PLoS ONE: intratumoral administration holmiumdopet 166 acetylacetonat mikrosfærer: Antitumor Effekt og Feasibility af Multimodalitet Imaging i Renal Cancer

Abstrakt

Formål

Den stigende forekomst af mindre renale tumorer i en aldrende befolkning med co-morbiditet har stimuleret udviklingen af ​​minimalt invasive behandlinger. Denne undersøgelse havde til formål at vurdere effekten og demonstrere mulighederne for multimodalitet billeddannelse af intratumoral administration af holmium-166 mikrosfærer (

166HoAcAcMS). Denne nye teknik lokalt ablaterer renale tumorer gennem højenergi beta-partikler, mens gammastråler tillader nuklear billeddannelse og paramagnetisme af holmium giver mulighed for MRI.

Metoder

166HoAcAcMS blev administreret intratumoralt i ortotopisk renale tumorer (Balb /C-mus). Indlæg administration CT, SPECT og MR blev udført. På flere tidspunkter (2 H, 1, 2, 3, 7 og 14 dage) efter MS administration blev tumorer målt og histologisk analyseret. Holmium ophobning i organer blev målt ved hjælp af induktivt koblet plasma massespektrometri.

Resultater

166HoAcAcMS lykkedes administreret til tumor bærende mus. Et slående næsten fuldstændig tumor-kontrol blev observeret i

166HoAcAcMS behandlede mus (0,10 ± 0,01 cm

3 vs. 4.15 ± 0,3 cm

3 for kontrol tumorer). Fokal nekrose og inflammation var til stede fra 24 timer efter behandling. Renal parenkym uden for udstrålede region viste ingen histologiske forandringer. Indlæg administration CT, MR og SPECT afslørede klare aflejringer af

166HoAcAcMS i nyrerne.

Konklusioner

intratumoralt administreret

166HoAcAcMS har et stort potentiale som en ny lokal behandling af renale tumorer for kirurgisk uegnede patienter. Ud over stærk kontrol kræft, det giver stærke multimodalitet billeddiagnostiske muligheder

Henvisning:. Bult W, Kroeze SGC, Elschot M, Seevinck PR, Beekman FJ, de Jong HWAM, et al. (2013) intratumoral administration holmiumdopet 166 acetylacetonat mikrosfærer: Antitumor Effekt og Feasibility af Multimodalitet Imaging i nyrekræft. PLoS ONE 8 (1): e52178. doi: 10,1371 /journal.pone.0052178

Redaktør: Chin-Tu Chen, The University of Chicago, USA

Modtaget: Maj 14, 2012; Accepteret: November 12, 2012; Udgivet: 8. januar 2013 |

Copyright: © 2013 Bult et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Fonden for Advancement of Research in Hospital Apotek University Medical center Groningen (Stichting OZG) og det nederlandske teknologi fundament STW (tilskud nummer 06069). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne erklærer, at Wouter Bult, Stephanie G.C. Kroeze, Mattijs Elschot, Peter R. Seevinck, Hugo W.A.M. de Jong, Donald R. A. Uges, Jos G.W. Kosterink, Peter R. Luijten, Wim E. Hennink, Alfred D. van het Schip, J.L.H. Ruud Bosch, J. Frank W. Nijsen og Judith J. M. Jans har nogen interessekonflikt. Freek Beekman er bestyrelsesmedlem og aktionær i MILabs. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

