PLoS ONE: Polymorfier i D-vitamin receptor (VDR), og risikoen for kræft i æggestokkene: En Meta-Analysis

Abstrakt

D-vitamin receptor (VDR), der hovedsagelig formidler anticancer aktiviteter af vitamin D. Various epidemiologiske undersøgelser har undersøgt sammenslutninger af VDR gen polymorfier med ovariecancer; dog har resultaterne været overbevisende. I den aktuelle undersøgelse vurderede vi, i en meta-analyse, sammenslutningen af ​​fem fælles single-polymorfismer (SNP’er) i VDR-genet (Apal, Bsml, CDX-2, Fokl, og Taql) med risiko for ovariecancer. Seks støtteberettigede undersøgelser, med i alt 4.107 sager og 6.661 kontroller, der evaluerede foreningen af ​​disse varianter og æggestokkene kræftrisiko, blev identificeret fra MEDLINE og PubMed databaser. Metaanalysen viste, at Fokl var forbundet med en øget æggestokkene kræftrisiko, med et samlet odds ratio (OR) på 1,10 [95% konfidensintervaller (95% CI) = 1,00-1,20] for CT heterozygoter og 1,16 (95% CI = 1,02-1,30) for TT homozygote forhold til almindelige CC luftfartsselskaber. Bærere af T-allelen (også kendt som f allel) viste en 11% (poolet OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,21; TT /CT vs. CC) øget risiko for ovariecancer i forhold til CC bærere. For Fokl, blev ingen signifikant heterogenitet mellem studierne fundet (I

2 = 0%, P = 0,62 for Q-test). Der var ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem de fire andre varianter (Apal, BSMI, CDX-2 og Taql) og risiko for kræft i æggestokkene. Disse data indikerer, at polymorfismen Fokl på VDR er en modtagelighed faktor for ovariecancer. Ikke desto mindre er flere undersøgelser berettiget til at belyse de underliggende mekanismer for VDR i udviklingen af ​​kræft i æggestokkene

Henvisning:. Liu Y, Li C, Chen P, Li X, Li M, Guo H, et al. (2013) Polymorfier i D-vitamin receptor (VDR), og risikoen for kræft i æggestokkene: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e66716. doi: 10,1371 /journal.pone.0066716

Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: april 5, 2013; Accepteret: 9 maj 2013; Udgivet: 24 juni 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra One Hundred Talenter Program og Knowledge Innovation Program (KSCX2-EW-R 10) af det kinesiske Academy of Sciences; National Nature Science Foundation (81125020, 91029715, 31070680, 31101261, 81242002, og 31200569); Ministeriet for Videnskab og Teknologi i Kina (2012BAK01B00, 2011BAK10B00 og 2009CB919000); Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (12XD1407000, 12431900500, og 10391902100); Xuhui Central Hospital (CRC2011001 og CRC2011004), og direktør Foundation og Fødevaresikkerhed Research Center og Key Laboratory of Nutrition and Metabolism af INS, SIBS, CAS. Peizhan Chen taknemmeligt anerkender støtte SA-SIBS stipendieprogram. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er en af ​​de mest dødelige gynækologiske maligniteter, med en anslået 225,500 nye tilfælde og 140,200 dødsfald på verdensplan om året [1]. På grund af den lave tidlig påvisning, den sene kliniske manifestation, og manglen på effektive behandlinger, den 5-årige overlevelsesrate for patienter med ovariecancer er omkring 40% [1]. Som 85% af de æggestokkene kræfttilfælde er sporadiske og 15% er familiær, er det blevet antaget, at både genetiske og miljømæssige faktorer kan være involveret i udviklingen af ​​ovariecancer [2]. Faktorer, herunder alder, gravidity, aflukning af æggelederne, antal ægløsningscyklusser, og familie historie af kræft i æggestokkene påvirker æggestokkene kræftrisiko, som dåse livsstil faktorer, herunder kost, fysisk aktivitet, og udsættelse for kræftfremkaldende kemikalier [3].

vitamin D er kendt for sine klassiske roller i mineralmetabolismen og knoglevækst. Epidemiologiske og økologiske undersøgelser har afsløret beskyttende funktioner D-vitamin mod æggestokkene, bryst, kolorektal, gastrisk, lever, prostata, og ikke-melanom hudkræft [4], [5], [6]. Hos mennesker virkningerne af 1α, 25-dihydroxyvitamin D [1α, 25- (OH)

