PLoS ONE: Effekter af MDM2, MDM4 og TP53 Codon 72 Polymorfier på Cancer Risk i en kohorte studie af Bærere af TP53 Kimcellelinje Mutations

Abstrakt

Baggrund

Tidligere undersøgelser har vist, at MDM2 SNP309 og p53 codon 72 har modifier virkninger på germlinie p53 mutationer, men disse undersøgelser har påberåbt sig case-only studier med små stikprøvestørrelser. Virkningen af ​​MDM4 polymorfi på tumor debut i kimlinie mutation luftfartsselskaber er ikke tidligere blevet undersøgt.

Metode /vigtigste resultater

Vi analyserede 213 p53 kimlinie mutationsbærere herunder 168 (78,9%), der berøres med kræft og 174, der havde genotypiske data. Vi analyserede tid til første kræft ved hjælp af Kaplan-Meier og Cox proportionel risiko metoder, sammenligne risici ved polymorfi genotyper. For

MDM2

SNP309, en signifikant forskel på 9,0 år i den gennemsnitlige alder for kræftdiagnose blev observeret mellem GG /GT og TT luftfartsselskaber (18,6 versus 27,6 år,

P

= 0,0087). Den hazard ratio var 1,58 (

P

= 0,03) sammenligne risici blandt personer med GG /GT risikere blandt TT, men denne virkning var kun signifikant hos kvinder (HR = 1,60,

P

= 0,02). Sammenlignet med andre genotyper,

P53

codon 72 PP homozygote havde en 2,24 gange (

P

= 0,03) højere sats for tid til at udvikle kræft. Vi observerede en multiplikativ fælles effekt af

MDM2

s

53 codon72 polymorfi på risiko.

MDM4

polymorfi havde nogen signifikante virkninger.

Konklusioner /Betydning

Vores resultater tyder på, at

MDM2

SNP309 G allelen er forbundet med kræft risiko i

p53

kimlinie mutation luftfartsselskaber og accelererer tid til kræft debut med en udtalt effekt hos kvinder. Der findes en multiplikativ fælles effekt mellem

MDM2

SNP309 G-allel og

p53

codon 72 G allel i risikoen for udvikling af kræft. Vores resultater yderligere at definere kræftrisiko i bærere af kimcellelinje

p53

mutationer

Henvisning:. Fang S, Krahe R, Lozano G, Han Y, Chen W Post SM, et al. (2010) Virkninger af

MDM2

,

MDM4

TP53

codon 72 Polymorfier på Cancer Risk i en kohorte studie af Bærere af

TP53

kønscellelinie Mutationer . PLoS ONE 5 (5): e10813. doi: 10,1371 /journal.pone.0010813

Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada, Canada

Modtaget: April 6, 2010; Accepteret: April 29, 2010; Udgivet: 26 maj, 2010

Copyright: © 2010 Fang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Institutes of Health tilskud P01-CA 34936-19A2. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

p53 fungerer som en transskriptionsfaktor og tumor suppressor, der reagerer på cellulære belastninger såsom DNA-beskadigelse og onkogen aktivering. Det modulerer transkriptionen af ​​gener, der regulerer cellecyklus arrest, apoptose, og begyndende alderdom [1]. Aberrerende funktion af p53-proteiner er en hyppig mekanisme, ved hvilken den hæmmende rolle i tumorigenese er svækket, både i sporadiske cancere, som ofte udvikler mutationer af

p53

, og hos personer, som arver germline mutationer. Mutationer af

p53

konto for størstedelen af ​​familier med Li-Fraumeni syndrom (LFS), en usædvanlig autosomal dominant kræft syndrom [2], [3]. Personer med LFS har en øget risiko for et bredt spektrum af neoplasmer, herunder bryst-, lunge-, hjerne- og adrenocorticale cancere, og leukæmier og sarcomer [4] – [6]. I modsætning til den dominerende effekt af kimcellelinje

p53

mutation på kræftrisiko, kønscellelinie

p53

polymorfier udøver mere subtile effekter på tumor udbrud eller risiko for kræft ved at ændre funktionen af ​​

p53

. Især codon 72 R /P polymorfi påvirker binding af p53 til p73 og er blevet forbundet med ændret risiko for mange forskellige cancere [7] -. [9]