nyrekræft udgør ca. 3% af alle kræfttilfælde. Med en verdensomspændende forekomst af 208.000 nye tilfælde og en dødelighed på 102.000 patienter hvert år, er det en af ​​de mest dødelige urogenitale maligniteter [1]. I de senere år registreret en dramatisk stigning i øvrigt er opstået små renale tumorer, primært som følge af mere udbredt anvendelse af ikke-invasive billeddiagnostiske teknikker. Disse tumorer er ofte i patienter med kirurgisk risiko på grund af faktorer såsom fremskreden alder og co-morbiditet [2]. Det er blevet vist, at ikke alle patienter vil drage fordel af kirurgisk resektion af tumoren og at det er bedre at undgå kirurgisk induceret sygelighed i flere tilfælde [3], [4], [5]. Den anbefalede behandling for mindre renale tumorer er nephron-besparende kirurgi [6], men for patienter, for hvem kirurgisk resektion anses uhensigtsmæssig, minimalt invasive teknikker er også ved at blive udviklet [7], [8]. Selvom historisk strålebehandling ved ekstern bestråling (EBRT) ikke har været effektiv til behandling af renale tumorer skyldes åndedræt-relaterede bevægelse af nyrerne og radiosensitivitet af tilstødende væv, kan nye stråling metoder giver et vellykket alternativ [9]. En vigtig ny udvikling at omgå radiosensitivitet spørgsmål af sundt væv omkring tumor er den selektive lokal administration af radioaktive kilder til tumoren [10], [11]. Et eksempel på dette selektive lokale administration er transkateter radioembolization med yttrium-90 (

90Y) harpiks og glas mikrosfærer (MS), som har vist lovende resultater i behandling af inoperabel levermetastaser [12], [13], [14] . Eventuelt kan intratumoral injektion være mere effektiv end intraarteriel injektion [15]. I dette papir, er en ny lokal ablation teknik præsenteres ved hjælp af små (10-15 um) holmium-166 acetylacetonat mikrosfærer (

166HoAcAcMS) med en høj holmium belastning [16].

166Ho udsender både høj-energi beta-partikler (E

βmax 1,77 og 1,85 MeV, maksimal væv penetration 8 mm, betyder væv penetration 2,5 mm) og gammastråler (0,081 MeV), der giver mulighed for nuklear billeddannelse og har en halv -Life af 26,8 h [17]. Desuden kan ikke-radioaktivt holmium-165 visualiseres ved CT- og MRI på grund af sin høje masse dæmpningskoefficient og dens paramagnetiske egenskaber, henholdsvis [18]. Disse billeddiagnostiske muligheder giver mange fordele, såsom at visualisere fordelingen af ​​holmium mikrokugler inter- og efterbehandling til direkte terapi evaluering og opfølgning, samt MRI-baserede absorberede dosis estimering [19]. Denne undersøgelse giver et bevis for princippet for intratumoral administration af

166HoAcAcMS som en ny strategi behandling for nyrekræft patienter ikke er berettiget til kirurgi, og viser den elegante

in vivo

multimodalitet imaging nødvendig for behandling vejledning og overvågning .

Materialer og metoder

Cell kultur

Balb /C renal carcinomaceller (Renca, National Cancer Institute, USA) blev holdt ved 37 ° C og 5% CO

2 i Dulbeccos modificerede Eagles medium (Lonza, Nederlandene) suppleret med 10% føtalt bovint serum (Lonza, Nederlandene), 1% penicillin /streptomycin og 1% glutamin. For at forberede sig til

in vivo

transplantation, celler blev trypsinbehandlet, vasket og opbevaret på is indtil transplantation.

Etik Statement

Alle eksperimentelle protokoller blev gennemført i overensstemmelse med de nederlandske Eksperimenter på Animals Act og de europæiske retningslinjer for konventionen, og accepteret af Dyreforsøgstilsynet Udvalg Utrecht, Holland (2009.III.01.003).

