PLoS ONE: Heuristisk Modellering af Carcinogenese for Population med dikotome Modtagelighed for Cancer: En kræft i bugspytkirtlen Eksempel

Abstrakt

På nuværende kræftfremkaldende modeller indebærer, at alle personer i en befolkning er modtagelige for kræft. Disse modeller enten ignorere et fald på kræft incidensraten på gamle aldre, eller bruge nogle dårligt identificerbare parametre for den regnskabsmæssige. I dette arbejde, foreslås en ny heuristisk model. Modellen antager, at, i en population, kun en lille fraktion (pulje) individer er modtagelige for kræft og nedbryder problemet med kræftfremkaldende modellering på to efter hinanden løsbare problemer: (i) bestemmelse af aldersspecifikke fare sats i individer modtagelige til kræft (individuel risiko sats) fra den observerede hazard rate i befolkningen (befolkning fare rate); og (ii) modellering af den individuelle risiko sats med et valgt “op” af den teoretiske risiko, der beskriver cancer forekomst hos individer i tid (alder). Modellen anser carcinogenese som en fiasko af individer er modtagelige for kræft at modstå kræft forekomst i aldring og anvendelser, som den teoretiske risiko funktion, tre-parameter Weibull hazard funktion, der ofte anvendes i en fejlanalyse. Parametrene for denne funktion, der giver den bedste pasform af de modellerede og observerede individuelle fare satser (bestemt ud fra de farlige befolkning satser), er resultaterne af modelleringen. Modellen blev anvendt på bugspytkirtelkræft data. Det blev vist, at i de befolkninger stratificeret efter køn, race og det geografiske område at leve, de modellerede og observerede population fare satser for kræft i bugspytkirtlen forekomst har lignende omsætninger på gamle aldre. Størrelserne af puljer af individer er modtagelige for denne kræft: (i) afhænger af køn, race og det geografiske område af levende; (Ii) proportionalt påvirke de tilsvarende fare befolkning satser; og (iii) ikke påvirker de enkelte fare satser. Modellen skal yderligere testet ved hjælp af data på andre typer af kræft og for befolkningerne niveauer af forskellige kategoriske variable

Henvisning:. Mdzinarishvili T, Sherman S (2014) Heuristisk Modellering af Carcinogenese for Population med dikotomisk Modtagelighed for Kræft: En kræft i bugspytkirtlen eksempel. PLoS ONE 9 (6): e100087. doi: 10,1371 /journal.pone.0100087

Redaktør: Raffaele A. Calogero, University of Torino, Italien

Modtaget: November 14, 2013; Accepteret: 22 maj 2014; Udgivet 16. juni, 2014

Copyright: © 2014 Mdzinarishvili, Sherman. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist støttet af en R01 CA140940-04 (NIH, SS PI) tilskud. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

formålet med kræftfremkaldende modellering er at øge vores forståelse af de processer, der fører til udvikling af kræft i tid (carcinogenese). Modelleringen tillader en at rejse spørgsmål og udbytte forudsigelser, som kunne valideres (eller gendrevet) i nye biomedicinske forsøg [1]. En bedre forståelse af carcinogenese kan hjælpe forskerne generere og afprøve nye hypoteser samt udvikle bedre strategier for forebyggelse af kræft. Gennem næsten 60 år af kræftfremkaldende modellering historie, er blevet foreslået en stor mængde forskellige modeller (se for eksempel [2] – [14] og referencer deri)

Matematisk et problem med den kræftfremkaldende. modellering er angivet som den bedste montering af den modellerede kræft fare sats med den observerede rente. For at løse dette problem, de eksisterende modeller bruge “bottom-up” computing ramme, der kræver viden om en mekanisme for kræft forekomst i individer modtagelige for kræft (individniveau) i en tid (alder) skala. Da en sådan mekanisme er ikke kendt endnu, forskerne oprindeligt formodninger en plausibel mekanisme og beskrive det matematisk ved de tilsvarende formler. Ved hjælp af disse formler, forskere beregne kræft fare sats i en population (befolkning fare rate), og ved den beregnede sats, så det passer til kræft fare observeret for befolkningen. Parametre for de anvendte formler, der giver den bedste pasform til den observerede befolkning fare sats tages som det endelige resultat af modellering. Når pasformen er ikke godt nok, eller når de opnåede værdier af parametrene ikke er enig med den aktuelle biologiske viden, forskerne “justere” den oprindeligt formodede mekanisme carcinogenese (matematisk præsentation ved de tilsvarende formler) og gentag modellering.