2D], den aktive form af vitamin D, er hovedsageligt medieret af vitamin D-receptoren (VDR). Som en transkriptionel regulatorisk faktor er VDR udtrykkes i celler af den normale ovarieepitelet og ovarietumorceller [7]. For ovariecancer cellelinie, OVCAR-3, 1α, 25- (OH)

2D reducerer proliferation induceret af dihydrotestosteron gennem VDR [8]. I ovariecancerceller, 1α, 25- (OH)

2D3 fører til G2 /M cellecyklusstop gennem en p53-uafhængig induktion af GADD45, som modulerer tumordannelse [9]. D-vitamin har også pleiotrope funktioner i immunsystemet, neurale og endokrine systemer [10], som alle er involveret i reguleringen af ​​tumorvækst og metastase [11]. Disse data antyder, at vitamin D kan have forebyggende virkninger mod kræft i æggestokkene.

Eftersom VDR er en mediator af D-vitamin-vejen har foreningen af ​​VDR SNP’er med ovariecancer risiko cancer blevet evalueret i forskellige befolkningsundersøgelser [12 ], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]. Som rapporteret for en case-kontrol undersøgelse, kaukasisk T allel bærere for varianten Fokl har en mere end dobbelt øget risiko for kræft i æggestokkene i forhold til homozygote CC luftfartsselskaber [15]. Disse resultater er i overensstemmelse med de samlede resultater af fem populationsbaserede, case-control undersøgelser, herunder 1.764 sager og 3.339 kontroller, der blev udført af kræft i æggestokkene Association Consortium [14]. Alligevel har flere undersøgelser ikke finde en sådan forening for Fokl og risiko for kræft i æggestokkene [12], [16], [19]. Varianten ApaI er efter sigende forbundet med en øget risiko for kræft i æggestokkene blandt kaukasiere, men ikke for japansk [15], og med en øget risiko for kræft i æggestokkene for afroamerikanere, men ikke for kaukasiere [12]. Også i epidemiologiske studier blev inkonklusive resultater fundet for andre almindelige varianter, herunder BsmI, CDX-2, og TaqI [12], [15], [16], [19], [20].

Som de epidemiologiske undersøgelser, der evaluerede sammenslutning af de VDR polymorfier med risiko for kræft i æggestokkene fundet inkonsistente resultater, vi udført en systematisk undersøgelse for at evaluere, med en meta-analyse, sammenslutninger af de almindelige varianter på VDR og risiko for kræft i æggestokkene. Kun Fokl, hvilket fører til en ændring af VDR proteinstruktur, var signifikant associeret med en øget risiko; andre almindelige varianter (BSMI, Apal, Taql, og CDX-2) var ikke.

Materialer og Metoder

Litteratur Søg

To efterforskere (YL og CL) uafhængigt søgte de MEDLINE og PubMed databaser for støtteberettigede artikler offentliggjort før marts, blev 2013. Udtrykkene “ovariecancer” og “D-vitamin receptor” bruges til at identificere undersøgelser, der vurderede sammenhængen mellem VDR polymorfier og risikoen for kræft i æggestokkene. De referencelister for de identificerede publikationer, herunder anmeldelser, blev kontrolleret for at identificere eventuelle manglende undersøgelse i den elektroniske database søgning. Arbejdsgruppen strøm af identifikation litteratur er vist i figur 1.

inklusion og eksklusion kriterier

Undersøgelser, der skal indgå i meta-analysen skulle opfylde følgende kriterier: 1 ) være en befolkningsbaserede eller hospital-baseret, case-kontrol undersøgelse eller en potentiel nested case-control undersøgelse; 2) forudsat frekvenserne af de varianter, Fokl, BsmI, Apal, TaqI og CDX-2 i VDR i de tilfælde og kontroller eller leveres tilstrækkelige data til at beregne risikoestimater for varianterne; og 3) rapporteret i det engelske sprog. Hvis overlappende populationer blev identificeret mellem undersøgelser blev kun den mest komplette ene indgår i metaanalysen

Data Extraction

Fra hver rapport, blev følgende data udvundet:. Det sidste navn på den første forfatter, offentliggørelse år, den region, hvor undersøgelsen blev udført, at etnicitet af deltagerne, undersøgelsen design (kilde af kontrol), den metode, der anvendes til genotypning af polymorfier, stikprøvestørrelsen, og genotypen fordeling for deltagere.

