PLoS ONE: Tidlig Koloskopi giver Survival Fordele på tyktarmskræft Patienter med præ-eksisterende Jernmangel: En landsdækkende populationsbaserede Study

Abstrakt

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge den prognostiske betydning af allerede eksisterende jernmangel anæmi (IDA) og fordelene ved tidlig koloskopi hos patienter med tyktarmskræft, da disse ikke er blevet klart fastlagt til dato. Brug af taiwanske National Health Insurance Forskningsdatabase, vi hentet og efterfølgende revideret registre over patienter i alderen ≥55 år, der blev diagnosticeret med tyktarmskræft mellem 2000 og 2005. Patienten kohorte blev opdelt i to grupper: patienter med (n = 1260) eller uden (n = 15.912) et IDA diagnose i løbet ≤18 måneder forud for datoen for tyktarmskræft diagnose. Vi fandt, at diabetes (27,9% versus 20,3%, p 0,0001), kardiovaskulær sygdom (61,6% versus 54,7%, p 0,001), og kronisk nyresygdom (4,6% vs. 2,2%, p 0,0001) var mere udbredt blandt patienter med IDA end blandt dem uden IDA. Den mediane samlede overlevelse tider for patienter med IDA og dem uden IDA var 4,6 og 5,7 år (p = 0,002). Patienter, som gennemgik koloskopi ≤30 dage, 31-90 og ≥91 dage efter IDA diagnosen viste median overlevelse tider med 5,79, 4,43, og 4.04 år (p = 0,003). Forsinket koloskopi var en uafhængig faktor forbundet med dårlig samlet overlevelse (justeret hazard ratio, 1,28; 95% konfidensinterval, 1,07-1,53; p = 0,01). Afslutningsvis tyktarmskræft patienter med IDA var mere tilbøjelige til at opleve co-morbiditet end var dem uden IDA. Præ-eksisterende IDA var en dårlig prognostisk faktor hos voksne mænd og postmenopausale kvinder, der havde tyktarmskræft. Tidlig koloskopi kunne forbedre den samlede overlevelse muligvis ved at lette tidlig diagnose og behandling

Citation:. Teng C-LJ, Yu JT, Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2014) Tidlig Koloskopi giver Survival Fordele på patienter med tyktarmskræft med eksisterende Jernmangel: En landsdækkende Population-Based Study. PLoS ONE 9 (1): e86714. doi: 10,1371 /journal.pone.0086714

Redaktør: Ferruccio Bonino, University of Pisa, Italien

Modtaget: 9 oktober, 2013; Accepteret: December 10, 2013; Udgivet: 22 Jan 2014

Copyright: © 2014 Teng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist finansieret af forskning samarbejdsprogram af Taichung Veterans General Hospital og Tunghai University (TCVGH-T1027802 og TCVGH-T1017802) til laboratorium vedligeholdelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

tyktarmskræft er en af ​​de mest almindelige cancere verdensplan. Mere end 140.000 nye tyktarmskræft tilfælde er diagnosticeret årligt i USA [1]. Adjuverende behandling med en kombination af oxaliplatin, fluoruracil og leucovorin har vist sig at forbedre sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse (OS) satser af patienter med stadium III tyktarmskræft [2]. For metastatisk tyktarmskræft, tilføjer bevacizumab [3] og cetuximab [4] til konventionelle kemoterapeutiske regimener er blevet vist at bibringe overlevelse fordele. Men, tidlig diagnosticering og komplet resektion fortsat hjørnestenene i tyktarmskræft behandling. Effektive screeningsprogrammer er særligt vigtige for tidlig diagnose. Screening via toårige fækal okkult blodprøver og fleksibel sigmoideoskopi sigende reducere forekomsten og dødeligheden af ​​tyktarmskræft [5], [6]. Imidlertid er lokaliseret tyktarmskræft diagnosticeret i kun 40% af patienterne, selv i lande med høj indkomst populationer [7].

Ca. 20% af patienter med tyktarmskræft erfaring gastrointestinal blødning, sandsynligvis forårsager jernmangelanæmi ( IDA) [8]. Selvom IDA er stærkt forbundet med tyktarmskræft i voksne mandlige og postmenopausale kvindelige patienter, ikke alle patienter gennemgå komplet undersøgelse på IDA diagnose. Flere grunde udelukker undersøgelse for tyktarmskræft i enhver voksen mand eller postmenopausal kvindelig patient med IDA. En af grundene er blødning forårsaget af tyktarmskræft kan være intermitterende og sandsynligvis overset af patienter og læger. En anden hinder overvejelse er risikoen for koloskopi. I en population-baserede undersøgelse, Hamdani et al. rapporterede en 0,06% forekomst af koloskopi-induceret colon perforation [9]. Patienter er mere modtagelige for denne komplikation, hvis de er gamle, kvindelig, eller har mavesmerter.