de moderne kræftfremkaldende modeller indebærer, at der for alle personer i befolkningen, at få kræft er en bestemt begivenhed, dvs. de antager “kræft er uundgåeligt for dem, der lever længe nok”. Nogle af disse modeller (såsom [2] – [6]) antager, at alle individer i populationen er lige modtagelige for kræft, mens andre ([7] – [12]) antager, at individer har forskellig følsomhed over for cancer (på grund af uobserverede tilfældige faktorer) og indføre en ikke-negativ stokastisk variabel (en svaghed). Brugen af ​​skrøbelighed tillader forskerne at få en bedre montering, men kræver yderligere parametre, der karakteriserer skrøbelighed distribution. Disse parametre er imidlertid ikke altid klart biologisk betydning. For at forbedre montering, forskere også gennemføre flere og flere biologiske detaljer i mekanismer i kræft forekomst i individer [5] – [6]. Men brugen af ​​avancerede biologiske mekanismer gør modelleringen en meget kompliceret beregningsmæssige problem med dårligt identificerbare parametre [12]. Med andre ord, forskerne forsøger at “erstatte det biologiske system, vi forsøger at forstå af en enorm beregningsmæssige model, som vi ikke har nogen chance for nogensinde at forstå!” [1].

Aktuelle kræftfremkaldende modeller dårligt udnytte det faktum, at for mange individer i populationen, få kræft er ikke en bestemt begivenhed: i befolkningen, en stor del af individer er resistente over for cancer og fik kræft i deres levetid, mens kun en lille fraktion (pulje) af patienter fra befolkning er modtagelige for kræft og enkeltpersoner fra denne pulje i sidste ende vil få cancer. Det skal bemærkes, at selv når befolkningen er stærkt udsat for kendte kemiske kræftfremkaldende stoffer, kan mindre end 20% af befolkningen udvikle en bestemt type cancer [13]. For størstedelen af ​​kræft typer, er størrelsen af ​​de personer, der er modtagelige for kræft ikke overstige adskillige procent [10].

Det vigtigste mål for dette arbejde er at udvikle en ny tilgang til kræftfremkaldende modellering, der vil fuldt ud bruge den observation, at cancer er en sjælden sygdom. Nogle komponenter i den foreslåede metode blev offentliggjort i [15] – [17]. Den fremgangsmåde anvender en hypotese af dikotome modtagelighed for cancer i befolkningen. Denne hypotese blev oprindeligt foreslået og afvist i [14]. Derfor, i det foreliggende arbejde, formler og data præsenteres i [14] blev revideret for at kontrollere en gyldighed på hypotesen. Den foreslåede metode blev anvendt til modellering af kræft i bugspytkirtlen forekomst ved hjælp af data, indsamlet i Surveillance, Epidemiology, og slutresultater (SEER) databaser [18].

Materialer og metoder

Terminologi, Notations og en generel erklæring af problemet

Normalt parametre for kræftfremkaldende modeller er bestemt af hyppigheden af ​​kræft forekomst i populationer. Til dette formål, den aldersspecifikke incidens rate (rå rate), kendetegnet ved en række tilfælde med en distinkt form for kræft i aldersspecifikke befolkning (populationen af ​​individer ligeligt fordelt i bestemte aldersintervaller) anvendes ofte. De aldersspecifikke incidensrater bestemmes som et forhold mellem det observerede antal kræfttilfælde, divideret med det samlede antal personår i fare, i populationen af ​​individer i forskellige aldersintervaller (ofte taget som den sekventielle, fem-år lange alder intervaller) af det humane levetid [19]. Da kræft er en sjælden sygdom, er aldersspecifikke incidensrater indsamlet under en lang periode for personer fra forskellige årgange. Fra de observerede aldersspecifikke forekomst af kræft, kan de estimater af de aldersbetingede speciel fare satser i de angivne aldersintervaller beregnes ved hjælp af alder-periode-kohorte (APC) analyse [3] – [5], [16 ], [20]. Den aldersspecifikke kræft fare sats opnået på en sådan måde omtales som faren befolkning sats [17]. Analogt, er alder-specifikke kræft fare sats fastsættes i de betragtede intervaller alder af menneskelivet for en individuel modtagelige for kræft benævnt enkelte fare sats [17].

