PLoS ONE: serum 25-hydroxyvitamin D Koncentrationer ≥40 ng /ml er forbundet med & gt; 65% Lavere Cancer Risk: samlet analyse af randomiseret forsøg og prospektiv kohorteundersøgelse

Abstrakt

Baggrund

Højere serum 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] koncentrationer har været forbundet med en lavere risiko for flere typer kræft tværs af en række 25 (OH) D-koncentrationer.

mål

for at undersøge, om den tidligere rapporterede omvendt sammenhæng mellem 25 (OH) D og kræftrisiko vil kunne gentages, og hvis kunne identificeres en 25 (OH) D respons region blandt kvinder i alderen 55 år og ældre på tværs af en bred vifte af 25 (OH) D-koncentrationer.

Metoder

data fra to kohorter repræsenterer forskellige median 25 (OH) D-koncentrationer blev samlet for at give et bredere vifte af 25 (OH) D koncentrationer end enten alene kohorte: den Lappe kohorte (N = 1.169), et randomiseret klinisk forsøg kohorte (median 25 (OH) D = 30 ng /ml), og GrassrootsHealth kohorte (N = 1.135) , et prospektivt kohorte (median 25 (OH) D = 48 ng /ml). Kræfttilfælde over en periode på flere år (median: 3,9 år) blev sammenlignet i henhold til 25 (OH) D-koncentration. Kaplan-Meier plot blev udviklet og foreningen mellem 25 (OH) D og kræftrisiko blev undersøgt med multivariat Cox regression ved hjælp af flere 25 (OH) D målinger og spline-funktioner. Undersøgelsen omfattede alle invasive kræftformer undtagen hudkræft.

Resultater

Age-justeret kræfttilfælde i hele kombineret kohorte (N = 2304) var 840 tilfælde per 100.000 personår (1.020 per 100.000 personer årsreglen i Lappe kohorten og 722 per 100.000 personår i GrassrootsHealth kohorten). Forekomst var lavere ved højere koncentrationer af 25 (OH) D. Kvinder med 25 (OH) D koncentrationer ≥40 ng /ml havde en 67% lavere risiko for kræft end kvinder med koncentrationer . 20 ng /ml (HR = 0,33, 95% CI = 0.12-0.90)

konklusioner

25 (OH) D koncentrationer ≥40 ng /ml var forbundet med betydelig reduktion i risikoen for alle invasive kræftformer tilsammen

Henvisning:. McDonnell SL, Baggerly C, fransk CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, et al. (2016) serum 25-hydroxyvitamin D Koncentrationer ≥40 ng /ml er forbundet med 65% Lavere Cancer Risk: samlet analyse af randomiseret forsøg og prospektiv kohorteundersøgelse. PLoS ONE 11 (4): e0152441. doi: 10,1371 /journal.pone.0152441

Redaktør: Andrzej T. Slominski, University of Alabama i Birmingham, UNITED STATES

Modtaget 22. januar 2016 Accepteret: 14. marts 2016 Udgivet: April 6, 2016

Copyright: © 2016 McDonnell et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Data tilgængelig fra GrassrootsHealth for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data. Forskerne bør kontakte Jen Aliano på [email protected]

Finansiering:. Det Lappe et al. Undersøgelsen blev finansieret af Department of Health and Human Services tilskud AG14683-01A2. GrassrootsHealth er en nonprofit enhed; dette projekt blev finansieret af selv-sponsorat af deltagerne og donationer fra Bio-Tech Pharmacal, Pure North S’Energy Foundation og D-vitamin Society. Disse midler forudsat ressourcerne til undersøgelsen design og dataindsamling til GrassrootsHealth undersøgelse og analyse og fortolkninger af denne samlede analyse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Bio-Tech Pharmacal var en kommerciel finansieringskilde. Det havde ikke noget forhold til GrassrootsHealth, UC San Diego eller Creighton University med hensyn til beskæftigelse, patenter, projekter i udvikling eller produkter, der markedsføres. Repræsentanter for denne kilde ikke gennemgå manuskriptet eller spille nogen rolle i design, analyse, eller skrivning af manuskriptet og havde ingen kontrol over enhver beslutning om at udgive den. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Der var 14 millioner nye tilfælde af kræft på verdensplan i 2012 og 8,2 millioner kræftrelaterede dødsfald [ ,,,0],1]. Fremadrettet er det årlige antal nye tilfælde forventes at stige til 22 millioner inden for de næste to [1] årtier. I USA anslås det, at over 1,68 millioner nye tilfælde af cancer vil blive diagnosticeret i 2016 og næsten 600.000 dødsfald på grund af kræft vil forekomme [1]. I alt 125 milliarder $ blev brugt på kræftbehandling i USA i 2010, og forventes at vokse til over $ 150 milliarder i 2020 [1]. er bydende nødvendigt Fokus på primær forebyggelse til at bremse eller vende disse opadgående tendenser i forekomsten af ​​kræft, behandling byrde, dødelighed, og dermed forbundne omkostninger.