MDM2

SNP309 ( rs2279744; T /G) er placeret 309 basepar nedstrøms intron 1 i promotoren for

MDM2

. Den eneste (SNP) 309 T G ændring har vist sig at forbedre affinitet transkriptionsaktivator Sp1, hvilket fører til øgede niveauer af

MDM2

, og derved svække

p53

vej tumor suppression [10]. I kimcellelinje

p53

mutationsbærere, SNP309 blev rapporteret at fremskynde tumor debut og at være forbundet med udviklingen af ​​flere primære tumorer i hele levetiden [10] – [12]}. Tilstedeværelsen af ​​G-allelen viste sig at være stærkt relateret til tidligere kræftdiagnose i LFS eller Li-Fraumeni-lignende syndrom. Antallet af berørte bærere af en kimlinie

p53

mutation i tre tidligere offentliggjorte undersøgelser var små og analyser blev begrænset til kun at omfatte personer, der allerede havde udviklet kræft. Derfor har tidligere undersøgelser begrænset generaliserbarhed for personer med risiko for udvikling af kræft på grund af nedarvet

p53

mutationer, som måske endnu ikke har udviklet kræft.

MDM4 (MDMX)

er en negativ regulator af

p53

og samarbejder med MDM2 at inhibere p53 aktivitet i cellulære respons på DNA beskadigelse. Det humane

MDM4

genet er blevet kortlagt til kromosom 1q32, et mål for amplifikation i maligne gliomer [13]. Mens MDM4 hæmmer p53 aktivitet i begyndelsen af ​​embryogenese i dyremodeller, MDM4 har en svag effekt på p53 aktivitet i mange celletyper [14]. Atwal et al (2009) rapporterede, at genetiske varianter i MDM4 førte til en øget risiko for tidlig indtræden af ​​humane bryst- og ovariecancere i ubeslægtede individer [15]. I en anden uafhængig case-kontrol undersøgelse blev kun fundet en polymorf variant i human MDM4 at være forbundet med en accelereret alder debut af østrogen receptor negativ brystcancer [16]. Virkningen af ​​MDM4 af alder af tumor debut i kimlinie mutation luftfartsselskaber er ikke tidligere blevet undersøgt.

I denne undersøgelse har vi undersøgt, om

MDM2

SNP309,

MDM4

, og

p53

codon 72 polymorfier have nogen effekt på risikoen for enhver form for kræft i bærere af en

p53

germlinie mutation. Dette er en langsigtet systematisk opfølgning studie, hvor kimlinie

p53

mutationer og genetiske polymorfier blev identificeret uden hensyn til status kræft i familien. Denne opfølgende studie med en større stikprøve tilladt os at karakterisere kræftrisiko blandt bærere af kimcellelinje

p53

mutationer. Vi skønnede hazard ratio af Kaplan-Meier metoder og Cox regression til at justere for kovariater og familiær sammenhænge ved at udføre den robuste sandwich estimat af Lin og Wei [17].

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

protokollen og samtykkeerklæring årligt gennemgået af IRB på University of Texas MD Anderson Cancer center. Ingen patient navne er afsløret i nogen rapporter eller publikationer fra dette studie. Den foreliggende undersøgelse befolkning bestod af flere kohorter af familier, der er blevet identificeret gennem probander med tidlig debut sarkom eller flere kræftformer, og der blev fundet til at bære

p53

germline mutationer. En kohorte består 107 slægter identificeret gennem probander med bløddelssarkom (STS) diagnosticeret før alder 16 år i årene fra 1944 til 1975 på The University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) der overlevede mindst 3 år efter diagnosen og havde prøver til rådighed til test [2], [18], [19]. Vi identificerede 63 personer i syv STS Slægter som bærere af en

p53

germlinie mutation. En anden kohorte omfattede 71 familier identificeret gennem probander, der blev diagnosticeret med osteosarkom (OST) før alderen 20 år i perioden 1944 til 1982 på MDACC der havde prøver til rådighed til test. Vi identified11 personer i seks OST slægter, som var bærere af en

p53

germlinie mutation. Vi identificerede også 2 luftfartsselskaber fra to Slægter probander med flere primære maligne tumorer og