I dette arbejde, for bekvemmelighed matematiske præsentation, er begreberne befolkningen og individuelle (teoretiske) hazard funktioner bruges sammen med befolkningen og individuelle fare satser. For befolkningen og individuel hazard funktioner, alder er en kontinuerlig variabel, mens det for befolkningen og individuelle hazard satser, alder intervallet er en diskret variabel præsentere de tilsvarende successive aldersintervaller med indekser.

Matematisk Forholdet mellem Befolkning og individuel Hazard funktioner

Lad os betegne som en betinget overlevelsesfunktionen at en person “overlever” fra at få en bestemt type kræft i en alder, da denne person tilhører de personer, der er modtagelige for kræft. For personer der ikke er modtagelige for kræft, vil den betingede overlevelsesfunktionen være lig med på alle alderstrin. Lad os også betegne med sandsynligheden (del af puljen i befolkningen), at en tilfældigt valgt person hører til de personer, der er modtagelige for kræft. Derefter bliver sandsynligheden for, at denne person tilhører de personer, der ikke er modtagelige for kræft. Ifølge [21], den ubetingede overlevelse funktion (eller befolkning overlevelse funktion), at en person, tilfældigt valgt fra befolkningen, overlever fra kræft i en alder vil være: (1) og

(2) I overlevelse analyse, faren funktion (teoretisk fare funktion,

THF

), tæthedsfunktionen for, og overlevelsesfunktionen er relateret ved følgende ligninger [21] 🙁 3) (4) og (5), hvor betegner en bestemt værdi af overlevelsestid stokastisk variabel og (6) er den kumulative individuelle fare funktionen

fra formler (1) – (6). det følger heraf, at den ubetingede (befolkning) hazard funktion af en individuel, tilfældigt valgt fra hele befolkningen, får kræft i en alder er: (7)

fra disse formler, følger det, for en individuel tilfældigt udvalgt fra de personer, der er modtagelige for kræft, faren funktion, af at få kræft i en alder er: (8), hvor: (9) er den kumulative fare befolkning funktion

Bemærk, fra formel (7) følger det, at hvis og har tendens til uendelig, når derefter.. Med andre ord, når de enkelte fare funktionen stiger på gamle aldre, faren befolkning funktionen falder

Fra (7) og (1) det følger:. (10) Bemærk, for de førnævnte betegnelser:. Og

Når (størrelsen af ​​de personer, der er modtagelige for kræft) er lille, så med en første ordens tilnærmelse, den samlede kumulative fare kan præsenteres som: (11)

Bemærk også at for små (dvs. når er lille), formler (7) og (8) kan præsenteres med en første ordens tilnærmelse som: (12) (13)

for kræft, den samlede kumulative befolkning fare er små (for eksempel til pancreascancer, 0,01). Derfor, for cancer, formlen (13) kan anvendes til vurdering af. En empirisk estimat (her og under skiltet “∧” angiver en empirisk estimat), kan præsenteres som: (14)

Brug standardforretningsorden fejl formering [22], for standard fejl (

SE

) af estimaterne for de

THF

, vi opnåede: (15)

Bemærk, i det foreliggende arbejde, formler (14) – (15) blev afledt i en enklere måde sammenlignet med dem, der lå [17]. I denne forbindelse skal det bemærkes, at i de højre sider med formlerne (20) og (40) vist i [17] der er slåfejl (at være korrekte, de rette sider af disse formler skal inverteret), der ikke påvirker de andre formler og resultater præsenteret i [17].

Computer ramme for kræftfremkaldende Modeling i Population med dichotomous modtagelighed for cancer

i det nuværende arbejde, for enkeltpersoner modtagelige for kræft , kræftfremkaldende modellering udføres af en “top-down” computing ramme, som omfatter følgende fire trin:

for at bestemme estimater af en størrelse på den del af individer er modtagelige for kræft i befolkningen (dvs. sammenlagt befolkning fare),, standardfejlen,, kumulativ befolkning fare sats og)

via

.

for at bestemme estimater for de enkelte farlige satser, og deres

via

, og.

at vælge “up” en passende matematisk form af den teoretiske (individuel) risiko-funktion,.

for at bestemme værdierne af de parametre, der bedst passer til den opnåede i trin 2 og fastslå deres konsistens med den aktuelle biologiske viden.

i trin 1, størrelsen af ​​den del af individer er modtagelige for kræft, kan let bestemmes ved formel (11). Det er vigtigt at understrege, at der kan tolkes som en sandsynlighed

s Hoteller, som en person, tilfældigt taget fra den betragtede population, er modtagelig for kræft. Estimatet kan fås

via

estimaterne,

I trin 2 estimaterne for de enkelte farlige satser, og deres standardafvigelser, bestemmes ved hjælp af formler (14) -. ( 15). Bemærk, og opnås uden brug af nogen detaljerede oplysninger om de kræftfremkaldende mekanismer givet up-front.