Dyreforsøg

Male Balb /C-mus (Charles River , Holland) i alderen 9-11 uger blev brugt til eksperimenter. Alle kirurgiske indgreb blev udført under isofluran anæstesi (IsoFlo, Abbott Dyresundhed Nederlandene). At give analgesi hver mus modtog 3 mg buprenorfine subkutant (Buprecare, AST Pharma, Holland) før, og 24 timer efter operationen.

ortotopisk nyre tumor model

I 60 mus, venstre nyre blev eksponeret via en flanke incision og en Renca tumor terning af 2 mm i diameter blev transplanteret under nyrekapslen. Renale tumorer fik lov at vokse i 1 uge, mens velvære mus blev fulgt ved at måle kropsvægt og lave fysiske udseende.

holmium acetylacetonat MS Salg

HoAcAcMS blev fremstillet som beskrevet af Bult et al [17]. Kort sagt, blev HoAcAcMS fremstillet ved anvendelse af en solventafdampningsteknikken. Holmium acetylacetonat blev opløst i chloroform (HPLC-kvalitet, Sigma-Aldrich, Nederlandene) efterfulgt af emulgering i vand indeholdende 2% polyvinylalkohol (gennemsnitlig MW 30,000-70,000 Da, Sigma-Aldrich, Holland) som emulgator. Efter afdampning af chloroform under kontinuert omrøring, blev HoAcAcMS høstet og vasket med vand før sigtning for at opnå den foretrukne partikelstørrelse (10-15 um). Sigtefraktionerne blev tørret ved 40 ° C. Partikelstørrelsen blev bestemt ved anvendelse af en Coulter Counter, og holmium-indholdet blev bestemt ved anvendelse af kompleksometriske titrering som beskrevet af Zielhuis et al. [20]. Sixty mg HoAcAcMS blev overført til en high-density poly-ethylen hætteglas (Posthumus Plastics, Holland), og neutron bestrålet i en time med en termisk neutron flux af 5 × 10

12 n cm

-2 s

-1, ved hjælp af den pneumatiske kanin-systemet i en atomreaktor (reaktor Institute Delft, Holland) for at gøre MS radioaktive. Radionukleidiske renhed blev bestemt batchvis efter neutron aktivering til

166HoAcAcMS. Analysen blev udført ved gamma spektroskopi ved anvendelse af en høj renhed germanium detektor og Gammavision software. Gamma-spektret opnåede blev sammenlignet med referencedata for holmium-166 fra ICRP 38 (ICRP, 1983. Radionukleidbindere Transformations -. Energi og intensiteten af ​​emissioner ICRP publikation 38. Ann ICRP 11-13.). For det parti

165HoAcAcMS anvendt i denne undersøgelse ingen andre end fra holmium-166 toppe var påviselige efter neutronaktivering.

For at vurdere MS integritet efter neutronbestråling partikelstørrelse blev bestemt ved anvendelse af en Coulter tæller (Multisizer 3, Beckman Coulter, Holland), der udfører lysmikroskopi og elektronmikroskopi (Phenom, Phenom BV, Holland). Størrelsen af ​​HoAcAcMS anvendte interval end 10-15 um. Tidligere in vitro og in vivo-stabilitet studier med disse HoAcAcMS før og efter neutronbestråling er blevet beskrevet detaljeret af Bult et al. [21]. Kort fortalt blev in vitro frigivelse af holmium vurderet efter inkubation ved 37 ° C i phosphatbuffer i 24 timer op til 180 dage viser 0,3% og 0,5% fri holmium hhv. HoAcAcMS før og efter neutronbestråling blev også administreret intratumoralt i VX2 tumorbærende kaniner. Nr holmium blev påvist i fæces, urin, femur og blod kaninerne, og histologisk undersøgelse af tumoren afslørede klynger af intakte mikrokugler midt nekrotisk væv efter tredive dage. Disse studier har vist, at den radiokemiske renhed og stabilitet af HoAcAcMS er høj og forventes ikke diffusion i hele vævet.