p53

germline mutationer. De resterende 137 bærere blev identificeret fra 59 LFS Slægter. Individer blev behandlet som en bærer af en

p53

kønscellelinie mutation hvis de blev vist ved genetisk test til at bære mutationen, eller hvis både en forælder og afkom blev påvist at bære mutationen, og dermed positiv mutation status kunne udledes . Vi analyserede 213 bærere af en kimlinie

p53

mutation i denne undersøgelse. Af de 213 personer, der kunne udledes at have en

p53

mutation, prøver var tilgængelige for 132 personer, men

MDM4

genotyper manglede for to af disse personer. En detaljeret beskrivelse af de

p53

sekventering og genotypebestemmelse procedurer findes i de supplerende materialer (Tekst S1, figur S1, figur S2 og figur S3, Tabel S1 og tabel S2).

Statistisk analyse

Vi først testet for forskelle i alder ved kræftdiagnose mellem de forskellige genotype grupper ved hjælp af en ikke-parametrisk Kruskal-Wallis test. Blandt bærere af en kimlinie

p53

mutation, vi uropført en log-rank test for risiko- forskelle baseret på køn og mutation type, ved hjælp af Kaplan-Meier produkt-limit-metoden. Manglende genotypedata (n = 43, 44, og 42 til

MDM2

,

MDM4

, og

p53

codon 72, henholdsvis) blev tilregnet hjælp Linkage software [20] og estimere befolkningens allelfrekvenserne inden for hver etnicitet. Til denne analyse, vi skønnede sandsynligheden for hver genotype for personer, der havde en

p53

mutation og mindst en slægtning, som var blevet genotypebestemmes for en

MDM2

,

MDM4

eller

p53

codon 72 polymorfi. Sandsynligheden for en given genotype blev afledt som forholdet af sandsynligheden for familien, da mutationen bærer havde hver især genotype divideret med sandsynligheden for familien. Genetiske effekter af

MDM2

,

MDM4

, og

p53

codon 72 polymorfier blev estimeret ved hjælp af et vægtet Cox proportional hazard model, ukorrigerede eller justeret for køn, race, og fødselsår og vægtet med sandsynligheden for hver genotype (for de udledte data). Vi tog hensyn til familiær sammenhæng i modellen ved at beregne den robuste varians. Tiden til debut var fra fødsel til første diagnose af kræft, for dem, der havde kræft, og censurerer gang var fra fødsel til sidste kontakt (fast til 31. december, 2001), død eller studere opsigelse, for dem, der ikke havde nogen kræft. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). En

P

-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Af de 213 luftfartsselskaber med et

p53

kønscellelinie mutation analyseres, 168 (78,9. %), blev ramt med kræft, og den gennemsnitlige periode fra fødslen til kræft diagnose eller censurering var 27,9 år (SD = 18,2). Figur 1 illustrerer fordelingen af ​​kræft hændelser efter alder og køn. Kvindelige mutationsbærere var i højere risiko end mandlige bærere (log-rank test,

P

= 0,0057); den gennemsnitlige alder af kræft diagnose var 24 år i hunner og 26 år hos mænd. Ingen risiko forskel blev påvist mellem de to typer af kimcellelinje mutationer, missense og beskærer (log-rank test,

P

= 0,09) (Figur 2). Stratificering Analysen viste, at codon 72 polymorfier i

cis

havde ingen effekt på alder af tumor debut i bærere af dysfunktionelle missense mutationer (

P

= 0,20) eller beskærer mutationer (

P

= 0,78), og på samme måde i

trans

var der ingen signifikant effekt, når stratificeret efter

p53

mutation type. Fordi der manglede genotyper for nogle luftfartsselskaber og en forholdsvis lille udsnit af de enkelte genotyper, hazard ratio (Tabel S3) anslået via proportional Cox modellen begrænset til kun de rå genotypedata har begrænset effekt. Tabel S4 viser, at allel fordeling varierede betydeligt mellem de forskellige etniske grupper for hver polymorfi. Den bedste genetiske model for hver SNP blev bestemt ved at vælge modellen med den laveste Akaike information kriterium (AIC) værdi blandt de almindelige, dominante, recessive og additive modeller (tabel S5).