I trin 3, en plausibel kandidat til den teoretiske fare funktionen er valgt “op”. Da sådanne kandidater, de funktioner, der allerede er blevet anvendt i populære kræftfremkaldende modeller (såsom, [2] – [6]) eller kan tages nogle andre funktioner. For eksempel, som en plausibel kandidat til en Weibull hazard funktion, der ofte bruges i overlevelse analyse [21], kan anvendes.

I trin 4, parametrene for anses som bedst passer til den bestemmes ved metoder af lineær eller ikke-lineær regressionsanalyse [23]. Da beslaget udføres på det individuelle plan (for den del af individer lige modtagelige for kræft), ikke er behov for yderligere antagelser om kræft modtagelighed. Den godhed fitting kan estimeres ved Akaike oplysninger korrigeret kriterium (AIC). Antages det, at spredningen af ​​punkter omkring regressionslinjen følger en Gauss fordeling, kan AIC defineres ved følgende formel [17] 🙁 16), hvor () er den vægtede sum af kvadratiske afvigelserne af de observerede punkter fra den opnåede regressionslinje , hvor er antallet af observerede punkter, og (er antallet af parametre, der anvendes til kurvetilpasning).

konsistens af værdierne for disse parametre med den aktuelle biologiske viden konstateres. For eksempel at værdien af ​​parameteren præsentere en række mutationer er nødvendige for en normal celle bliver en malign celle bør være i intervallet 2-7, fordi det større antal mutationer vil være næppe opnåelig over et menneskes levetid [3] – [4].

genoplive den Afvist hypotese af dikotomisk modtagelighed for kræft i Population

den foreslåede “top-down” computing rammer kan udnyttes, når hypotesen om dikotome modtagelighed for kræft i befolkning er korrekt. Imidlertid blev denne hypotese behandlet i [14], og i sidste ende blev afvist af dets ophavsmænd. Her vil vi argumentere for, at årsagen til denne afvisning var fejlagtige, og derfor bør denne hypotese genoplives.

Inden for rammerne af den multi-mutationen model af carcinogenese [2] (dvs. når er en eksponentiel funktion ), forfatterne [14] undersøgt, hvordan formen på kurverne af kræft aldersspecifikke incidens satser afhænger af størrelsen af ​​de puljer af individer er modtagelige for kræft, (i vores betegnelse), i dikotomisk, modtagelige for kræft befolkning . Ifølge deres beregninger, de kræft incidensrater har omsætning med toppe ved forskellige aldre, afhængigt af størrelsen af ​​de puljer af individer er modtagelige for kræft (se figur 1 i [14]). Således denne analyse foreslog, at toppe og falder af kræft forekomst af sjældnere kræftformer skal vises i en yngre alder. Men sådan analyse er i modstrid med de observationsdata viser, at tiderne, hvor toppe og falder af aldersspecifikke incidens rate dukker, er uafhængige af sjældenhed af de tilsvarende cancertyper [14], [24]. På grund af denne uoverensstemmelse blev hypotesen om dikotome modtagelighed for kræft i befolkningen afvist i [14].

For disse befolkningsgrupper, skønnene i priser og deres 95% konfidensintervallet (

CI

) er angivet i enheder af antallet af kræfttilfælde per 100.000 personår og præsenteret af cirkler og fejllinjer af blå (for mænd) og rød (for kvinder) vs. alder i år. De modellerede befolknings- og individuel hazard funktioner præsenteres af ubrudte linjer.