Tredive år siden, Garland og Garland først foreslået en sammenhæng mellem kræft og vitamin D fra observationer af højere tyktarmskræft dødelighed i højere breddegrader og områder med mindre solstråling [2]. Siden da har flere epidemiologiske undersøgelser fundet en omvendt sammenhæng mellem serum 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] koncentration og risikoen for mange typer af kræft, herunder brystkræft [3-10], kolorektal [11-12], og prostata [13]. I et randomiseret, kontrolleret forsøg af Lappe et al. [14], blev det konstateret, at kvinder er tildelt et vitamin D og calcium behandlingsgruppe havde en reduktion på 60% i forekomsten af ​​alle ikke-hudkræft end kvinder i placebogruppen (RR = 0,40, 95% CI: 0,20-0,82 ,

P

= 0,01). For kvinder fri for kræft efter et år i forsøget, reduktion i forekomsten var 77% (RR = 0,23, 95% CI: 0,09-0,60,

P

0,005).

Formålet med denne analyse var at kvantificere mere præcist tilknytningen mellem 25 (OH) D koncentration og risiko for manglende hudkræft blandt kvinder i alderen 55 år og derover, og at gøre dette på tværs af en bredere vifte af 25 (OH) D-koncentrationer end var blevet analyseret tidligere. Den foreliggende undersøgelse anvendte data fra to kohorter repræsenterer forskellige median 25 (OH) D koncentrationer. Den første var en kohorte fra et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg udført af Lappe et al. [14,15] i Nebraska (N = 1.169), med en median 25 (OH) D 30 ng /ml (interkvartile område (IQR): 25-37). The Lappe et al. kohorte (herefter kaldet Lappe kohorte) forudsat et flertal af dataene for de nederste 25 (OH) D koncentrationer. Den anden var en kohorte fra et prospektivt kohorte studie bestående af frivillige deltagere bosiddende i 52 lande verden over (90% i USA eller Canada) ansat af en non-profit offentlig sundhedsforskning organisation, GrassrootsHealth San Diego, Californien (N = 1135 ), med en median 25 (OH) D i 48 ng /ml (IQR: 39-61). Den GrassrootsHealth kohorte forudsat et flertal af dataene for de højere 25 (OH) D koncentrationer. På grund af den større stikprøve, har dette samlet kohorte forbedret statistisk styrke. Det gav også en bredere vifte af 25 (OH) D-koncentrationer end både kohorte alene. Denne hidtil ukendte fremgangsmåde gjorde til analyse af resultater på tværs af en bred vifte af 25 (OH) D-koncentrationer. Dette ville ellers ikke have været muligt på grund af manglen af ​​data i de højere koncentrationer af 25 (OH) D i Lappe og andre lignende behandling kohorter. Serum 25 (OH) D-koncentration blev valgt som den uafhængige variabel i stedet for behandling opgave eller rapporteret indtag, fordi det er en bedre indikator for D-vitamin-status, fanger effekten af ​​flere input kilder og tage højde for en inter-individuel variation i dosis respons [ ,,,0],16].

Materialer og metoder

Lappe kohorte

Lappe kohorte deltog i en fireårig, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret forsøg med D-vitamin og calciumtilskud. En detaljeret beskrivelse af deltagere og studiedesign kan findes andre steder [14,15]. Kort fortalt blev deltagerne rekrutteret via tilfældige tal opkald inden for en 9-county område i det østlige Nebraska som en population-baserede prøve. Inklusionskriterier omfattede kvinder i alderen 55 år og ældre uden kendt kræft ved indskrivning eller inden for 10 år før. Alle deltagere var ikke-spansktalende hvide. Deltagere, der gik tabt til opfølgning før deres andet besøg blev udelukket på grund af manglende prospektive data til denne analyse. Alle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke og denne forskningsundersøgelse blev godkendt af Creighton University Institutional Review Board (Omaha, NE)