Observationer inkluderet 101 mænd og 112 kvinder (log-rank test

P

= 0,0057).

Blandt disse 213 luftfartsselskaber (en manglende type mutation), 130 bar en missense mutation og 82 en trunkering mutation (tekst udgår 1, nonsens 50, frame-shift 16, splejse 15). Log-rank test

P

= 0,0900.

Sammenligning af alder ved diagnose blandt de berørte med kræft (tabel 1), blev der observeret en signifikant gennemsnitlig forskel på 9,0 år for bærerne af en G allel for

MDM2

SNP309 polymorfi i forhold til TT luftfartsselskaber (18,6 versus 27,6 år,

P

= 0,0087). Ved analyse af tid til indtræden herunder berørte og uberørte individer, der blev genotypede vi ikke observere en signifikant forskel blandt genotyper for

MDM2

SNP309 (

P

= 0,5557) (Figur S4). Stratificering analyse viste, at G allel luftfartsselskaber havde en dårligere overlevelse end TT homozygote blandt kvinder (Log-Rank test P = 0,1483, Wilcoxon test P = 0,0950) (Figur S5), men disse to genotype grupper blandt mænd havde de samme overlevelse distributioner over tid (P 0,1 for både Log-Rank-test og Wilcoxon test) (figur S6). Når herunder imputerede data blev en tendens til signifikans noteret for univariable analyse af

MDM2

G allelen (

P

= 0,0764 ukorrigerede og

P

= 0,1067 justeret analyse ) (tabel 2), men bærere af en G-allelen havde en 1,58 gange øget risiko for kræft efter justering for køn, race, fødselsår og effekter fra andre polymorfier i multivariabel analyse (

P

= 0,0313) ( tabel 3). Herunder et samspil sigt mellem

MDM2

SNP309 polymorfi og køn viste, at G-allelen var en risiko allel blandt kvinder (

P

= 0,02), men ikke blandt mænd (

P

= 0,1936). For at begrænse mulige virkninger af henvisning bias, blev yderligere multivariable analyse udført blandt bærere af en

p53

kønscellelinie mutation efter eksklusive probander og gav lignende resultater. Bærere af

MDM2

G allelen havde en høj risiko blandt alle pårørende (

P

= 0,0117) eller kvindelige slægtninge (

P

= 0,0089), men ingen signifikant effekt var bemærkede blandt mandlige slægtninge (

P

= 0,1315) (tabel S6). Vejviser

For

MDM4

identificerede vi ingen signifikant forskel i de gennemsnitlige alderen første diagnose kræft mellem AA, AG, og GG grupper (

P

= 0,9680) (tabel 1). Den log-rank test resultat viser ingen forskel i risiko for kræft blandt disse tre genotyper (

P

= 0,6646), eller mellem AG /GG og AA-grupper (

P

= 0,3770) (Figur S7).

MDM4

polymorfi ikke havde en signifikant effekt på risikoen for at udvikle kræft, fordi det ikke var signifikant i ukorrigeret (

P

= 0,1054), eller tilpasset univariable analyse (

P

= 0,1584) (tabel 2) eller multivariabel analyse (

P

= 0,0712) af rå plus udledte genotypedata (tabel 3). Ingen signifikant forskel blev fundet for

MDM4

polymorfi når probander blev udelukket fra analysen (

P

= 0,0752) (tabel S6). Mens ingen signifikante effekter blev observeret i denne undersøgelse, er der behov for studier i en større samling af familier til at løse, om

MDM4

har nogen effekt på risiko for kræft blandt bærere af en

p53

mutation.

for

p53

codon 72 polymorfi, kun syv mutationsbærere havde PP genotype. En forskel på 4,9 år i den gennemsnitlige alder ved kræftdiagnose blev opdaget mellem PP og RP /RR grupper, men forskellen var ikke signifikant i univariate analyser (18,5 år versus 23,4,

P

= 0,5828) (Tabel 1) . Der var ingen signifikant forskel i overlevelse kurver blandt PP, PR, og RR grupper (

P

= 0,0955), når de fælles fordelinger af tid til diagnose blandt alle genotyper blev kontrast, men tiden til diagnosen afveg betydeligt fra PP og enten PR eller RR genotyper (

