PLoS ONE: prognostiske værdi af offentligt udlån i forskellige kræftformer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

For nylig, flere og flere undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem inflammation parametre såsom Trombocyt lymfocyt Ratio (PLR) og prognosen af ​​forskellige kræftformer. Men den prognostiske rolle offentligt udlån i kræft stadig kontroversielt.

Metoder

Vi har udført en metaanalyse af publicerede studier for at evaluere den prognostiske værdi af offentligt udlån i forskellige kræftformer. For at undersøge sammenhængen mellem PLR og samlet overlevelse (OS), blev hazard ratio (HR) og dens 95% konfidensinterval (CI) beregnet.

Resultater

I alt 13964 patienter fra 26 studier blev inkluderet i analysen. Resuméet af resultaterne viste, at forhøjet PLR var en negativ prædiktor for OS med HR på 1,60 (95% CI: 1,35-1,90; P

heterogenitet 0,001). Undergruppe analyse viste, at øget offentligt udlån var en negativ prognostisk markør hos patienter med mavekræft (HR = 1,35, 95% CI: 0,80-2,25, P

heterogenitet = 0,011), kolorektal cancer (HR = 1,65, 95% CI: 1,33 -2,05, P

heterogenitet = 0,995), hepatocellulært carcinom (HR = 3,07, 95% CI: 2,04-4,62, P

heterogenitet = 0,133), kræft i æggestokkene (HR = 1,57, 95% CI: 1,07-2,31 , P

heterogenitet = 0,641) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (HR = 1,85, 95% CI: 1,42-2,41, P

heterogenitet = 0,451) med undtagelse af pancreascancer (HR = 1,00, 95 % CI:.. 0,92-1,09, P

heterogenitet = 0,388)

Konklusion

meta-analyse viste, at PLR kunne fungere som en væsentlig biomarkør i prognosen af ​​forskellige kræftformer

Henvisning: Zhou X, Du Y, Huang Z, Xu J, Qiu T, Wang J, et al. (2014) prognostiske værdi af offentligt udlån i forskellige kræftformer: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e101119. doi: 10,1371 /journal.pone.0101119

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: 12. december, 2013; Accepteret: 3 juni 2014; Udgivet: 26 jun 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i lang tid, kræft er en af ​​de førende dødsårsager og et stort problem for folkesundheden på verdensplan [1]. På trods af den øgede overlevelsesraten for kræftpatienter i de seneste årtier, nyere diagnostiske metoder med forbedret følsomhed og specificitet er nødvendige for en korrekt detektering og prognose af cancer [2]. Så både klinikere og forskere har gjort omfattende bestræbelser på at identificere biomarkører, der forudsiger progression af sygdommen, reaktionen på behandling, og overlevelse. Ikke desto mindre, i øjeblikket er der ingen egnede prædiktorer, der kan være almindeligt anvendt i kliniske miljøer, og derfor, bedre prædiktive biomarkører, især serum biomarkører for at forudsige prognosen for forskellige kræftformer er et presserende behov.

For nylig, flere og flere beviser viste, at et systemisk inflammatorisk respons kan spille en vigtig rolle i udviklingen og progressionen af ​​cancer [3] – [6]. Det er velkendt, at inflammation er nært beslægtet med forskellige stadier af tumorudvikling, herunder initiering, promotion, malign omdannelse, invasion og metastase. Endvidere inflammation påvirker også immunovervågning og reaktioner på behandling [7]. Perifere blodprøver på tidspunktet for diagnose eller før behandling kan afspejle inflammatoriske tilstande i tumoren. Heldigvis kan systemisk inflammation vurderes ved hjælp af let tilgængelige markører, såsom C-reaktivt protein (CRP), albumin, Neutrofil lymfocyt Ratio (NLR) og blodplade lymfocyt Ratio (PLR) [8]. Blandt disse markører, PLR, en kombination af cirkulerende blodplade og lymfocyttal, er et repræsentativt indeks for systemisk inflammation. Dens prognostisk værdi var blevet undersøgt i mange typer af kræft, herunder kræft i æggestokkene [9], kolorektal cancer [10] og så videre. Og nu, en række undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem PLR og prognose af forskellige kræftformer. Men i henhold til deres resultater, den nuværende udtalelse om prognostiske rolle offentligt udlån i kræft er stadig kontroversiel. Vi har derfor gennemført denne meta-analyse til at afsløre den prognostiske værdi af offentligt udlån i forskellige kræftformer.

