter om dagen, året røget, familie historie af prostatakræft, fritid fysisk aktivitet, body mass index (BMI), højde, uddannelsesniveau, civilstand, urban bopæl, og indtagelse af den samlede energi, frugt, grøntsager, rødt kød, alkohol, kost D-vitamin, og supplerende calcium. Yderligere justering for det randomiserede indgriben retssagen opgave (α-tocopherol eller β-caroten behandlingsgruppe) ændrede ikke resultaterne. PSA målinger er ikke medtaget, fordi PSA screening ikke var tilgængelige på det tidspunkt, denne kohorte blev etableret, og fortsætter med at være ualmindeligt i Finland.

For skjoldbruskkirtelhormoner viser eller antyder en primær effekt forening, gennemførte vi stratificerede analyser efter kategorier ( median vs. ≥median, undtagen indgriben status og familiens historie) alder, α-tocopherol og β-caroten indgriben opgave, højde, BMI, cigaretter om dagen, baseline og opfølgning serum retinol, familie historie af prostatakræft , og tiden mellem blodprøve og tilfælde diagnose. Stratificerede analyser blev udført ved hjælp af ubetinget logistisk regression justering for matchende faktorer. De vigtigste modelresultater var uændret, når denne fremgangsmåde blev anvendt i stedet for betinget logistisk regression, hvilket gør biased estimater usandsynlig. Statistisk interaktion blev vurderet ved hjælp af likelihood ratio test.

Etik Statement

ATBC Undersøgelsen blev godkendt af institutionelle anmeldelse bestyrelser på både det amerikanske National Cancer Institute og den finske National Public Health Institute, og skrevet informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere.

Resultater

Karakteristik af studiepopulationen til sag status er vist i tabel 1. sager og kontroller ikke adskiller sig markant med undtagelse af de tilfælde være mere sandsynligt at have haft en familie historie af prostatakræft og til at forbruge færre frugter og grøntsager (tabel 1). Karakteristik af den undersøgte population ved kvintiler af serum T4 og serum TSH er vist i tabel 2 og 3. Mænd med højere T4 tendens til at være ældre, har højere serum kolesterol, α-tocopherol, og β-caroten og lavere serum retinol, var mere uddannede og fysisk aktive, mere tilbøjelige til at blive gift eller bruge kosttilskud og mindre tilbøjelige til at leve i en bymiljø, og havde lavere alkoholforbrug end mænd med lavere T4 (tabel 2). Mænd med højere TSH tendens til at have højere serum kolesterol, α-tocopherol, og retinol, lavere koncentrationer β-caroten, var mindre fysisk aktive, mere veluddannede og tilbøjelige til at leve i et bymiljø, havde lavere rødt kød forbrug, men højere alkoholforbrug, og mere tilbøjelige til at tage kosttilskud end mænd med lavere TSH (tabel 3). Vejviser

Vi observerede en svag positiv sammenhæng mellem total og fri T4 og risiko for total prostatacancer, var ikke statistisk signifikant (tabel 4). Foreningen for total T4 optrådte stærkere for aggressive tilfælde, og for både overordnede og aggressiv prostatakræft blev foreninger svækket noget med multivariable justering (tabel 4). Der var ingen sammenhæng mellem TBG og risiko for enten samlet eller aggressiv prostatakræft (tabel 4).

Der var en antydning af, at TSH var relateret til risikoen for prostatakræft samlet, men ikke til aggressiv sygdom ( tabel 4). Mænd i den højeste kvintil af TSH var på ca. 30% lavere risiko end mænd i den laveste kvintil, mens mænd i Quintiles 2-4 syntes at have risiko svarer til mænd i en

st kvintil (tabel 4). Opdeling den øverste kvintil i to deciler defineret af TSH ≥2.85 μIU /ml viste ELLER s og 95% CI s på 0,79 (0,45-1,37) og 0,52 (0,29-0,95) for deciler 9 og 10 (vs. decil 1), hhv. Kombination kvintiler 1-4 for en referent kategori viste, at mænd med TSH ≥2.2 μIU /mL havde en statistisk signifikant reduceret risiko for prostatakræft i forhold til mænd med TSH 2,2 μIU /mL (multivariable-justerede OR = 0,70, 95% CI: 0,51-0,97,

p = 0,03

).