Det er uklart om IDA påvirker tyktarmskræft mellemstation eller patienternes overlevelse resultater. På samme måde er det vigtigt at undersøge, om tidlig koloskopi sandsynligvis forbedrer overlevelsen af ​​patienter med tyktarmskræft med allerede eksisterende IDA. Derfor har vi gennemført en retrospektiv, observationsstudie at sammenligne de kliniske karakteristika og OS for patienter med tyktarmskræft med eksisterende IDA og dem uden allerede eksisterende IDA. Iscenesættelse på diagnose og samlet overlevelse blev også vurderes i forhold til intervallet mellem IDA præsentation og endelige malignitet diagnoser.

Materialer og Metoder

Undersøgelse Befolkning

Vores undersøgelse anvendte patienter ‘ poster i Longitudinal Health Insurance Database, som er baseret på den taiwanesiske Sygesikringen Forskningsdatabase. Databasen dækker 23 millioner patienter registreret mellem marts 1995, og december 2010. Mere end 99% af hele befolkningen i Taiwan er inkluderet i denne database, som har omfattende registreringer af kliniske besøg for hver forsikret person. Konkret omfatter patienternes data anonymiseret identifikationsnumre, demografiske karakteristika, stationær og ambulant datoer, diagnostiske koder (International Classification of Disease, Revision 9, Klinisk Ændring [ICD-9-CM]), og recepter. Nærmere oplysninger om denne population-baserede database er blevet beskrevet yderligere tidligere [10]. Den institutionelle gennemgang bestyrelse Taichung Veterans General Hospital godkendt denne undersøgelse. Den skriftlige samtykke fra patienter blev fastsat af godkendelse institutionelle gennemgang bord i denne undersøgelse.

Undersøgelse Emner

Undersøgelse forsøgspersoner blev udvalgt blandt patienter i alderen ≥55 år, der blev diagnosticeret med tyktarmskræft ( ICD-9-CM kode 153) mellem 2000 og 2005. patienter med carcinoma in situ, tidligere diagnoser af eventuelle maligniteter, ingen katastrofal sygdom registrering, og patienter, der havde ingen intention-to behandle blev udelukket. Endelig blev 17,172 patienter inkluderet i dette studie. Fra denne kohorte, vi identificeret 1.260 patienter, hvor IDA (ICD-9-CM kode 280,0, 280,8, og 280,9) blev diagnosticeret inden for 18 måneder før diagnosen tyktarmskræft. At forbedre den eksterne gyldighed vores resultater, vi sammenlignet forekomsten af ​​IDA blandt patienter med coloncancer til at blandt individer uden tyktarmskræft, som havde sammenlignelige demografi. Kontrolgruppen bestod patienter uden historie af kræft. Disse patienter blev tilfældigt matchede (01:01) til patienter tyktarmskræft fra registreringsdatabasen af ​​modtagere. Matching blev udført i henhold til køn, alder (intervaller 10-årige), og indeksere år. Nærmere oplysninger om patientens demografi og IDA forekomst er vist i tabel 1.

co-morbiditet og resultatmål

Større co-morbiditet ved baseline blev behandlet som kovariater og omfattede hypertension (ICD-9-CM-koder 401-405), diabetes (ICD-9-CM kode 250), hyperlipidæmi (ICD-9-CM kode 272), hjerte-karsygdomme (ICD-9-CM kode 390-438) og kronisk nyresygdom (ICD-9- CM kode 585). Indekset dato for hvert emne blev defineret som datoen for den første diagnose tyktarmskræft. Undersøgelsen endepunkter var dato for død, datoen for udelukkelse fra databasen, eller undersøgelsen skæringsdatoen (udgangen af ​​2010). Fase I /II-sygdom blev betragtet i patienter, der havde hverken lymfeknude eller fjernmetastaser. Patienter, som havde enten lymfeknude eller fjernmetastaser blev anset for at have trin III /IV sygdom. For yderligere at validere kriterierne mellemstationer, vi sammenlignet scenen distribution i aktuelle undersøgelse med Taiwans nationale cancer registreringsdata (tabel S1), og fandt, at dette var sammenlignelige.