Materialer og metoder

Søg strategi og udvælgelse undersøgelse

En systematisk gennemgang af undersøgelserne om PLR forudsige prognosen af ​​forskellige kræftformer blev udført. Undersøgelser blev identificeret ved at søge PubMed, Embase og Web of Science databaser ved hjælp af følgende søgetermer: PLR, blodplade-til-lymfocyt-forhold, trombocyt lymfocyt forholdet eller blodplade-lymfocyt-forhold med kræft, neoplasmer eller tumor og prognose eller udfald. Både fritekst og MeSH søgning efter nøgleord blev anvendt. Den sidste søgning blev opdateret i 12. marts 2014. “relaterede oplysninger” funktionen blev brugt til at udvide søgningen og alle abstracts, var fulde tekster og referencer revideret. Undersøgelsen blev gennemført i henhold til de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [11].

Søgningen blev gennemført af to forfattere (Huang og DU). Vi læser titler og abstracts for alle ansøgerlande artikler. Artikler, der ikke kunne kategoriseres ud fra titel og abstrakt alene blev hentet for fuld-tekst gennemgang. Artikler blev uafhængigt læst og kontrolleres for kriterier af artikler i denne undersøgelse inklusion. Eventuelle uoverensstemmelser blev løst gennem konsensus med en tredje investigator (Zhou)

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Der blev støtteberettigede, hvis de opfyldte følgende kriterier:. (A) undersøgte patienter med enhver form for kræft; (B) undersøgt sammenhængen mellem forbehandling PLR og samlet overlevelse (OS); (C) offentliggjort som en fuld papir på engelsk. Undersøgelser blev udelukket baseret på følgende kriterier: (a) breve, anmeldelser, case rapporter eller laboratorieundersøgelser; (B) undersøgelser havde dublerede data eller gentage analyse; (C) manglende vigtige oplysninger for yderligere analyse; (D) ikke-menneskelige forskning.

Dataudtræk

To efterforskere evalueret og udpakkede data uafhængigt i henhold til retningslinjerne i den hollandske Cochrane Centre ved Meta-analyse af observationelle studier foreslået i Epidemiologi (MOOSE ) [12]. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger registreres: første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, samlede antal sager, kræft type, scene, behandlingsstrategi, cut-off værdi, følg ups og HR af offentligt udlån for samlet overlevelse med sine konfidensintervaller 95% og

P Drømmeholdet værdi.

Statistisk analyse

Alle overlevelse resultater blev estimeret som hazard ratio (HR) for hver undersøgelse. Hvis det er muligt, blev HR og 95% konfidensintervaller (95% CI) fås direkte fra hver undersøgelse publikation. Når data ikke direkte rapporteret, var en matematisk beregning udført ved at beregne de nødvendige data i henhold til de metoder, der er offentliggjort af Parmer et al [13]. Cochran Q test og Higgins I-squared statistik blev foretaget for at evaluere heterogenitet poolede resultater. En p 0,10 for Q-test foreslog betydelig heterogenitet blandt undersøgelser og tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metode) blev udført for at beregne de samlede HRs [14]. Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) anvendes [15]. At udforske den potentielle kilde af heterogenitet blandt undersøgelser blev meta-regression udført udnytte variabler som udgivelsesår, etnicitet, kræft type, analysemetode og cutoff værdi. For at validere troværdigheden af ​​resultaterne i denne meta-analyse blev følsomhedsanalyse udført ved sekventiel udeladelse af hver enkelt undersøgelse ved hjælp af “metaninf” STATA kommando. Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test blev udført for at undersøge publikationsbias af litteratur og en p 0,05 blev betragtet som signifikant. Alle statistiske analyser blev udført med STATA softwareversion 12.0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Og alle

P

værdier var tosidet.