Statistisk analyse

de poolede yderste periferi med deres 95% CIs blev beregnet til at vurdere sammenhængen mellem polymorfier og risikoen for kræft i æggestokkene under tilsætningsstoffet, dominerende, og recessive genetiske modeller. Chi-square test blev anvendt til at bestemme, om det identificerede undersøgelse var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for genotypefordelingen i kontrolgruppen. Standarden inverse varians vægtning metode blev anvendt til at beregne de samlede yderste periferi og 95%-initiativer under den faste effekter model, og DerSimonian-Laird metode blev anvendt til at beregne de samlede estimater under tilfældige effekter model. Den heterogenitet mellem studierne blev vurderet med Q-test og jeg

2 statistik. Heterogenitet mellem studierne blev anset for at være signifikant, når P 0,05 for Q-tests eller når jeg

2 var mere end 25%. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​de endelige resultater, og indflydelsen fra de enkelte undersøgelser af poolede estimat risiko blev testet ved at slette hver enkelt undersøgelse fra metaanalysen. Offentliggørelse skævhed blev målt ved tragt plots og evalueres yderligere med Egger s lineære regression test [21], [22], [23]. Alle statistiske analyser blev udført med R-software og Meta pakke til R (www.r-project.org) .To-sidet P. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Karakteristik af Udvalgte Undersøgelser

136 offentliggjorte rapporter før marts 2013 blev identificeret i databasen søgning. Af dem, seks studier mødte inklusionskriterierne for vores meta-analyse (figur 1). Undergruppe undersøgelser fra tre rapporter, der indeholdt mere end én undersøgelse undergruppe blev anerkendt som individuelle undersøgelser [14], [18], [19]. Siden rapporten fra Lurie et al. [14] havde en overlappende population med en anden undersøgelse [15], blev undergruppen med den mindre stikprøve udelukket fra analysen. I alt 4.107 sager og 6.661 kontroller fra 11 undergruppe undersøgelser, der rapporterede sammenhængen mellem de 5 almindelige varianter (ApaI, BSMI, CDX-2, Foki og Taql) og kræft i æggestokkene risiko blev inkluderet i metaanalysen. Kendetegnene for de identificerede undersøgelser er vist i tabel 1.

Fokl (rs2228570 eller rs10735810) og kræft i æggestokkene Risk

Som etableret fra litteratursøgningen, alle 11 undergruppe studier med 4.107 sager og 6.661 kontroller, evalueret sammenhængen mellem Fokl og risiko for kræft i æggestokkene. Ingen af ​​subgruppe undersøgelser fraveget Hardy-Weinberg ligevægt for allelen T fordelingen i kontrollerne. Den meta-analyse viste, at Fokl signifikant var forbundet med en øget risiko for ovariecancer. Som bestemt under den faste effekt model, den poolede OR for CT luftfartsselskaber var 1,10 (95% CI = 1,00-1,20) og 1,16 (95% CI = 1,03-1,31) for TT luftfartsselskaber i forhold til CC luftfartsselskaber (figur 2 og figur 3). Den dominerende genetiske model også foreslået, at bærere af T-allelen var forbundet med en 11% øget risiko for kræft i æggestokkene (poolet OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,21). Den recessive genetiske model viste, at bærere af homozygot TT viste en marginal 10% øget risiko for kræft i æggestokkene i forhold til de af TC eller CC luftfartsselskaber (poolet OR = 1,10, 95% CI = 0,99-1,22). Lignende resultater blev fundet under den tilfældige effekter modellen som ingen signifikant heterogenitet mellem studierne blev fundet for nogen meta-analyse af variant (tabel 2). Følsomhedsanalyse foreslog, at ingen enkelt undergruppe undersøgelse påvirkede de overordnede estimater af sammenhængen mellem Fokl og ovariecancer betydeligt. Tragten plot og Egger test viste ingen signifikant publikationsbias for de identificerede undergrupper. Når vi begrænset de undersøgelser, der blev gennemført i de kaukasiere (3.959 sager og 6.410 kontroller), fandt vi en signifikant sammenhæng for allel T luftfartsselskaber (poolet OR = 1,12, 95% CI = 1,02-1,22) sammenlignet med de homozygote CC luftfartsselskaber med ingen signifikant heterogenitet mellem studierne blev identificeret