P

= 0.0447) i henhold til log-rank test på genotypede data (figur S8). I den fulde stikprøve, herunder udledte data, codon 72 P allel var en risiko allel for kræft i den ukorrigerede univariable analyse (

P

= 0,0052), justeret univariable analyse (

P

= 0,0327 ) (tabel 2), og multivariable analyse efter justering for kovariater og andre SNP’er (HR = 2,24,

P

= 0,0287) (tabel 3). Yderligere analyse viste, at PP-genotypen haft en betydelig recessive effekt på udvikling af kræft blandt mænd (

P

0,0001), men ikke blandt kvinder (

P

= 0,4864). De hazard ratio steget og

P

-værdier blev mindre, hvis multivariable analyse udelukkede probander (

P

0,0001), og

P

-værdi var signifikant blandt både mænd (

P

0,0001) og kvinder (

P

0,0001). (tabel S6)

Fordi både

MDM2

SNP309 og

p53

codon 72 polymorfi kan dæmpe hæmmende rolle p53 i tumorigenese [21] undersøgte vi fælles effekt af

MDM2

s

53 codon72 polymorfi (tabel 4). Sammenlignet med referencegruppen bærer ingen risiko genotypen på enten locus (dvs.

MDM2

TT og

p53

codon 72 PR /RR), dem med en risiko genotypen på en af ​​loci,

MDM2

(

MDM2

GG /GT og

p53

codon 72 PR /RR) var 1,54 gange mere tilbøjelige til at have kræft (

P

= 0,0319) , og den højeste hazard ratio på 3,25 blev observeret for disse luftfartsselskaber med risikofaktorer genotyper både loci (

P

= 0,0367); denne hazard ratio er tæt på produktet af hazard ratio for de vigtigste virkninger af risiko genotype ved hvert locus (1,54 × 2,36 = 3,63), hvilket tyder på, at de to SNPs tilsammen har en multiplikativ fælles effekt.

Det er bemærkelsesværdigt, at luftfartsselskabet fødselsår var en betydelig kovariat i både univariable (tabel 2) og multivariable analyse (tabel 3). I bærere af en

p53

kønscellelinie mutation, hver efterfølgende fødselsdato øget kræftrisiko med 3% (

P

0,0001). Denne tendens blev observeret for både mænd og kvinder (tabel 3). Resultaterne tyder genetiske forventning i senere fødselskohorter eller effekter fra ikke-målte miljømæssige faktorer, der har en stigende effekt på risikoen over tid.

Diskussion

I denne undersøgelse har vi vurderet, om specifikke genetiske polymorfier har nogen indvirkning på risikoen for kræft i bærere af en

p53

germlinie mutation. Blandt

p53

luftfartsselskaber, kræftrisiko var signifikant højere hos kvinder end hos mænd, men nogen forskel i risiko kræft blev fundet mellem missense og beskærer mutation grupper. Vores resultater viser, at

MDM2

SNP309 og

p53

codon 72 polymorfier har stærke genetiske effekter i bærere af en

p53

germlinie mutation. Kræft diagnosticeret i de berørte luftfartsselskaber med

MDM2

GG /GT var i gennemsnit 9 år tidligere end i de berørte transportvirksomheder bærer TT genotypen. Selvom

MDM2

SNP309 var ikke en væsentlig kræftrisiko faktor via log-rank test eller i univariable analyse blev det knyttet til en 1,58 gange større sandsynlighed for at udvikle kræft end TT homozygoti efter justering for andre confoundere. En signifikant SNP309 virkning blev observeret hos kvinder, men ikke hos mænd. Patienter med

p53

72p udviklet kræft 5 år tidligere end personer med RP /RR genotyper, men forskellen var ikke signifikant. I Cox regressionsanalyse,

p53

codon 72 PP genotype foretaget en signifikant højere risiko for at udvikle kræft. Vores resultater viser, at der eksisterer en multiplikativ fælles effekt mellem

MDM2

og

p53

codon 72 polymorfi. Der blev dog ikke observeret nogen signifikante virkninger mellem

MDM4

og kræftrisiko i kimlinie mutation luftfartsselskaber.