Nedenfor viser vi, at denne uoverensstemmelse periodiseres på grund af en fejl i formel (), som blev anvendt i [14] til at teste denne hypotese . At bevise dette er den førnævnte formel (7) omskrives i logaritmisk form,: (17)

Formlen (17) bør svare til formlen () præsenteret i [14]. Imidlertid formel () omskrives i de notationer anvendes i den foreliggende arbejde er: (18)

Som let kan ses, formel (17) og formel (18) er kun forskellige i placeringen af ​​parenteser. I det foreliggende arbejde blev de tilsvarende beregninger udføres ved formlerne (17) og (18) (data ikke vist). Interessant beregningerne ved formel (18) kvalitativt gentage resultaterne præsenteret i [14]. Men beregninger udført af formel (17), som er forskellige fra de beregninger, der er opnået ved formel (18) antyder, at pool størrelser,

, proportionalt påvirke faren befolkning funktion, men tiderne på som topper og falder af disse funktioner finder sted, er næsten den samme for forskellige. Dette stemmer overens med de observerede data (se nedenfor Resultater). Baseret på denne sammenligning, kan man foreslå, at hypotesen om, at befolkningen har en dikotomisk modtagelighed for kræft fejlagtigt blev afvist i [14].

Udarbejdelse af kræft i bugspytkirtlen data

I dette arbejde, til give ny observationsstudie beviser for dikotome modtagelighed for kræft i befolkningen, pc data indsamlet SEER9 databaser [18] fra 1975 til 2004 om befolkningen i ni geografiske områder (Atlanta, CT, Detroit, IA, Bay area, Seattle, HI , NM, UT) blev anvendt. Med henblik på bekvemmelighed, blev pc-data indsamlet i ni geografiske områder fordelt på to datasæt kaldet “østlige” og “vestlige”. PC-data, der er indsamlet i Atlanta, CT, Detroit og IA blev tildelt den østlige datasæt, mens data indsamlet i området Bay, Seattle, HI, NM og UT blev tildelt den vestlige datasæt. Kun data om patienter diagnosticeret med den første primære, blev mikroskopisk-bekræftet pc anvendes. Brugen af ​​sådanne oplysninger i overlevelse analyse af pc’en blev anbefalet i [25].

Til udtræk af data og til primær databehandling, den statistiske software-pakke, SEER * Stat versionen 8.0.4, blev anvendt. Med denne software, de aldersspecifikke incidensrater indsamlet under 30 år (1975-2004) for befolkninger stratificeret efter køn (mænd og kvinder), race (sort og hvid), og geografisk område (østlige og vestlige) blev bestemt. Data blev kombineret i seks (), og fem år lang (tværsnitsundersøgelser) tidsperiode intervaller (197-1979, 1980-1984, 1985-1989, 1990-1994, 1995-1999, og 2000-2004). Da antallet af pc-tilfælde i individer yngre end 30 år var for lille til statistisk analyse, blev udnyttet tilfælde kun for enkeltpersoner diagnosticeret med PC i en alder 30 og ældre.

De udvalgte PC sager blev fraktioneret i grupper svarende til de fem år lange alder intervaller, år, der spænder fra 30 til 99 år gammel. For hver af disse aldersgrupper (bemærket af med midtpunktet) og for hver af de seks betragtes tidsperiode intervaller (bemærket af) de aldersspecifikke incidens rater, samt deres standardfejl blev beregnet som: (19) (20 ) i (19) og (20), og er antallet af kræfttilfælde og størrelsen af ​​befolkningen i th alder interval, observeret under th tidsrum, tilsvarende.

blev brugt til estimere befolkningen fare sats. I en generel tilfælde bør opnås ved brug af en alder-periode-kohorte analyse [3] – [5], [14], [15]. Men i [17] blev det konstateret, at den tid-periode, og fødsel-kohorte effekter for aldersspecifikke forekomst af PC-data er ubetydelige små. Derfor, i det foreliggende arbejde, blev opnået som de vægtede hjælp af de aldersspecifikke incidensrater: (21), hvor vægte, blev beregnet som (22) og

(23) De skøn over den teoretiske (individuel ) fare satser, og skøn over deres standard fejl, blev opnået ved hjælp af ligningerne (14) – (15), der blev præsenteret af formler: (24) (25)

de skøn over den kumulative befolkning hazard rate, den samlede kumulative population fare, og værdierne af (samt den og) opnåedes

via

og, givet ved formlerne (21) og (23), og ved anvendelse af de endelige beløb med skridt for tilnærmelse af integralerne (9) og (11), udført i en standard måde [17].