NECC, nye England case-kontrol undersøgelse.; NHS, Nurses ‘Health Study; WHS, kvinders sundhed undersøgelse; MALOVA, ondartet kræft i æggestokkene undersøgelse; SEARCH, undersøgelser af epidemiologi og risikofaktorer i kræft arvelighed: ovariecancer undersøgelse; GEOCS, genetisk epidemiologi ovariecancer undersøgelse; UKOPS, det forenede kongerige ovariecancer befolkningsundersøgelse

NECC, nye England case-kontrol undersøgelse.; NHS, Nurses ‘Health Study; WHS, kvinders sundhed undersøgelse; MALOVA, ondartet kræft i æggestokkene undersøgelse; SEARCH, undersøgelser af epidemiologi og risikofaktorer i kræft arvelighed: ovariecancer undersøgelse; GEOCS, genetisk epidemiologi ovariecancer undersøgelse; UKOPS, det forenede kongerige ovariecancer befolkningsundersøgelse.

ApaI (rs7975232) og kræft i æggestokkene Risk

Seks undergruppe undersøgelser fra 3 rapporter, som omfattede i alt 817 sager, og 1.313 kontroller, vurderet foreningen for varianten ApaI (rs7975232) og risiko for kræft i æggestokkene (tabel 1). Ingen af ​​subgruppe undersøgelser fraveget Hardy-Weinberg ligevægt for allel G distribution i kontrollerne. Som bestemt med fast effekt model, var der ingen signifikant sammenhæng for varianten og risiko for kræft i æggestokkene; i forhold til TT luftfartsselskaber, den poolede OR var 1,00 (95% CI = 0,81-1,24) for TG luftfartsselskaber og 0,87 (95% CI = 0,67-1,14) for GG luftfartsselskaber. Under den dominerende genetiske model, var der heller ingen signifikant sammenhæng for bærere af G-allelen og risikoen for kræft i æggestokkene (poolet OR = 0,96, 95% CI = 0,79-1,18), som bestemt med den faste effekt model. Når vi begrænset til kaukasiere, var ikke signifikant sammenhæng for varianten og kræft i æggestokkene risiko fundet (poolet OR = 0,91, 95% CI = 0,73-1,14; 630 tilfælde og 991 kontroller). Ingen signifikant heterogenitet mellem studierne blev opdaget, og Egger test viste ingen signifikant publikationsbias for undergruppe studier (tabel 2).

BSMI (rs1544410) og kræft i æggestokkene Risk

Ni undergruppe undersøgelser fra 5 publikationer, herunder i alt 2.332 sager og 3.301 kontroller, vedrørte sammenslutning af BsmI (rs1544410) og risiko for kræft i æggestokkene. Af disse genotypen fordelingen i kontrollerne fra fire undergruppe undersøgelser, herunder den japanske undergruppe af Lurie et al. [15], Nordsverige undergruppe af Clendenen et al. [19], New England Case-Control (NECC) undergruppe af Tworoger et al. [18], og den afrikanske amerikanske undergruppe af Grant et al. [12], blev afveget fra Hardy-Weinberg ligevægt (P 0,05) som angivet ved Chi-square test. Den faste-effekt model foreslået nogen signifikant sammenhæng mellem varianten og kræft i æggestokkene risiko (GA vs. GG: poolede OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,25; AA vs GG: poolede OR = 1,01, 95% CI = 0,86 -1,20), som under den dominerende genetiske model (poolet OR = 1,09, 95% CI = 0,97-1,22; AA /GA vs. GG). Efter udelukke undergruppen gennemført i den afrikanske amerikanske befolkning udført af Grant et al. [12], som bidrog mest til heterogenitet mellem studierne, den poolede estimat foreslog, at bærere af en allel viste en signifikant øget risiko for kræft i æggestokkene (poolet OR = 1,14, 95% CI = 1,01-1,28) i forhold til GG luftfartsselskaber . Ingen signifikant publikationsbias blev fundet for meta-analyse (Tabel 2). Når vi begrænset disse undersøgelser kaukasiere, fandt vi heller ingen signifikant sammenhæng for varianten med æggestokkene kræftrisiko (poolet OR = 1,10, 95% CI = 0,98-1,24; 2.183 sager og 3.052 kontroller) med nogen signifikant heterogenitet mellem studierne blev identificeret (Q = 4,94, df = 6, P = 0,551; I