Bond et al. (2004) analyserede 88 berørte mutation luftfartsselskaber og fandt, at den mediane alder af tumor debut for dem, der foretog GG /GT (18 år) var 9,0 år tidligere end for dem, der udfører TT (27 år) (

P

= 0,031) [10]. Nærværende undersøgelse er en løbende opfølgning kohorte herunder nogle kræfttilfælde undersøgt af Bond. Men vores undersøgelse er mere præcis, fordi den har flere prøver og omfatter alle p53 luftfartsselskaber, ikke kun dem, der havde kræft. Bougeard et al. (2006) viste, at blandt 61 franske bærere af en kimlinie

p53

mutation (41 ramt med kræft), den gennemsnitlige alder af tumor debut i dem med

MDM2

SNP309 GG /GT (19,6 år) var signifikant yngre end hos dem med

MDM2

TT (29,9 år) (

P

0,05) [11]. Marcel et al. (2009) viste i en gruppe af 32 kræft-ramte brasilianske patienter med LFS eller Li-Fraumeni-lignende syndrom og en kimcellelinje

p53

mutation, tilstedeværelsen af ​​en G-allelen var forbundet med en 12,5-årig tidligere diagnose (GG /GT 26.3 år versus TT 38,8;

P

= 0,06) [12]. Hidtil alle tidligere undersøgelser viser konsekvent, at

MDM2

SNP309 kan accelerere tumor dannelse i bærere af en kimlinie

p53

mutation. I den foreliggende undersøgelse, sammenligning af gennemsnitsalderen for tumor diagnose mellem berørte luftfartsselskaber med forskellige

MDM2

SNP309 genotyper viste en signifikant forskel, men genotypen påvirkede ikke signifikant faren for udvikling af kræft blandt alle luftfartsselskaber. Når vi justeret for konfoundere, at MDM2 SNP309 effekten blev betydelig samlet, og vi observerede en 58% højere kræftrisiko i G allel luftfartsselskaber i forhold til TT homozygoterne. Vi observerede også en højere risiko fra MDM2 SNP309 genotyper hos kvinder sammenlignet med mænd. Jo mere udtalt effekt hos kvinder, som vi observerede kan vedrøre biologisk regulering af MDM2 af østrogen.

MDM2

SNP309 ligger i et område af

MDM2

promotor reguleret af hormonelle signalveje. G-allelen blev påvist at øge affiniteten af ​​et co-transskriptionel aktivator af flere hormonreceptorer, f.eks ER eller Sp1. Bond et al. (2006) viste, at dette polymorfi accelererede tumor dannelse i en kønsspecifik måde, og afhang af østrogen signalering [22]. Dette fund foreslog en genotype-afhængig rolle for klinisk manipulation af hormon niveau i forebyggelse og behandling af kræft. Interessant Bond et al. havde en lignende konklusion i 162 patienter med diffust storcellet B-celle lymfom, hvor G-allelen bidraget til tidligere tumor debut kun blandt kvinder, men ikke blandt mænd [22].

Bougeard et al. viste, at tilstedeværelsen af ​​

p53

72 R allel accelereret tumor debut med 12,6 år i bærere af en kimlinie

p53

mutation (

P

0,05) [11] . Marcel et al. rapporterede, at R-allelen reduceret alder ved kræftdiagnose ved næsten 8 år i individer med LFS eller Li-Fraumeni-lignende syndrom, selv om forskellen ikke var signifikant (

P

= 0,22) [12]. Vores resultater, at PP genotype øget risiko efter justering for kohorte effekter var i konflikt med de to tidligere undersøgelser, men var i overensstemmelse med rapporten fra Martin et al. at P72 allelen var en risikofaktor for brystkræft i 84 luftfartsselskaber med

BRCA1

mutation [8] .. Dumont et al. rapporterede, at

p53

72R variant var 5- til 10-gange større sandsynlighed for at inducere programmeret celledød end 72p variant, og forfatterne antydede, at den lave apoptotiske potentiale 72p variant kunne forklare øget disposition for kræft udvikling i bærere af 72p-varianten [23].

som konklusion, vores undersøgelse bekræfter, at

MDM2

SNP309 G allelen er forbundet med kræftrisiko i bærere af en

p53

kimcellelinje mutation og at det fremskynder tumordannelse med en udtalt effekt hos kvinder. Vores resultater tyder også, at

p53

codon 72 PP homozygositet er en risikofaktor for kræft. Vi fandt en fælles multiplikativ effekt af

MDM2

SNP309 G-allel og

p53

codon 72 PP homozygoti. Vores resultater giver indsigt, SNPs yderligere modificerer risikoen for udvikling af kræft hos personer med

p53

mutationer. I betragtning af den høje forekomst af

p53

mutationer i sporadiske kræftformer, kan vores resultater generaliserer til et bredere sæt af kræft.