Administration af mikrosfærer

Radioaktivt

166HoAcAcMS (600 MBq) blev suspenderet i 1,2 ml af en vandig poloxamer F68 opløsning (Pluronic® løsning, 2% w /v), og 50 pi blev taget op i 29 G insulininjektionssprøjter (Becton Dickinson Ultra Fin, Nederlandene). Aktiviteten blev målt ved hjælp af en dosis kalibrator (VDC-404, Veenstra Instruments, Nederlandene). Før indgivelse blev sprøjterne anbragt i en akryl glascylinder at begrænse dosis til hænderne. Sprøjten blev rystet kraftigt for at opnå en homogen suspension og 10 pi af

166HoAcAcMS (ca. 5 MBq eller 500 ug MS) suspension blev administreret intratumoralt via en åben kirurgisk tilgang (n = 4-5 /gruppe). Efter administration blev sprøjterne målt i en dosis kalibrator til at beregne den dosis, administreres til tumorerne. Kontrolmus (n = 3-7 /gruppe) modtog intratumoral administration af 0,9% NaCl. Efter 2 timer, 1, 2, 3, 7 og 14 dage efter administration af MS-mus blev aflivet ved cervikal dislokation.

Imaging

Umiddelbart efter administration af

166HoAcAcMS, bedøvede mus placeret i et lille dyr CT (U-CT, MILabs, Nederlandene). Billeder blev erhvervet ved en tube spænding på 45 kV, en tube strøm på 350 mAs og en voxel størrelse på 83 um (isotrope). To mus undergik multimodalitet billeddannelse. Single Photon Emission Computed Tomography imaging (SPECT) blev udført på en U-SPECT-systemet (MILabs, Nederlandene) med en generel mus kollimator (75 fokuserer 0,6 mm diameter porer) at vurdere

166HoAcAcMS distribution på en sub-halv -millimeter opløsning [22]. Billeder blev rekonstrueret ved hjælp af tidligere beskrevne metoder [23], og kompenseres for afstanden afhængig følsomhed og sløring af projektionen af ​​de små huller under genopbygning gennem punktkilde baseret system kalibrering [24]. Billederne blev registreret ved hjælp af en automatiseret registrering program, ved hjælp af fastsatte referencepunkter /seng positioner. Fra SPECT-billeder, kan fordelingen dosis beregnes som beskrevet af MIRD S-voxel metoden [25]. Den MCNPX 2.5.0 Monte Carlo Code [26] blev anvendt til at estimere

166Ho dosis convolution kernel. For hver voxel i et 15.375 mm

3 terning af vævsmateriale (ρ = 1,06 g cm

-1) den absorberede dosis blev beregnet som et resultat af den

166Ho kilde ensartet fordelt i centrum voxel af terning. Voxelstørrelsen valgt var 375 um (isotrope), svarende til den voxel størrelse rekonstruerede SPECT billeder. Dosis kort blev beregnet ved foldning af SPECT billeder med et simuleret

166Ho dosis kerne. MRI blev udført på en 4,7 T horisontal boring lille dyr scanner (Agilent, UK). Billeder blev erhvervet ved hjælp af en multi-slice gradient ekko MR sekvens med et ekko tid på 3,0 ms og gentagelse tid på 242 ms, et synsfelt (FOV) på 64 × 32 mm

2, en scanning matrix på 256 × 128 med 38 skiver resulterer i en voxel størrelse på 0,25 × 0,25 × 0,5 mm

3, otte signal gennemsnit og en 25 ° flipvinkel.

Histopatologisk analyse

Tumor-bærende og kontralaterale nyre , lever, milt og hjerte /lunge blev vejet og radioaktivitet blev målt i en dosis kalibrator for kvalitative formål. Kvantificering af holmium blev udført ved induktivt koblet plasma massespektrometri. Tumorstørrelse blev målt ved anvendelse af digitale skydelærer og tumorvolumener blev beregnet ved anvendelse af ligningen V = (A × 0,5) × B

2 (A = største diameter, B = mindste diameter). Tumorbærende nyrer blev behandlet og indlejret i paraffin. En hæmatoxylin og eosin (HE) afsnit af hver nyre blev evalueret for glomerulær, rørformede og vaskulære forandringer og betændelse i det bestrålede tumor og omkringliggende renal parenkym, som tidligere beskrevet [27], [28].