2 = 0%)

CDX-2 (rs11568820) og kræft i æggestokkene Risk

To rapporter med 4 undergruppe. undersøgelser og med i alt 1.567 sager og 2.226 kontroller evaluerede sammenslutning af CDX-2 og kræft i æggestokkene risiko [15], [18]. Af disse undergruppe undersøgelser udført med en japansk undergruppe af Lurie et al. [15] og med NECC undergruppe af Tworoger et al. [18], blev fraveget Hardy-Weinberg ligevægt (P 0,05). Med den tilfældige effekter model, metaanalysen foreslog ikke signifikant sammenhæng for varianten og risikoen for kræft i æggestokkene; den poolede OR var 1,02 (95% CI = 0,75-1,38) for GA og 1,00 (95% CI = 0,74-1,35) for AA luftfartsselskaber i forhold til de fælles GG luftfartsselskaber. Den dominerende genetiske model også indikeret, at varianten ikke var forbundet med risiko for kræft i æggestokkene, og ingen signifikant heterogenitet mellem studierne blev fundet (tabel 2). Den Egger test fundet nogen offentliggørelse bias for meta-analyse (Tabel 2). Når vi begrænset disse undersøgelser kaukasiere, fandt vi, at varianten var forbundet med kræft i æggestokkene risiko (poolet OR = 1,19, 95% CI = 1,04-1,37; 1.475 sager og 2.055 kontroller) med nogen signifikant heterogenitet mellem studierne blev identificeret ( Q = 0,16, df = 2, P = 0,922;. i

2 = 0%)

TaqI (rs731236) og kræft i æggestokkene Risk

Fra den litteratursøgning, 6 undergruppe undersøgelser fra 3 rapporter, der anses for 784 tilfælde og 1.248 kontroller evalueret sammenhængen mellem TaqI og risiko for kræft i æggestokkene. Den nordlige Sverige undergruppe, udført af Clendenen et al. [19], fraveget Hardy-Weinberg ligevægt (P 0,05). Vores meta-analyse viste, at varianten havde ingen signifikant effekt på risikoen for kræft i æggestokkene. Den poolede OR var 1,10 (95% CI = 0,90-1,35) for TC luftfartsselskaber og 1,09 (95% CI = 0,82-1,45) for CC luftfartsselskaber i forhold til TT luftfartsselskaber. Den faste-effekt model og den tilfældige effekter model fundet en null forening for varianten og risiko for kræft i æggestokkene under den dominerende genetiske model (poolet OR = 1,10, 95% CI = 0,91-1,33). Der var ingen signifikant heterogenitet mellem studier indgår i metaanalysen. Men der var en marginal publikationsbias under dominerende genetiske model (P = 0,04, tabel 2). Følsomhed tests viste, at ingen enkelt undersøgelse i høj grad påvirket de skøn over den samlede risiko. Når begrænsede de gennemførte undersøgelser i kaukasiere, bemærkede vi heller ingen signifikant sammenhæng mellem varianten og kræft i æggestokkene (poolet OR = 1,13, 95% CI = 0,91-1,39; 636 tilfælde og 996 kontroller).

Diskussion

den nuværende meta-analyse evaluerede sammenslutning af fem fælles VDR polymorfier (ApaI, BSMI, CDX-2, Foki og Taql) og risikoen for kræft i æggestokkene. Varianten Fokl på VDR var forbundet med risiko for kræft i æggestokkene, men der var ingen signifikant sammenhæng for de andre fire varianter. Dataene tyder på, at en dysfunktion af vitamin D og dets nedstrøms signalveje er involveret i udviklingen af ​​kræft i æggestokkene.