Modeling befolkningen og Individual Hazard funktioner i Stratificerede populationer

i dette arbejde til modellering den individuelle risiko funktion, en tre-parametrisk Weibull funktionen udnyttes [17] 🙁 26), hvor

λ

– et gennemsnitligt antal kloner udviklet fra de muterede celler under den første år efter begyndelsen af ​​den effektive periode af eksponeringen cancer,

r –

en række mutationer er nødvendige for at omdanne en normal celle til en malign en, og

a

– en tidsforskydning (i år), som kan omfatte en periode mellem fødsel og alder ved begyndelsen af ​​carcinogenese, såvel som et gennemsnit nødvendige tid til klonal ekspansion af maligne celler i den klinisk detekterbar tumor [14].

Antages det, for de stratificerede populationer, den individuelle risiko funktionen er den samme som den enkelte fare funktion for Ustratificerede befolkning, kan man opnå: (27)

i dette tilfælde for de lagdelte populationer, faren befolkning funktion har følgende formular: (28)

formlen (28) følger formlerne fra (12) og (27). I (28), for de tilsvarende estimater opnået for de lagdelte befolkninger anvendes.

Resultater og Diskussion

heuristisk tilgang og den tilsvarende computing ramme fire trin, der er beskrevet i materialer og metoder, var anvendes til modellering af carcinogenese i bugspytkirtlen. De nødvendige data blev udtrukket fra seeren 9 databaser [18]. For kræftfremkaldende modellering blev syv datasæt forberedt (se materialer og metoder): et sæt af data til Ustratificerede befolkning og seks sæt af data for de befolkninger, stratificeret efter køn (mand, kvinde), race (sort, hvid) og geografisk områder af levende (Eastern, Western). Da resultaterne af kræftfremkaldende modellering for Ustratificerede befolkning blev rapporteret i [17], hovedsageligt resultater for de lagdelte befolkninger præsenteres.

For de lagdelte befolkninger, de skøn over befolkningens incidensrater,, og deres standard fejl, i enheder af antallet af kræfttilfælde per 100.000 personår opnået fra SEER data, er vist i tabel 1-6. Fra disse skøn, størrelsen af ​​den del af individer er modtagelige for kræft (dvs. overordnede kumulative befolkningsgrupper farer,) og deres standardfejl (), samt skøn over de tilsvarende kumulative fare befolkning satser, og deres) blev bestemt som beskrevet i trin 1 i den foreslåede rammer computing. Vejviser

sammenligningen af ​​estimaterne og viser, at mænd er mere tilbøjelige til at få kræft i bugspytkirtlen ( PC) end kvinder (dvs. størrelsen af ​​puljen af ​​de personer, der er modtagelige for PC, er større hos mænd (;) end hos kvinder (;). Analogt, sorte (;) har en større chance for at få pc end hvide (;) . Endelig mennesker, der bor i det østlige område (;) er mere tilbøjelige til at få pc i forhold til dem, der bor i det vestlige område (;) sammenligning af de tilsvarende data indikerer, at alle disse forskelle er statistisk signifikante

Værdier for præsenteret i tabel 1-6 viser, at for de stratificerede befolkninger, de skøn over befolkningens fare satser i alle aldersintervaller er næsten proportionale: inden for de fejlgrænser, forhold mellem de tilsvarende er næsten den samme i alle aldersintervaller , bortset fra nogle få punkter. Værdierne af disse forhold er tæt på forholdene mellem de tilsvarende. Det skal bemærkes, at for de lagdelte populationer med samme teoretiske hazard funktion,, proportionaliteten af ​​deres følger formel (12). Da formel (12) blev opnået under forudsætning af at den betragtede population har en dikotomisk modtagelighed kræft og fordi forudsigelse foretaget af denne formel er understøttet af de observerede data, kan man konkludere, at denne antagelse skal være gyldig.