Støtte oplysninger

Tekst S1.

Supplerende metoder

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s001

(0,04 MB DOC)

Figur S1.

Sekventering repræsentation af en vild-type og en mutation og /eller polymorfi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s002

(0,76 MB TIF)

Figur S2.

Repræsentative programmer af alle tre mulige genotyper for SNPs TP53 P72R

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s003

(0,54 MB TIF)

Figur S3.

Repræsentative programmer af alle tre mulige genotyper for MDM2 SNP309

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s004

(0,53 MB TIF)

Figur S4.

Andel af forsøgspersoner, som kræft fri af MDM2 SNP309 polymorfi på forskellige alderstrin. Log-rank test blandt GG, GT, og TT, P = 0,5557, og mellem GG + GT og TT, P = 0,3654

Doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s005

(0,60 MB TIF)

Figur S5.

Andel af kvindelige forsøgspersoner, der var kræft fri af MDM2 SNP309 polymorfi på forskellige alderstrin. Log-rank test blandt GG, GT og TT, P = 0,1864, Wilcoxon test P = 0,2414; Log-rank test mellem GG + GT og TT, P = 0,1483, Wilcoxon test P = 0,0950

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s006

(0,60 MB TIF)

Figur S6.

Andel af mandlige forsøgspersoner, der var kræft fri af MDM2 SNP309 polymorfi på forskellige alderstrin. Log-rank test blandt GG, GT og TT, P = 0,9906, Wilcoxon test P = 0,5885; Log-rank test mellem GG + GT og TT, P = 0,9881, Wilcoxon test P = 0,9001

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s007

(0,55 MB TIF)

Figur S7.

Andel af forsøgspersoner, som kræft fri af MDM4 polymorfi på forskellige alderstrin. Log-rank test blandt AA, AG, og GG, P = 0,6646, og mellem AA og AG + GG, P = 0,3770

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s008

(0,58 MB TIF)

Figur S8.

Andel af forsøgspersoner, som var kræft fri ved p53 codon 72 polymorfi på forskellige alderstrin. Log-rank test blandt PP, PR, og RR, P = 0,0955, og mellem PP og PR + RR, P = 0,0447

Doi:. 10.1371 /journal.pone.0010813.s009

(0,60 MB TIF)

tabel S1.

Påvisning af kimlinie p53 mutationer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s010

(0,06 MB DOC)

tabel S2. Salg Primer sekvenser for genotypebestemmelse analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s011

(0,03 MB DOC)

tabel S3.

Univarible og multivariable analyser af MDM2, MDM4, og p53 codon 72 polymorfier på alder af tumor diagnose ved hjælp af rå genotype data fra bærere af en p53 kimlinie mutation

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s012

(0,04 MB DOC)

tabel S4.

Fordeling af allelfrekvenserne ved etnicitet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0010813.s013

(0,03 MB DOC)

tabel S5.

Genetisk model valg ved hjælp af AIC i univariable analyse af MDM2, MDM4, og p53 codon 72 polymorfier på alder af tumor diagnose ved hjælp af rå plus imputerede genotypedata blandt bærere af en p53 kimlinie mutation

doi:. 10,1371 /journal.pone .0010813.s014

(0,05 MB DOC)

tabel S6.

Multivariable analyse af hazard ratio for MDM2, MDM4, og p53 codon 72 polymorfier på alder af tumor diagnose blandt bærere af en p53 germline mutation, probander udelukket (n = 126)

doi:. 10,1371 /journal.pone. 0010813.s015

(0,04 MB DOC)

tak

Vi takker Phillip J Lum for datahåndtering og Jianzhong Ma for rådgivning i sammenkædning analyse.