Fokl, placeret ved translationsstartstedet af VDR-genet, medfører ændring af VDR proteinsekvensen , hvilket er tre aminosyrer længere for bærere af T (også kendt som den f allel for Fokl) allel end for bærere af C-allel (også kendt som f allel for Fokl) [24], [25]. Som bestemt ved epidemiologiske undersøgelser, kan varianten påvirke modtageligheden for en række forskellige cancere. I en tidligere metaanalyse blev populationer med Fokl f allel associeret med en 14% øget risiko (poolet OR = 1,14, 95% CI = 1,03-1,27) af brystkræft og en 30% øget risiko (poolet OR = 1,30, 95 % CI = 1,04-1,61) for hudkræft; der var imidlertid ingen signifikant association af varianten og prostata eller colorectal cancer [26]. En anden meta-analyse udført af Yin et al. opdateret de epidemiologiske studier med i alt 6.736 tilfælde og 7,325 kontroller konstateret, at Fokl ikke var signifikant forbundet med risiko for prostatakræft; dog under den dominerende genetiske model, der var en øget risiko for prostatakræft hos kaukasiere (poolet OR = 1,08, 95% CI = 1,00-1,17) [27]. Således kan de ændrede biologiske aktiviteter af denne VDR variant medføre modtagelighed for forskellige former for kræft. For den aktuelle undersøgelse, har vi inkluderet i alt 4.107 sager og 6.661 kontroller fra 6 studier støtteberettigelse og fandt, at allel T giver en øget risiko for kræft i æggestokkene. Dataene antydede, at dysfunktion af vitamin D-signalveje kan være involveret i den ovariecancer carcinogenese. Da Fokl T allel resulterer i tre aminosyrer længere VDR protein end C-allelen [24], er det blevet rapporteret, at jo længere VDR protein er mindre reagerer på 1α, 25- (OH)

2D og har lavere transkription aktivitet [28], [29], [30]. Bærere af T-allelen kan have en lavere respons evne til de beskyttende virkninger af vitamin D. Tidligere undersøgelser tydede på, at varianten kan ændre de transkriptionelle faktor aktiviteter VDR på forskellige målgener, herunder gener involveret i immunsystemet, såsom NF-kB og AP-1 [31]. Etten et al. rapporterede, at længere VDR (allel T eller F bærere) resulterede i en lavere NF-kB transkriptionel aktivering og yderligere blyholdig til en reduceret IL-12-ekspression og svagere immunitetskrav responser [31]. Det blev almindeligt accepteret, at immunsystemet spiller en vigtig rolle i æggestokkene udvikling kræft og progression. C til T overgang fører til længere VDR protein kan resulterede i reduceret immunrespons, som kan bidraget til den ovariecancer modtagelighed.

Beliggende ved 3′-UTR af VDR-genet, BsmI (rs1544410 ), ApaI (rs7975232), og TaqI (rs731236) er SNPs, der er forbundet med hinanden med høj koblingsuligevægt. Disse SNPs påvirker ikke VDR proteinstruktur, men kan påvirke stabiliteten af ​​VDR mRNA eller kan være i høj bindingsuligevægt med andre funktionelle SNPs [25]. Som bestemt i en større population baseret case-kontrol undersøgelse blev BsmI B allel signifikant associeret med en øget risiko for melanom [32]; Men resultaterne var forskellige fra tidligere metaanalyser, som foreslået, at B-allelen var en beskyttende faktor for melanom [32]. BsmI var signifikant associeret med en nedsat risiko for kolorektal cancer i en meta-analyse, der omfattede 10.083 tilfælde og 11.242 kontroller (poolede OR = 0,87, 95% CI = 0,80-0,94 for BB vs bb, samlet OR = 0,90, 95% CI = 0,84-0,97 BB vs. Bb /bb), hvilket indikerer en beskyttende virkning af B-allelen [33]. Der var også en reduceret risiko for prostatakræft for bærere af B allel af BsmI (poolet OR = 0,83, 95% CI = 0,69 til 0,99) [26]. TaqI blev rapporteret at være forbundet med risiko for prostatakræft ved Yin et al., Baseret på case-kontrol studie med 4.054 sager og 5,069 kontroller [27]. En nylig metaanalyse foretaget af Bai et al., Men kunne ikke finde en signifikant sammenhæng for Taql og risiko for colorectal cancer [33]. Ikke desto mindre blev variant Apal signifikant forbundet med risiko for colorectal cancer [33]. Vores metaanalyse fundet nogen signifikant sammenhæng for disse tre varianter og risiko for kræft i æggestokkene. De inkonsistente resultater fra epidemiologiske undersøgelser vedrørende sammenslutninger af varianterne med risiko for forskellige kræftformer kan skyldes forskellige genetiske baggrunde for de kræftformer eller forskellige virkningsmekanismer af D-vitamin mellem væv. 1α, 25- (OH)