Resultater

Ved den indledende søgning, 630 potentielt relevante artikler blev identificeret. Derefter 519 artikler blev udelukket på grund af åbenlyse mangel på relevans. Efter omhyggeligt at læse artiklerne, blev 95 ekskluderet (anmeldelse, brev, ikke-engelske undersøgelser og undersøgelser mangler nogle data eller centrale oplysninger). Endelig 26 artikler [9], [10], [16] – [39] blev inkluderet i denne meta-analyse (figur 1). Forfattere identificeret 26 potentielle undersøgelser for fuld tekst review, med fremragende aftale mellem forfattere. De vigtigste elementer i støtteberettigede studier er opsummeret i tabel 1. Blandt dem, deltagere i ti studier var asiatisk og i den anden tolv var kaukasisk. En række af cancere blev registreret i vores undersøgelse, herunder fordøjelsessystemet kanal cancer, hepatocellulært carcinom, pancreascancer, kvindelige reproduktive system cancer og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). De afskæringsværdier anvendes i undersøgelserne var ikke konsekvent spænder fra 100 til 300. Ni studier havde en ret til offentligt udlån cutoff værdi på 160 eller mindre, mens ti studier brugte en PLR større end 160. De resterende syv undersøgelser havde tredobbelt delmængder af offentligt udlån cutoff , seks anvendt 150/300 og en brugt 100/200. HRs med deres 95% CIs blev udvundet fra de grafiske overlevelse plots i 4 studier og rapporteres direkte i 22 studier, hvoraf 16 beregnede HRs af den multivariate analyse og 10 via univariable analyse.

de vigtigste resultater af denne meta-analyse er anført i tabel 2. det er fundet, at forhøjet PLR forudsagde en dårligere resultat for OS med den kombinerede HR på 1,60 (95% CI: 1,35-1,90, P

heterogenitet 0,001; figur 2). Undergruppe-analyser af etnicitet afslørede, at negativ indikator for offentligt udlån til OS blev fundet både i asiatiske tilfælde (HR = 1,68, 95% CI: 1.28-2.21, P

heterogenitet 0,001) og i kaukasiske populationer (HR = 1,55, 95 % CI: 1,24-1,95, P

heterogenitet 0,001). Når forskellige kræftformer blev anset, PLR var en negativ prognostisk markør hos patienter diagnosticeret med mavekræft (HR = 1,35, 95% CI: 0,80-2,25, P

heterogenitet = 0,011), kolorektal cancer (HR = 1,65, 95% CI: 1,33-2,05, P

heterogenitet = 0,995), hepatocellulært carcinom (HR = 3,07, 95% CI: 2,04-4,62, P

heterogenitet = 0,133), kræft i æggestokkene (HR = 1,57, 95% CI: 1,07-2,31, P

heterogenitet = 0,641) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (HR = 1,85, 95% CI: 1,42-2,41, P

heterogenitet = 0,451), undtagen for kræft i bugspytkirtlen (HR = 1,00, 95% CI: 0,92-1,09, P

heterogenitet = 0,388). Når der udføres undergruppe analyser stratificeret efter analysemetode, fandt vi, at øget offentligt udlån var en negativ prædiktor til OS både univariable analyse (HR = 1,49, 95% CI: 1,19-1,87, P

heterogenitet 0,001) og multivariable analyse ( HR = 1,88, 95% CI: 1,59-2,23, P

heterogenitet = 0,845). I betragtning af de forskellige cutoff-værdier, PLR var en negativ prognostisk markør for de data, der gælder eller = 160 (HR = 1,55, 95% CI: 1,25-1,92, P

heterogenitet = 0,194), og de data, der gælder 160 (HR = 1,76, 95% CI: 1,53-2,02, P

heterogenitet = 0,439). Disse undersøgelser anvendes tredobbelte delmængder af offentligt udlån cutoff afslørede lignende resultater. (HR = 1,65, 95% CI: 1,18-2,31, P

heterogenitet 0,001)

Resultaterne viste at udgivelsesåret (p = 0,431), etnicitet (p = 0,782), kræft type (p = 0,208), analysemetode (p = 0,200) og cutoff (p = 0,721) ikke bidrager til kilden til heterogenitet.

Vi brugte leave-one-out følsomhedsanalyser ved at fjerne en undersøgelse pr tid til at kontrollere, om individuel studieplan påvirket resultaterne. Resultatet mønster blev ikke åbenbart påvirket af nogen enkelt undersøgelse (figur 3). Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test blev udført for at vurdere publikationsbias. Tallet af tragten plot viste ingen tegn på åbenlys asymmetri (p = 0,826, figur 4). Derefter blev den Egger test udført for at statistisk test og publikationsbias ikke blev påvist enten (p = 0,576).