Induktivt koblet plasma massespektrometri

Induktivt koblet plasma massespektrometri (ICP MS) blev udført for at bestemme holmium indholdet i de organer, der anvendes til histopatologisk analyse efter NaCl eller

166HoAcAcMS behandling. Paraffin blev fjernet fra indlejret væv ved forsigtig opvarmning. Organerne blev fordøjet i 1 ml

kongevand

(koncentreret salpetersyre, perchlorsyre, og svovlsyre i et forhold 04:01:01) under opvarmning. Efter destruktion blev alle prøver ledt gennem bomuldsgaze at fjerne uopløselige paraffin remanens. Prøverne blev fortyndet i 2% salpetersyre, og målt på en Varian 820 MS (Varian, Holland), med en detektionsgrænse på 0,1 nanogram holmium ml

-1 hjælp af standard holmium referencemateriale (Certipur Holmium ICP Standard (sporbar til SRM fra NIST), Merck, Darmstadt, Tyskland).

Resultater

Microsphere administration

MS havde en glat overflade, både før og efter neutron bestråling og holmium indhold af MS var 45% (vægt /vægt). Fordelingen størrelse blev ikke påvirket af neutron bestråling, og den specifikke aktivitet af

166HoAcAcMS var 10 MBq mg

-1 svarende til 22 Bq ng

-1 holmium på leveringstidspunktet.

166HoAcAcMS blev administreret med succes til 24 Renca tumorbærende Balb /C-mus. Som en kontrol, 36 (n = 3-7 mus pr tidspunkt) tumorbærende dyr modtog 10 pi saltvand. Den gennemsnitlige tumor diameter på tidspunktet for behandlingen var 5,6 mm ± 1,6 mm. Den gennemsnitlige indgivne dosis var 2,7 MBq ± 1,2 MBq (svarende til 270 ± 120 pg

166HoAcAcMS). Derfor detektionsgrænsen udtrykt som procent af den injicerede dosis af holmium var 0,9 × 10

-4%.

Effekt

Hverken ubehag eller afvigende adfærd blev observeret i disse mus. Den kropsvægt af mus i

166HoAcAcMS (22,2 ± 1,8 g) og saltvand gruppe (22,1 ± 1,2 g) forblev konstant gennem hele eksperimentet. Effekten af ​​

166HoAcAcMS efter intratumoral injektion, er afbildet i figur 1A. Tumoren volumen i saltvand kontrolgruppen steg fra 0,12 ± 0,03 cm

3 (dag 3 efter behandling) til 4.15 ± 0,3 cm

3 To uger efter injektion. Vigtigt er det, tumor volumen i

166HoAcAcMS gruppe forblev konstant fra 0,14 ± 0,01 cm

3 med tre dage efter injektion til 0,10 ± 0,01 cm

3 efter to uger. ICP MS-analyse viste, at 72,9% (33,1 til 83,6) (median (IQR)) af den samlede holmium målte blev påvist i tumorer i mus, der modtog

166HoAcAcMS. I 15 mus i holmium gruppen 16,9% (IQR 2,6-52,5) holmium blev fundet i lungerne, sandsynligvis på grund af utilsigtet afgivelse af

166HoAcAcMS i et blodkar i eller omkring tumoren [14].

(A) Tumorvolumen på forskellige tidspunkter efter behandling. Den faste linie repræsenterer tumor volumen af ​​

166HoAcAcMS gruppe. Den stiplede linie repræsenterer tumor volumen af ​​saltvand kontrolgruppen. (B) HE farvning af nyre- og tumorvæv 2 uger efter

166HoAcAcMS behandling (n indikerer normal nyre, t angiver tumor.) (C) HE farvning (20 ×) af renal parenkym uden for udstrålede region 2 uger efter

166HoAcAcMS administration, viser ingen glomerulær, rørformet eller vaskulære forandringer. (D) HE farvning (20 ×) af bestrålet tumor 1 dag efter