Statistisk analyse

chi-square test og variansanalyse blev anvendt som passende. Multivariate Cox proportionel-farer regression blev anvendt til at estimere effekten af ​​intervallet mellem IDA diagnose og coloskopisk undersøgelse om risikoen for dødelighed, i form af hazard ratio og ledsagende konfidensintervaller 95% (CIS). Forskelle i median overlevelse blev analyseret under anvendelse af log-rank test. To-tailed

s

-værdier af 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk software (version 9.2 til Windows, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)

Resultater

Kliniske Karakteristik af tyktarmskræft Patienter med IDA og. dem uden IDA

Patienter med tyktarmskræft blev grupperet i dem med (n = 1260) eller uden IDA (n = 15.912) diagnosticeret i løbet af de 18 måneder forud for tyktarmskræft diagnose (tabel 2). Colon cancer patienter med allerede eksisterende IDA og dem uden allerede eksisterende IDA var alderen 72,7 ± 8,5 og 70,8 ± 8,5 år i gennemsnit henholdsvis. Patienter med IDA var signifikant ældre end var dem uden IDA (

s

0,0001). Desuden tyktarmskræft patienter med IDA var mere tilbøjelige til at være kvinde (54,4% vs. 42,4%,

s

0,0001) (Tabel 2), end var dem uden IDA. Patienter med IDA var også mere tilbøjelige til at have co-morbiditet, herunder diabetes (27,9% vs. 20,3%,

s

0,0001), hjerte-kar-sygdom (61,6% vs. 54,7%,

s

0,001), og kronisk nyresygdom (4,6% vs. 2,2%,

s

0,0001), end dem uden IDA. Men forekomsten af ​​stadium III /IV tyktarmskræft var ikke signifikant forskellig mellem patienter med IDA og dem uden IDA (71,3% vs. 70,5%, henholdsvis;

s

= 0,54).

tyktarmskræft patienter med præ-eksisterende IDA Havde ringere OS

for at undersøge værdien af ​​IDA som biomarkør til forudsigelse af patientresultater, vi sammenlignede OS af patienter tyktarmskræft med eksisterende IDA og dem uden allerede eksisterende IDA. De mediane OS tider var 4,6 og 5,7 år for patienter med IDA og dem uden IDA hhv. Som vist i figur 1, OS af patienter med allerede eksisterende IDA var værre end OS af patienter uden IDA (

s

= 0,002).

Blandt voksne mandlige og postmenopausal kvindelig tyktarmskræft patienter, median OS tider var 4,6 og 5,7 år for patienter med pr-eksisterende IDA og dem uden pr-eksisterende IDA hhv. Patienter med allerede eksisterende IDA havde ringere OS sammenlignet med dem uden eksisterende IDA (

s

= 0,002).

Tidlig koloskopi ikke resulterede i et øget antal af fase I /II diagnoser

for at undersøge om tidlig koloskopi hos patienter med tyktarmskræft med eksisterende IDA kunne føre til kræft diagnose på tidlige stadier sygdom, vi delte vores undersøgelse kohorte i 3 grupper efter intervallet mellem IDA diagnose og tyktarm kræft bekræftelse. Blandt de 1.015 patienter, 489 (48,2%), 143 (14,1%), og 383 (37,7%) gennemgik koloskopi på ≤30, 31-90, og ≥91 dage efter IDA diagnose (tabel 3). Den mediane interval mellem IDA diagnose og koloskopi var 36 dage (interval: 0-533 dage). Patienter, som gennemgik tidlig koloskopi var lidt yngre (

s =

0,0025) end andre patientgrupper. Adskillige co-morbiditet, herunder hypertension (

s

= 0,0001), hjerte-kar-sygdom (

s

0,001), og kronisk nyresygdom (

s

= 0,04), blev fundet mere almindeligt blandt patienter, som gennemgik koloskopi ≥91 dage efter IDA diagnose. Men der var ingen statistisk signifikant forskel i forekomsten af ​​diabetes (

s

= 0,06) eller hyperlipidæmi (

s

= 0,07) mellem de to grupper.