Diskussion

Til dato, en række indikatorer har blevet fundet og anvendt i prognosen af ​​forskellige carcinomer, såsom TNM stadie, genetiske faktorer og inflammatoriske faktorer. Mange inflammatoriske markører nu kan påvises i perifert blod før behandlingen. , Inflammatorisk markør er således en relativt billig og bekvem prædiktor. For nylig, en autoritativ artikel viste, at betændelse med samspillet mellem forskellige inflammatoriske celler og ekstracellulær matrix spillet en afgørende rolle i tumor mikromiljø til tumorigenese [40]. En anden undersøgelse rapporterede, at inflammatoriske celler kan frigøres kemikalier, navnlig reaktive oxygenformer, som var aktivt mutagen for nærliggende cancerceller, accelererer deres genetiske udvikling mod tilstande af forhøjet malignitet [7]. Derudover betændelse var tydeligt på de tidligste stadier af neoplastisk progression og var påviseligt i stand til at fremme udviklingen af ​​begyndende neoplasier i altfavnende kræft i nogle tilfælde [41], [42]. Baseret på disse ovenstående undersøgelser, i dag mange undersøgelser undersøgte prognostisk værdi af forskellige betændelse-baserede faktorer, herunder Glasgow Prognostisk Score (FUP) [43], Platelet lymfocyt Ratio (PLR), Neutrofil lymfocyt Ratio (NLR) [44], Prognostisk Index (PI ), og prognostiske Nutritional Index (PNI) [45] i kræftpatienter. Men den prognostiske værdi af disse markører forblev resultatløse. Vores nuværende undersøgelse primært havde til formål at vurdere den rolle, offentligt udlån i kræft. Til vores viden, er det den første meta-analyse for at undersøge den prognostiske rolle offentligt udlån i kræft.

Analysen kombinerede resultaterne af 13946 kræftpatienter fra 26 individuelle studier, hvilket indikerer, at forhøjet PLR betydeligt forudsagt dårlig OS. Undergruppe-analyser afslørede, at værre OS med høj PLR kunne findes både i asiatiske befolkninger og kaukasiske sager. Derudover forhøjet PLR var en betydelig negativ prognostisk markør for forskellige kræftformer. Når forskelligt analyse strategier blev betragtet, PLR havde prognostisk værdi for dårligt resultat ved univariable analyse eller multivariabel analyse. Skær værdier for offentligt udlån anvendes i de tilmeldte undersøgelser var forskellige. Som vist i tabel 1, i alt 7 undersøgelser benyttede tredobbelte delmængder af PLR og de øvrige 19 undersøgelser opdelt dataene i to grupper. For at vurdere effekten af ​​forskellige cut off værdier den prognostiske værdi af offentligt udlån, vi udførte undergruppe analyser af afskårne værdier og fandt, at patienter med forhøjet offentligt udlån lidt værre samlet overlevelse sammenlignet med dem med lav offentligt udlån, uanset de forskellige cut off værdier. Resultaterne vil styrke den mulighed, at PLR kunne fungere som en pålidelig biomarkør forudsige kliniske resultater i fremtiden. Men på grund af de forskellige typer og lille antal patienter, forskellige cut off værdier opnået fra hvert studie kan reducere følsomheden og specificiteten af ​​den prognostiske værdi af PLR. Således fremtidig forskning, herunder flere cancertyper og flere patienter til at identificere bredt accepteret afbrød værdier for forskellige kræftformer er berettiget. Meta-regression blev udført for at undersøge kilden til heterogenitet. Men ingen af ​​de variabler, der er anført ovenfor bidraget til heterogenitet i vores meta-analyse. Faktisk kan tilstedeværelsen af ​​heterogenitet skyldes mange faktorer, herunder alder distribution, køn, tumorstørrelse og så videre. Meget mere detaljerede data nødvendige for at vurdere heterogenitet i fremtiden meta-regression.

