PLoS ONE: lille molekyle-Based Fremme af PKCa-medieret β-Catenin Nedbrydning Undertrykker spredning af CRT-positive cancerceller

Abstrakt

Aberrant akkumulering af intracellulær β-catenin er en velkendt egenskab ved flere kræftformer, herunder prostata, colon og leverkræft, og er et potentielt mål for udvikling af lægemidler mod kræft. Her anvendte vi cellebaseret lille molekyle screening for at identificere CGK062 som en inhibitor af Wnt /β-catenin signalering. CGK062 forfremmet proteinkinase Ca (PKCa) medieret phosphorylering af β-catenin på Ser33 /Ser37, mærkning det for proteasomalaktivitet nedbrydning. Dette reducerede intracellulære β-catenin-niveauer og følgelig antagoniserede β-catenin respons transkription (CRT). Farmakologisk hæmning eller udtømning af PKCa ophævet CGK062-medieret phosphorylering og nedbrydning af β-catenin. Desuden CGK062 undertrykt ekspression af generne, der koder cyclin D1, c-myc, og axin-2, β-catenin målgener, og dermed hæmmede væksten af ​​CRT-positive cancerceller. Endvidere behandling af nøgne mus med PC3 xenotransplantattumorer med CGK062 ved doser på 50 mg /kg og 100 mg /kg (i.p.) undertrykte tumorvækst betydeligt. Vores resultater antyder, at CGK062 udøver sin anticanceraktivitet ved at fremme PKCa-medieret β-catenin phosphorylering /nedbrydning. Derfor CGK062 har betydelige terapeutiske potentiale til behandling af CRT-positive kræftformer

Henvisning:. Gwak J, Lee JH, Chung YH, Song GY, Oh S (2012) lille molekyle-Based Fremme af PKCa-medieret β-Catenin Nedbrydning Undertrykker spredning af CRT-positive cancerceller. PLoS ONE 7 (10): e46697. doi: 10,1371 /journal.pone.0046697

Redaktør: Manfred Jung, Albert-Ludwigs-Universitetet, Tyskland

Modtaget: Januar 30, 2012; Accepteret: September 7, 2012; Udgivet: Oktober 5, 2012