166HoAcAcMS administration. HoAcAcMS er til stede som fokale intratumorale indskud (pile). På injektionsstedet, tumor nekrose og celledød er synlig. (E) HE farvning af bestrålet tumor (20 ×) 2 dage efter

166HoAcAcMS administration. Inflammatoriske celler er til stede ved den udstrålede område. (F) HE farvning af bestrålet tumor (20 ×) 1 uge efter

166HoAcAcMS administration. Grad 3 stråleskader [27] er kun synlig ved nedsat parenkym direkte omgiver tumoren.

Histologi

166HoAcAcMS var til stede som fokale intratumorale indskud (Figur 1D). Tumornekrose var synlig på stedet for injektion fra 24 timer efter

166HoAcAcMS administration (figur 1 D), inflammatoriske celler var synlige inden for 48 timer (figur 1E). Grad 3 stråleskader [27] var kun synlig i renal parenkym direkte omgiver tumoren 2 uger efter behandling (figur 1F). I alle tilfælde, renal parenkym uden for den udstrålede region viste ingen glomerulær, rørformet eller vaskulære ændringer (figur 1A).

Imaging

Den kraftfulde multimodalitet billeddiagnostiske karakteristika holmium blev demonstreret med CT, SPECT og MRI hos mus, der blev afsluttet umiddelbart efter intratumoral administration af

166HoAcAcMS (Figur 2A til D). CT billeddannelse afslørede aflejringer af

166HoAcAcMS (ca. 300 ug, svarende til 2,7 MBq

166Ho) i nyrerne området. Væsentlig akkumulering af partikler blev set ved injektionsstedet (figur 2B).

166HoAcAcMS var klart visualiseret ved hjælp af SPECT og SPECT billederne tjente som en skabelon for opbygningen af ​​en dosis kortet (Figur 2E). Dosis kort viser en selektiv aflejring af terapeutiske beta-partikler ved injektionsstedet, hvilket fører til en lokal tumor absorberede dosis, der overstiger 2200 Gy. Den gennemsnitlige tumor dosis blev beregnet ved anvendelse af ligningen som postuleret af Vente et al .: Dose (Gy) = (indgivne dosering (MBq) × 15.87 mJ MBq

-1) /tumorvægt (g) [29]. Den beregnede gennemsnitlige tumor dosis i denne undersøgelse var 323 Gy. Den strålingsdosis til det sunde væv var under 23 Gy i den største del af nyren og de omkringliggende organer (figur 2F). For en mere detaljeret anatomisk afbildning af det bløde væv, blev MR-billeder erhvervet. På T

2 * vægtede MRI-scanninger, holmium forårsager en hurtig signal henfald grund af den paramagnetiske natur af dette element. Følgelig synes holmium som sværtning på T

2 * vægtede billeder. Som det kan ses i figur 3, holmium er klart synlig som en mørk plet i den øvre side af nyrerne, hvor det blev indgivet i tumoren. Ved at kombinere følsomheden og høj kvantitativ nøjagtighed SPECT [30], [31], [32] med det bløde væv billeddannelse af MRI, den

166HoAcAcMS terapi kan præcist vurderes for at sikre fuldstændig tumor ablation.

Billeder erhverves umiddelbart efter administration af MS. (A) En skematisk fremstilling af muse anatomi (I: Lunger; II: Lever; III: Mave; IV: Nyre; *: Artefact forårsaget af holmium på MRI billede 3C) (B) CT billedet, der afbilder HoAcAcMS i nyren område som et hvidt område (pil). (C) MR-billede, der viser det bløde væv detalje af denne afbildningsmodalitet og aflejringen af ​​HoAcAcMS som en mørk plet. (D) SPECT billede, der viser en selektiv visualisering af radioaktive MS i nyrerne området. (E) Fused SPECT og CT-billede. (F) MRI billede fusioneres med dosis kortet, der viser den absorberede dosis fordelingen i nyrerne området.