Når T4 og TSH målinger blev kombineret til at definere mænd som værende i en hypothyreose, euthyroid eller hyperthyroid hormonel tilstand, fandt vi, at mænd, der var hypothyroide (dvs. TSH≥3.0 μIU /ml og T4 4,6 ug /dl) havde en statistisk signifikant reduceret risiko for total prostatakræft sammenlignet med euthyreoide mænd (tabel 4). Vi observerede ingen sammenhæng mellem hyperthyroid status og risiko, selv om antallet af sager i denne gruppe var lille (tabel 4). Der var for få tilfælde af aggressiv prostatakræft i enten hypothyreose eller hyperthyroid kategorier for at undersøge dem hver for sig (dvs. n = 4 og n = 1, henholdsvis). Når vi brugte den strengere assay referenceområde at definere mænd hyper- eller hypothyroide, observerede vi en lignende reduceret risiko for prostatakræft for hypothyreose mænd (OR = 0,55, 95% CI = 0,28-1,08,

p = 0,08

).

sonderende analyser af T4, der stratificeret efter potentielle effekt modifikatorer afslørede en stærkere, statistisk signifikant positiv association med prostatakræft risiko blandt mænd, der har modtaget den ATBC forsøg β-caroten supplement (Q5 vs Q1 OR = 1,82, 95% CI = 1,03-3,24) sammenlignet med dem, der ikke blev suppleret (Q5 vs Q1 OR = 0,68, 95% CI = 0,39-1,20,

s for interaktion = 0,02

). Ligeledes kan positiv association have været begrænset til mænd, som var højere, selvom interaktion ikke var statistisk signifikant (

s for interaktion = 0,17

; data ikke vist). Stratificeret analyser gransket den TSH viste, at omvendt sammenhæng var begrænset til mænd, som var ældre (≥57 år: Q5 vs Q1 OR = 0,53, 95% CI = 0,30 til 0,92; 57 år: Q5 vs Q1 OR = 1,09, 95% CI = 0,60-1,98,

s for interaktion = 0,002

). Den omvendt sammenhæng mellem TSH og prostatakræft optrådte stærkere blandt mænd, der røg færre cigaretter dagligt ( 20 cigaretter: Q5 vs Q1 OR = 0,60, 95% CI = 0,31-1,09; ≥20 cigaretter: Q5 vs Q1 OR = 0,86 , 95% CI = 0,52-1,45,

s for interaktion = 0,08

). Vi har også observeret statistisk signifikante omvendte sammenhænge mellem TSH og risiko blandt mænd, der havde lavere serum retinol og dem randomiseret til forsøg β-caroten supplement, selv om disse interaktioner ikke var statistisk signifikant (

s for interaktion = 0,13 og 0,27

, henholdsvis). For få sager blev kategoriseret som hyperthyroid at tillade undergruppe analyser. På grund af de mulige interaktioner med forsøg β-caroten intervention for T4 og TSH, men vi undersøgte sammenhængen mellem hypothyroid status og risiko for prostatakræft stratificeret af β-caroten tilskud og fandt ingen forskel (hypothyroide vs. euthyreoide: nej β- caroten OR = 0,49, 95% CI = 0,23-1,04; p-caroten suppleret OR = 0,46, 95% CI = 0,22-0,96;

s for interaktion = 0.93

)

diskussion

Vi observerede, at mænd med klinisk eller subklinisk hypothyroide tilstand som defineret baseret på de seneste endokrinologiske retningslinjer [6] var på nedsat risiko for prostatakræft i forhold til mænd med normal thyreoideafunktion. Ligeledes bemærkede vi, at mænd med de højeste koncentrationer af TSH (indikerer en hypothyroide tilstand) var ved lavere risiko for prostatakræft. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere laboratorium og epidemiologiske data tyder på, at thyreoideahormoner påvirke prostatakræft risiko [3], [4], [7] – [10]. En velkarakteriseret biologisk mekanisme, gennem hvilken dette kan forekomme involverer T4 og T3 binding til plasmamembranen receptor integrin avp3, som aktiverer forskellige pro-kræftfremkaldende veje, herunder PI-3K og MAPK /ERK1 /2, og øger celleproliferation og angiogenese [ ,,,0],2]. Vigtigere, integrin αvβ3has været impliceret i prostatakræft metastaser [14].