Som vist i tabel 2, kan vi sagtens lære at offentligt udlån er relateret til prognose i mange kræftformer, såsom kolorektal cancer, hepatocellulært carcinom og NSCLC; dog den specifikke mekanisme stadig ufuldstændigt forstået. Forholdet mellem dårlig prognose og elevationen af ​​blodplader, lymfocytter eller deres forhold kan forklares ved en inflammatorisk proces forårsaget af cancerceller. Blodplader kan fremme tumorvækst ved at øge angiogenese via cytokin vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) [46]. Wiesner et al. [47] rapporterede, at blodplade indhold af VEGF-A hos cancerpatienter blev signifikant forøget sammenlignet med raske kontroller. Også nogle proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-1 og IL-6 fremme megakaryocyt proliferation resulterer i trombocytose [48], [49]. Trombocytose er blevet betragtet som en negativ prognostisk markør i flere kræftformer [50], [51]. I mellemtiden, trombocytaggregation og degranulering sammen med den deraf følgende frigivelse af blodpladeafledte proangiogene mediatorer i mikrovaskulaturen af ​​tumoren også kunne være en vigtig determinant for tumorvækst [52]. På den anden side, lymfocytter spiller en stor rolle i cancer immun-overvågning, som forhindrer tumorudvikling [53]. Cancer-relaterede inflammation forårsager undertrykkelse af antitumor immunitet ved rekruttering af regulatoriske T-celler og aktivering af chemokiner resulterer i tumorvækst og metastase. I brystcancer og melanom, har tumorinfiltrerende lymfocytter blevet rapporteret som en vigtig prognostisk faktor, med højere niveauer forbundet med bedre overlevelse [54], [55]. Desuden har lymfocytopeni blevet rapporteret at være associeret med ringere overlevelsesrater resultater hos patienter med kræft i bugspytkirtlen og andre gastrointestinale maligniteter [56], [57]. Foreningen af ​​klinisk-patologiske faktorer og offentligt udlån blev udforsket i få studier hentet i vores analyse. Kwon et al. [10] rapporterede, at patienter med større PLR ​​viste en øget sandsynlighed for positiv lymfeknude-forhold i colorektal cancer. I undersøgelsen af ​​Asher et al. [9], kunne PLR ​​afspejle residual sygdom efter kirurgi og status for kliniske stadie ovariecancer hvilket var i overensstemmelse med resultaterne af Raungkaewmanee et al. [27]. High PLR blev også signifikant relateret til større størrelse af tumoren og positiv status lymfeknuder metastase hos livmoderhalskræft [30]. Azab et al. [28] viste, at højere offentligt udlån kvartiler havde signifikant højere lymfeknude involvering, højere metastaser, højere AJCC mellemstationer og lavere hæmoglobin i brystkræftpatienter. Interessant, Lee [34] fandt, at forhøjet PLR ofte blev observeret i kvindelige gastrisk kræftpatienter, der ikke accepterede operation tidligere og adjuverende kemoterapi. Disse resultater tyder på, at PLR kan være en indikator for tilstanden af ​​nogle tumorer. Som nævnt ovenfor thrombocytose og lymfocytopeni begge korrelerer med graden af ​​værten systemisk inflammation som PLR kan afspejle en hidtil ukendt inflammatorisk markør indeholder de to hæmatologiske faktorer [58].

Der var flere begrænsninger af denne undersøgelse skal være omhyggeligt taget i betragtning. Denne undersøgelse blev begrænset til undersøgelser offentliggjort i kun engelsk. Så publikationsbias kan ikke udelukkes. Desuden heterogenitet blandt disse undersøgelser var forholdsvis store, som kan være forårsaget af forskellige lande, histologisk type cancer eller /og andre faktorer. For at reducere heterogenitet, har forskellige cutoff-værdier af PLR eller univariate eller multivariate regressionsmodel udført i vores undersøgelse. Som følge af mangel på relevante data, sammenslutningen af ​​offentligt udlån og andre vigtige kliniske parametre blev ikke undersøgt. Endvidere er de fleste af patienterne i denne meta-analyse lidt fra fordøjelsessystemet neoplasmer. I fremtiden er der behov for studier med flere typer af kræft og større stikprøvestørrelse til at præsentere mere pålidelige resultater.

Som konklusion, viser metaanalysen det første, at en forhøjet offentligt udlån er en negativ prædiktor for overlevelse for forskellige kræftformer .

Støtte Information

PRISMA tjekliste.

Tjekliste S1

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101119.s001

(DOC)