Patienten placeres i sideleje i en angiografi suite. De

166HoAcAcMS administreres intratumoralt ved en afskærmet sprøjte under realtid CT vejledning.

Diskussion

gennemførlighed og effekt af

166HoAcAcMS som en minimalt invasiv behandling var vurderet i en musemodel for nyrekræft. Vigtigere, intratumoral administration af 2,7 MBq

166HoAcAcMS standset tumorvækst, som var tydelig ene uge efter administration, når ca. 95% af dosis ioniserende stråling er blevet leveret. Antages al beta energi afsættes i tumoren, det beregnede gennemsnitlige tumor absorberede dosis var 323 Gy, med lokale doser så høje som 2200 Gy. Den gennemsnitlige tumor absorberede dosis er ca. 4-5 gange højere end 60-80 Gy absorberede dosis anvendt i EBRT som en værdi tilstrækkelig til fuldstændig tumor dræbe. Trods den høje beregnet absorberede dosis, den lokaliserede natur af strålingsdosis reducerer uønsket beskadigelse af omgivende væv. Den strålingsdosis til det sunde væv var under 23 Gy i den største del af nyren og de omkringliggende organer. 23 Gy er den maksimale tolerance dosis for ensartet nyre bestråling [33]. I betragtning af den maksimale indtrængningsdybde de udsendte beta-partikler (8 mm) og den større størrelse i nyrerne, forventes strålingsdosis sund parenkym at være ubetydelig ved oversættelse til den kliniske situation.

Ud over effektivitet , muligheden for multimodalitet billeddannelse af

166HoAcAcMS blev demonstreret. Indlån fra ca. 2,7 MBq eller 270 mikrogram

166HoAcAcMS var klart synlig på SPECT eller CT og MR.

166HoAcAcMS kan derfor betragtes som en sand multimodalitet billeddannende middel. Specificiteten af ​​SPECT var bedre end både CT og MR. I denne undersøgelse CT billeddannelse blev anvendt til at bestemme fordelingen af ​​

166HoAcAcMS, eftersom de lave mængder af indgivne resultat i lang erhvervelse tid med SPECT (6 minutter for CT versus 45 minutter SPECT). Men hos patienter hurtigere SPECT-billede overtagelse vil være muligt, da mængden af ​​aktiviteten vil være 20- til 100 gange højere. Ved at kombinere følsomhed og høj kvantitativ nøjagtighed SPECT [30], [31], [32] med det bløde væv billeddannelse af MRI, den

166HoAcAcMS terapi kan præcist vurderes for at sikre fuldstændig tumor ablation under proceduren .

anvendelsen af ​​radioaktive mikrosfærer ved behandling af en eksperimentel tumormodel var vellykket, og resultaterne er meget lovende. Selvom ortotopisk musemodel ligner den menneskelige situation i mange aspekter, der skal løses, før intratumoral administration af

166HoAcAcMS kunne rutinemæssigt anvendes i mennesker en række punkter. Først og fremmest bør udføres toksicitetsundersøgelser hos mennesker.

in vivo

stabilitet HoAcAcMS blev vurderet i en tumorbærende kanin model, som viste stabiliteten af ​​HoAcAcMS i op til en måned, og blev observeret nogen toksicitet [21]. Radioaktivt holmium poly (L-mælkesyre) partikler på 20-50 um for intra-arteriel ansøgning er blevet vurderet for biodistribution, effektivitet og toksicitet i rotter, kaniner og svin, og har vist deres stabilitet og sikkerhed [29], [34] , er for nylig blevet udført en fase-i studie med patienter med levermetastaser [35], [36]. Lignende toksicitet eksperimenter skal udføres for den

166HoAcAcMS beskrevet her før påbegyndelse et klinisk forsøg.