Derudover fase i /II-sygdom blev fundet i 28,6%, 27,3% og 28,2% af patienter, som gennemgik koloskopi ≤30, 31-90, og ≥91 dage efter IDA diagnose (tabel 3;

s

= 0,95). Fase III /IV tyktarmskræft blev diagnosticeret i 70% af patienterne, uanset koloskopi timing

Tidlig Koloskopi Forbedret OS

Vi undersøgte, om tidlig koloskopi kunne give en overlevelse fordel i det samme. tre grupper af patienter med tyktarmskræft og allerede eksisterende IDA. Vores resultater er præsenteret i figur 2A. De mediane OS tider var 5,79, 4,43, og 4,04, når det blev koloskopi blev udført ≤30, 31-90, og ≥91 dage efter IDA diagnose (

s

= 0,003).

for patienter tyktarmskræft med eksisterende IDA, blev deres samlede overlevelsestid sammenlignet efter intervallet mellem IDA diagnose og tyktarmskræft bekræftelse (≤30 dage, 31-90 dage, og ≥91 dage) og er præsenteret med Kaplan-Meir overlevelse kurver. (A) For alle patienter sammen, (B) for dem med fase I /II-sygdom, og (C) for dem med stadium III /IV sygdom.

Patient undergrupper blev analyseret for at undersøge, hvilke undergruppe nydt mest fra tidlig koloskopi i form af overlevelse (figur 2B). Median OS tider var 10.30, 9.49, og 6,45 år (

s

= 0,025) hos patienter med stadium I /II tyktarmskræft (n = 287), når koloskopi blev udført ≤30 dage (n = 140), 31 -90 dage (n = 39), og ≥91 dage (n = 108), før IDA diagnose henholdsvis (figur 2B). For patienter med stadie III /IV tyktarmskræft (n = 738), median OS tider var 4,38 (n = 349), 2,79 (n = 104), og 3,12 (n = 275) år (

s

= 0,015) i disse tre undergrupper (Figur 2C).

Forsinket koloskopi blev uafhængigt associeret med ugunstige OS

ujusterede analyse ovenfor præsenterede kunne ikke afklare, om de observerede overlevelse fordele resulterede fra tidlig koloskopi eller potentielle konfoundere, herunder patientens alder og co-morbiditet. Derfor har vi udført en Cox-regressionsanalyse efter justering for alder, køn, forhøjet blodtryk, hjertekarsygdomme, kronisk nyresygdom, diabetes og hyperlipidæmi (tabel 4). For alle patienter (uanset sygdommens stadie), koloskopi udført ≥91 dage efter IDA diagnosen havde en hazard ratio på 1,28 (95% CI: 1,07-1,53,

s

= 0,01). For patienter, som havde fase I /II tyktarmskræft, hazard ratio til at udføre koloskopi ≥91 dage efter IDA diagnosen var 1,52 (95% CI: 1,05-2,20,

s

= 0,03); for fase III /IV tyktarmskræft, dette var 1,22 (95% CI: 1,00-1,49,

s

= 0,05)

Diskussion

Jernmangel anæmi. er ualmindeligt hos voksne mænd og postmenopausale kvinder. I USA, IDA prævalens er kun 2-5% i ovennævnte gruppe [11]. I vores undersøgelse kohorte blev IDA diagnosticeret i 1% af personer i alderen 55 år, som ikke udviklede tyktarmskræft. I modsætning hertil næsten 10% af patienter med coloncancer udvikles IDA inden for 18 måneder før kræftdiagnoser. Vores resultater viste også, at diabetes, hjerte-kar-sygdomme, og kronisk nyresygdom er mere almindelige blandt patienter med tyktarmskræft med IDA end blandt dem uden IDA. Tidligere epidemiologiske undersøgelser har rapporteret væsentlige lignende resultater, hvilket indikerer, at anæmiske patienter har en høj risiko for hjerte-kar-sygdomme [12], kronisk nyresvigt, diabetes [13], akut koronart syndrom [14], og hjertesvigt [12]. Hsu et al. [15] yderligere vist, at IDA patienter over 65 år var på en øget risiko for død af alle årsager. Disse co-morbiditet kan delvist forklare, hvorfor IDA kunne forudsige dårlig overlevelse i vores kohorte af patienter med tyktarmskræft. Men de patofysiologiske mekanismer bag sammenhængen mellem IDA og en høj forekomst af co-morbiditet hos patienter tyktarmskræft er ikke fuldt forstået.

Ud over tab overdreven blod, dereguleret jern metabolisme vil kunne delvis forklare dette forhold. En tværsnitsundersøgelse af Thomas et al. [16] viste, at blandt patienter med diabetes og kronisk nyresygdom, svigt af nyrerne til at producere erythropoietin som reaktion på nedsat hæmoglobinniveau er en vigtig faktor, der forårsager anæmi. Desuden autonom neuropati, nefrotisk syndrom, reduktion af røde blodlegemer halveringstid, og medicin potentielt bidrage til anæmi hos patienter med nogen af ​​disse lidelser [17], [18]. Disse observationer indirekte forklare og støtte vores konklusion, at forekomsten af ​​diabetes, hjerte-kar-sygdomme, og kronisk nyresygdom var højere blandt kolon kræftpatienter med eksisterende IDA end blandt dem uden IDA.