2D påvirker gentransskription ved binding til specifikke DNA-sekvenser af genpromotoren, som er promotor-specifikke og celle-specifik [10]. Variabiliteten i DNA-responsive sekvenser, VDR isoformer, cellespecifikke phosphoryleringer, og co-regulatorer i forskellige væv kunne ændre bindingskapacitet VDR for sine målsekvenser. Desuden kunne forskellige VDR-DNA-komplekser medføre kropsbygning ændringer af VDR og resultere i specifikke interaktioner med cellespecifikke transkriptionsfaktorer. Disse kunne være de underliggende mekanismer for celle-specifikke funktioner 1α, 25- (OH)

2D [25], [34] og kan føre til forskellige foreninger mellem VDR polymorfier og risikoen for kræft i forskellige væv.

for CDX-2, som er beliggende i promotorregionen af ​​VDR-genet, en G til a sekvensvariation påvirker bindingen af ​​denne tarm-specifikke transkriptionsfaktor CDX. Den A-allelen er mere aktive ved binding til transkriptionsfaktoren, hvilket resulterer i større transkription aktivitet [35]. Bai et al. kunne ikke finde en signifikant association for varianten og kolorektal cancer risiko baseret på en meta-analyse baseret på 2.639 sager og 2.939 kontroller [33]. Yin et al. også fundet en null sammenhæng mellem CDX-2 og risiko for prostatakræft med en case-kontrol studie med 2.058 sager og 2.128 kontroller [27]. Disse resultater er i overensstemmelse med en rapport af John et al. [36]. Vi fandt ingen signifikant sammenhæng for varianten og kræft i æggestokkene risiko for samlet skøn over de samlede undersøgelser; men når vi begrænset disse undersøgelser kaukasiere, blev fundet en signifikant øget risiko for allel A luftfartsselskaber (poolede OR = 1,19, 95% CI = 1,04-1,37) indikerede, at varianten kan være en risikofaktor for kræft i æggestokkene. Det skal bemærkes, at data vedrørende foreningen for CDX-2 og kræft i æggestokkene risiko er begrænset; flere undersøgelser er berettiget til at afsløre de biologiske konsekvenser af denne variant på kræftrisiko.

For den nuværende metaanalyse, bør tages i betragtning flere begrænsninger. Først, de fleste af patienterne var kaukasiere, som kan begrænse den generelle anvendelse af vores resultater. For det andet, prøvens størrelse var relativt lille, og alle data var fra case-kontrol-studier. Den null forening for varianterne, BsmI, Apal, TaqI, og CDX-2, kan skyldes den lille stikprøvestørrelse, som giver lav statistisk styrke til at påvise foreningen for varianterne. Flere studier med større stikprøvestørrelser er nødvendige for at opnå mere pålidelige resultater. For det tredje, var vi ikke i stand til at tage hensyn til andre faktorer, såsom cirkulerende D-vitamin niveauer, udendørs aktivitet, solen, sygdom fase, og D-vitamin og calcium indtag, der kan ændre sammenslutningen af ​​VDR varianter og risiko for kræft i æggestokkene [ ,,,0],37], [38], [39], [40]. Det er muligt, at interaktionerne mellem VDR polymorfier og disse faktorer er involveret i udviklingen af ​​kræft i æggestokkene, og foreningen for varianter og risiko for kræft i æggestokkene kan ændres af disse faktorer. Endelig flere undergruppe undersøgelser fraveget Hardy-Weinberg ligevægt (P 0,05)., Hvilket kan have ført til en bias for de overordnede estimater af metaanalysen

Som konklusion, vores meta-analyse viser, at Fokl er forbundet med en øget risiko for ovariecancer og at VDR kan være en forebyggende mål for ovariecancer. Ikke desto mindre er flere undersøgelser berettiget til at bekræfte resultaterne og etablere de underliggende molekylære mekanismer, der er involveret.