Den empiriske skøn over de enkelte farlige satser, og deres blev opnået

via

, og som beskrevet i trin 2 i den foreslåede ramme computing (se materialer og metoder). De opnåede estimater er angivet i tabel 1-6. Det skal bemærkes, at den præsenteres i disse tabeller er også skøn over de tilsvarende teoretiske hazard funktioner PC forekomst i aldersintervaller (). Som det fremgår af disse tabeller, inden for de fejlgrænser, værdier, bestemt for de betragtede lagdelte populationer er næsten de samme og øges med alderen. Endvidere er de opnåede værdier af er meget tæt på dem, der blev bestemt for forekomsten af ​​PC i Ustratificerede population (se tabel 5 i [17]). Tilsammen tyder disse data mulighed for at vælge “op” i samme teoretiske hazard funktion af PC begivenhed for de lagdelte og Ustratificerede befolkninger. Den vælger “op” den teoretiske risiko funktion kræft kræves af trin 3 i den foreslåede ramme computing (se materialer og metoder). I dette arbejde til modellering den individuelle risiko funktion, en tre-parametrisk Weibull-funktion, præsenteres i Materialer og fremgangsmåder ved formel (26), blev anvendt. En begrundelse for dette valg er, at denne funktion med succes blev brugt i [17] til PC-modellering i Ustratificerede befolkning.

Endelig for de enkelte og befolkningens fare satser PC forekomst i stratificerede populationer blev forudsagt ved hjælp af formlerne (27) og (28), tilsvarende. Da parametrene for disse funktioner, blev følgende værdier anvendes: og = 17. Disse værdier blev bestemt til PC forekomst i Ustratificerede befolkning som foreslået i trin 4 i den foreslåede rammer computing. Bemærk, sådanne parametriske værdier blev også opnået i [17] til PC forekomst i Ustratificerede befolkning. Med andre ord, (uafhængigt af køn, race og geografisk område af levende) den pancreascancer kan opstå, når et gennemsnitligt antal kloner udviklet fra de muterede celler i det første år efter begyndelsen af ​​den effektive periode af eksponeringen cancer vil være ca. og en række mutationer transformering af en normal celle til en malign vil være om. Denne kræft er konstateret klinisk tidsforskudt (der omfatter en periode mellem fødsel og alder ved begyndelsen af ​​carcinogenese, såvel som et gennemsnit nødvendige tid til klonal ekspansion af maligne celler i den klinisk detekterbar tumor [14]) på ca. = 17 år.

Figur 1-3 grafisk præsentere estimaterne af befolkningen (panel A) og individuelle (panel B) fare satser, samt modelleret befolknings- og individuel hazard funktioner PC forekomst i populationer stratificeret efter køn, race og geografisk æra af levende. Estimaterne af satserne er vist for midterste punkter i tilsvarende alder mellemrum og er givet i enheder af antallet af kræfttilfælde per 100.000 personår. De fejl søjler indikerer 95% af konfidensintervallet (

CI

). I paneler B, på de punkter er udeladt på grund af de store fejlsøjler. I figur 1-3, er de modellerede værdier af befolkningen og individuel hazard funktioner vist med fuldt optrukne linjer. De modellerede individuelle og befolkningens hazard funktioner præsenteres af ubrudte linjer.

For disse befolkningsgrupper, skønnene i priser og deres 95% konfidensintervallet (

CI

) er angivet i enheder af nummer af kræfttilfælde per 100.000 personår og præsenteret af cirkler og fejllinjer blå (for hvide) og rød (for sorte) vs. alder i år. De modellerede befolknings- og individuel hazard funktioner præsenteres af ubrudte linjer.

For disse befolkningsgrupper, skønnene i priser og deres 95% konfidensintervallet (

CI

) er angivet i enheder af antallet af kræfttilfælde per 100.000 personår og præsenteret af cirkler og fejllinjer af blå (til østlige område) og rød (for vestlige område) vs. alder i år. De modellerede befolknings- og individuel hazard funktioner præsenteres af ubrudte linjer.

Visuel inspektion af figur 1-3 antyder, at de forudsagte kurver og, (med en første ordens tilnærmelse) godt tilnærme den tilsvarende observeret data, og tilsvarende. Således kan man konkludere, at pc-model, udviklet til Ustratificerede befolkning med en dikotomisk modtagelighed for kræft, godt forudsiger værdierne af befolkningen fare på PC for befolkningerne stratificeret efter køn, race, og det geografiske område at leve på.

konklusioner

I dette arbejde, en roman, “top-down” computing tilgang til kræftfremkaldende modellering er udviklet. Denne tilgang er baseret på en generel antagelse, at befolkningen, vil kun en lille brøkdel af individer er modtagelige for kræft sidst få kræft i deres levetid. Det giver mulighed for nedbrydning af det matematiske problem med kræftfremkaldende modellering på to mere simple problemer.