omvendt sammenhæng mellem TSH og risiko syntes forbeholdt ældre mænd og var stærkere blandt mænd, der røg mindre, selvom interaktion med rygning ikke var statistisk signifikant . Men den observerede rygning interaktion er biologisk plausibel eftersom rygning har vist sig at være forbundet med højere T4 niveauer samt lavere TSH og en lavere risiko for hypothyroidism [15] – [18]. Nylige undersøgelser har vist, at rygning er forbundet med lavere niveauer af skjoldbruskkirtel autoantistoffer, hvilket antyder, at rygning kan være omvendt forbundet med den autoimmune proces, der antages at forårsage thyroid dysfunktion [16]. Vi bemærkede også, at den positive sammenhæng mellem T4 og risiko for prostatakræft var stærkere blandt mænd suppleret med β-caroten, en konstatering, der kan have en biologisk basis. Retinol-bindende protein 4 (RBP4) transporterer retinol (som er dannet af den centriske spaltning af β-caroten) i cirkulation og komplekser med transthyretin (TTR), en af ​​bærermolekyler T4 [19]. Eftersom serum retinol var 6% højere i mændene suppleret med β-caroten [20], opregulering af både RBP4, og som et resultat, dets dimer kompleks med TTR, er mulig. Selv om dette er spekulative og T4-prostatakræft-β-caroten interaktion fandt vi kan skyldes tilfældigheder, ville yderligere undersøgelse af det biologiske samspil mellem B-caroten og thyreoideahormoner være nyttige.

Styrker af vores undersøgelse omfatter vores måling af thyreoideahormoner koncentrationer i en CLIA-certificeret klinisk laboratorium ved hjælp af prospektivt indsamlet serum, gode resultater kvalitetskontrol, udelukkelse af tilfælde diagnosticeret inden for 3 år fra blodtapning at minimere omvendt årsagssammenhæng, og vores detaljerede oplysninger om potentielle forstyrrende faktorer. Vores undersøgelse blev også begrænset i visse henseender. Undersøgelsen befolkning var begrænset til rygere baseret på de oprindelige hypoteser og design for moderselskabet ATBC forebyggelse retssag. Der er beviser imidlertid, at rygning sænker serum TSH og kan øge risikoen for en hyperthyroid tilstand samtidig mindske risikoen for hypothyroid sygdom [15] – [18]. Selvom vi observeret nogen interaktion (

p = 0,47

) mellem rygning intensitet (dvs. cigaretter røget dagligt) og T4, fandt vi, at omvendt sammenhæng mellem TSH og prostatakræft var stærkere blandt mænd, der røg mindre. Hvis sandt, dette fund tyder på, at vores resultater kan være blevet svækket ved rygning status af vores befolkning, og at et stærkere hypothyroid-prostatacancer forhold kan eksistere i ikke-rygere. Det skal også bemærkes imidlertid, at vores resultater stemmer overens med dem fra den ene tidligere undersøgelse, der omfattede både rygere og ikke-rygere [10]. Selvom vi undersøgte aggressive prostatakræft sager hver for sig, havde vi begrænset statistisk styrke til at påvise beskedne foreninger med aggressiv sygdom, og var ude af stand til at undersøge sammenhængen mellem hypo- eller hyperthyroid status og risiko for aggressiv sygdom, noget at større undersøgelser bør tage. Vi var kun i stand til at undersøge thyroideahormonniveauerne fra blod opsamlet på et tidspunkt, som måske eller måske ikke være repræsentativ for en persons sædvanlige hormon niveauer gennem hele voksenlivet eller hormon niveauer i den ætiologisk relevante tidsrum.

I denne prospektiv undersøgelse af rygere, blev en lidelse hormonal tilstand er forbundet med en lavere risiko for prostatakræft. Fremtidige undersøgelser bør gennemføres i andre populationer, især ikke-rygere og andre etniske-racemæssige grupper og bør specifikt vurdere sammenhængen mellem klinisk og subklinisk hypothyroid status og aggressiv prostatakræft.