Tumorer i studiet varierede fra 4 til 8 mm på tidspunktet for behandlingen, hvilket svarer til penetration vifte af beta-partikler i vævet. Det forventes, at for nephron-besparende behandling af tumorer mindre end 4 cm, 4 til 8 injektioner med

166HoAcAcMS er nødvendige for en effektiv udryddelse. Dette kan sammenlignes med konventionelle minimalt invasive ablative behandlinger, der ofte behov for flere prober at opnå fuldstændig tumor drab [37]. Fordelen ved radionuklid-behandlingen sammenlignet med termiske ablative minimalt invasive teknikker er forlænget tilførsel af energi til tumorvævet, grundet halveringstiden. Brug af flere aflejringer af

166HoAcAcMS, kan en præcis levering af dosis gives uafhængigt af form og størrelse af tumoren. Som observeret, blev en gennemsnitlig tumor dosis på 323 Gy opnået med en indbetaling. Ved placering af indskud inden for 1 cm fra hinanden det forventes, at komplet tumor dræbe kan opnås. Imidlertid er mere forskning berettiget til yderligere at undersøge forholdet mellem depositum lokalisering og tumor kill i større tumorer.

Et teknisk problem, vi stødte var leveringen af ​​ca. 50% af den tilsigtede dosis (5 MBq), muligvis på grund af til adsorption af radioaktivt MS på sprøjten væg- og doseringsformer fejl på grund af den lille injicerede volumen. Ved behandling af patienter, det indgivne volumen er højere, hvilket resulterer i en mindre forskel mellem lige og faktiske administrerede dosis. Derudover blev forskellige koncentrationer af holmium fundet i lungerne hos flere mus. Tumorvaskularitet samt partikelstørrelse er en vigtig faktor for den skæbne af radioaktiviteten [38]. Selv om tilstedeværelsen af ​​holmium i lungerne skyldes sandsynligvis utilsigtet vaskulære levering af MS i de intratumorale injektioner [14], og med en størrelse på 12,5 um diffusion i vævet er mindre sandsynligt, bør der udføres en fremtidig undersøgelse for at undersøge disse to faktorer specifikt. Lung optagelse blev ikke observeret ved administration af

166HoAcAcMS perkutant under ultralyd vejledning i hypervaskulære feline levertumorer [38]. Ultralyd vejledning ikke kun hjælper til at skelne sundt væv fra tumorvævet, det også visualiserer tumorvaskulaturen. Desværre, perkutan ultralydvejledt administration var ikke muligt i denne model. Ikke desto mindre, i patienter skal udføres proceduren perkutant under CT eller ultralyd vejledning, for at sikre præcis levering og undgå utilsigtet vaskulær levering. En illustration af en CT guidet fremgangsmåde er vist i figur 3. En ny metode, der kan anvendes, er den multiplan Global Positioning System-lignende teknologi [39]. Et minimalt invasiv fremgangsmåde vil gøre intratumoral administration af

166HoAcAcMS egnede til behandling af patienter, for hvem kirurgisk resektion anses uhensigtsmæssig.

Konklusioner

Den foreliggende undersøgelse viser, at intratumoral administration af

166HoAcAcMS er en lovende ny minimalt invasiv behandling af nyrekræft. Tumorvækst blev anholdt og blev ikke observeret nogen tegn på skader stråling uden behandling zone. Vigtigere, multimodalitet billeddannelse herunder CT, SPECT og MR-scanning af små mængder af

166HoAcAcMS var muligt. Dette vil føre til en forbedret terapi evaluering og opfølgning og giver en grundlæggende fordel i forhold de nuværende behandlingsformer.

Tak

Forfatterne vil gerne takke M.J.J. Koster-Ammerlaan for neutronstjerner bestrålinger, R. de Roos, og L. Hubens til teknisk bistand, J. IJmker for ICP-MS-målinger, R.M. Ramakers for hans hjælp med U-CT og U-SPECT billede erhvervelse og R. Giles for kritisk læsning af manuskriptet.