Retrospective [19] og fremtidige [20] har vist, at rektal blødning som en indledende præsentation af tyktarmskræft er forbundet med et tidligt sygdomsstadie og bedre overlevelse. Men vores undersøgelse ikke støtter hypotesen om, at IDA ville være en nyttig biomarkør for tidlig tyktarmskræft diagnose. Derimod 30% af patienter med IDA havde stadium I /II tyktarmskræft, uanset koloskopi timing. Dette resultat viste, at i forhold til test afføringen okkult blod, kan hemograms og jern profilering være mere specifikke metoder til tyktarmskræft screening hos voksne mænd og postmenopausale kvinder (specificitet: 99,5%). Men baseret på de beviser fremlagt af vores undersøgelse, sådan test er måske ikke tilstrækkeligt følsom (følsomhed: 7,3%). Faktisk havde tyktarmskræft stadie fordeling ikke variere alt efter timingen af ​​koloskopi.

Interessant nok blev tidligere koloskopi signifikant associeret med forbedrede OS satser i vores undersøgelse kohorte, både for trin I /II og III /IV tyktarmskræft patienter. Fordi de patienter, som gennemgik en tidligere koloskopi var yngre og havde færre co-morbiditet end dem, der gennemgik en senere koloskopi, deres forbedrede medicinske tilstande sandsynligvis delvist ansvarlig for dette resultat. Men efter justering for alder, køn, forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, hjertekarsygdomme og kronisk nyresygdom, tidlig koloskopi opstod som en selvstændig prognosticator for gunstig overlevelse hos patienter med tyktarmskræft med eksisterende IDA (tabel 4). En mulighed er, at tidligere koloskopi kunne mindske sandsynligheden for mikrometastaser. Lymfeknude mikrometastaser rapporteres at være forbundet med store chancer for tilbagefald af tyktarmskræft og dårlig sygdomsfri overlevelse [21], [22]. I vores kohorte, kunne tidlig koloskopi have resulteret i diagnosen af ​​mere aktuelle trin I og II-sager, som blev fejldiagnosticeret grund af mikrometastaser til tilstødende lymfeknuder. er dog yderligere undersøgelser er nødvendige for at understøtte denne hypotese. Derudover rettidige kirurgiske indgreb og /eller kemoterapi (enten adjuvans eller palliative) er andre muligheder. Bedre styring af tyktarmskræft med hospitaler, der letter adgangen til tidligere koloskopi behov, der skal tages i betragtning.

Upræcis registrering af sygdom etape var en af ​​de store begrænsninger af denne undersøgelse. Sammenlignelige fase fordelinger mellem Taiwans nationale kræft registreringsdata og data om vores undersøgelse kohorte kunne være en validering faktor, selv om denne aftale ikke var perfekt. Derudover skal tages i betragtning ved denne undersøgelse samt lead-time bias. Observationsstudier med større kohorter og randomiserede er brug kontrollerede undersøgelser for at løse dette kliniske dilemma.

Som konklusion, vores undersøgelse viste, at allerede eksisterende IDA var en uafhængig faktor i forbindelse med dårlig overlevelse resultater i voksne mænd og postmenopausale kvinder med tyktarmskræft. Ringere overlevelse resultater kan skyldes en højere forekomst af diabetes, hjerte-kar-sygdomme, og kronisk nyresygdom. Selvom rettidig koloskopi ikke førte til en diagnose af tyktarmskræft i tidlige stadier (stadium I /II), det forbedret OS af patienter med både fase I /II og III /IV sygdom muligvis ved at lette tidlig diagnose og behandling. Når IDA er diagnosticeret hos voksne mænd og postmenopausale kvinder, bør både patienter og klinikere omhyggeligt overveje muligheden for udiagnosticeret tyktarmskræft.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Stage fordeling hos patienter med tyktarmskræft ≥ 50 år fra Taiwans nationale data kræft registrering. For yderligere at validere mellemstationer kriterierne i denne undersøgelse, vi sammenlignet scenen distribution i vores undersøgelse kohorte med at fra Taiwans nationale data kræft registrering, og fandt, at dette var sammenlignelige, som foreslog mellemstationer kriterier i aktuelle undersøgelse var pålidelige. Nr .: nummer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0086714.s001

(DOC)