Deltagerne blev randomiseret til en af ​​tre grupper:. Calcium (enten 1400 mg /dag af calcium citrat eller 1500 mg /dag af calciumcarbonat, plus vitamin D placebo), calcium plus vitamin D (calcium som nævnt tidligere plus 1000 IE /dag af D3-vitamin) eller kontrol (calcium og vitamin D-placebo). Kalciumgruppen og calcium plus vitamin D-gruppen hver omfattede 40% af den samlede kohorte, med 20% tjener som kontrolgruppe. Sundhed status og supplere indtagelsen ifølge flaske vægt blev vurderet ved 6-måneders interval besøg. Når en diagnose af kræft blev rapporteret, var lægejournaler undersøgt for at bekræfte diagnosen og fastslå diagnose dato. Serum 25 (OH) D-koncentrationer blev målt ved baseline og derefter årligt ved anvendelse radioimmunoassay efter ekstraktion med anvendelsen af ​​IDS radioimmunassaykit (Foundation Hills, AZ) ved Creighton University Osteoporosis Research Center Laboratory (Omaha, NE). Laboratoriet deltager i D-vitamin Quality Assessment Scheme (DEQAS), hvis formål er at sikre den analytiske pålidelighed på 25 (OH) D-analyser, med resultater om test prøver indsamlet i løbet af undersøgelsen regelmæssigt tæt på den internationale gennemsnit.

GrassrootsHealth Kohorte

GrassrootsHealth, en non-profit offentlig sundhedsforskning organisation, har kørt et stort prospektivt populationsbaseret studie frivillige deltagere til at nå og opretholde en serum 25 (OH) D koncentration af deres valg, og sporing selvrapporterede sundhedstilstand foranstaltninger gennem et spørgeskema. Deltagerne var personer, der reagerede på en invitation til deltagere på en GrassrootsHealth seminar i 2008, og andre rekrutteret via internettet. Der var ingen eksklusionskriterier for tilmelding. Deltagelse kræves fremlæggelse af et hjem blod plet 25 (OH) D testkit og færdiggørelse af et online sundhed spørgeskema. Alle deltagere forudsat informeret samtykke og denne forskningsundersøgelse blev godkendt af vestlige Institutional Review Board (Olympia, WA).

Denne aktuelle analyse omfattede alle ikke-spansktalende hvide kvindelige deltagere i alderen 55 år og ældre uden kendt kræft ved indskrivning eller inden for 10 år før, som gennemførte mindst to sundhedsmæssige vurderinger og 25 (OH) D-målinger. Disse inklusionskriterier blev valgt til at matche GrassrootsHealth medlemmer til funktioner i Lappe kohorte. Mellem januar 2009 og december 2014 deltagere gennemførte sundhedsmæssige spørgeskemaer og hjem blod spot testkit på ca. 6 måneders intervaller. Kræftdiagnose datoer og typer blev rapporteret samt gennemsnitlige daglige calciumtilskud indtag, rygning status, og højde og vægt til beregning af body mass index (BMI). Serum 25 (OH) D-koncentrationer blev bestemt ved blod spot testkit analyseret med væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS /MS) ved ZRT Laboratory (Beaverton, OR) eller Renhed Laboratory (Lake Oswego, OR). Både ZRT og Renhed analyser var blevet valideret mod LC-MS /MS konsensus gruppe rapportering til DEQAS, med

R

2 værdier på 0,998 og 0,994 henholdsvis. LC-MS /MS er blevet valideret mod radioimmunoassay metoden, med et

R

2 værdi på 0,91 og med en hældning ikke forskellig fra 1,0 [17].

Samlet set analysen omfattede 1.169 kvinder fra Lappe kohorte (median follow-up tid, 4,0 år) og 1.135 kvinder fra GrassrootsHealth kohorte (median follow-up tid, 1,2 år) (poolet kohorte N = 2304; median follow-up tid, 3,9 år ). Den totale person,-tid var 4.239 personår i Lappe kohorten og 2.175 personår i GrassrootsHealth kohorte (6.414 personår år i den poolede kohorte). Den mest almindelige form for kræft diagnosticeret i løbet af undersøgelsen var brystkræft (43% af alle kræfttilfælde i den poolede kohorte).

statistiske metoder

Demografiske karakteristika for de Lappe og GrassrootsHealth kohorter blev opsummeret og sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney test for alder, BMI, og baseline 25 (OH) D, og ​​chi-square test blev anvendt til at sammenligne rygning status. Mean 25 (OH) D-koncentration blev beregnet for hver deltager ved at tage gennemsnittet af alle 25 (OH) D-målinger under observationsperioden (for sager, blev der kun målinger før datoen for diagnose anvendes). Resultatet af interesse var diagnose på en ikke-hudkræft under observationsperioden. En tidligere analyse af Lappe kohorten [14] omfattede 2 tilfælde af modermærkekræft, men disse blev betragtet hudkræft og ikke er identificeret som sager til denne analyse. Alder justeret incidensrater (standardiseret til 2010 amerikanske befolkning) af ikke-hudkræft (herefter kaldet kræft) blev beregnet for de Lappe og GrassrootsHealth kohorter.

Kræft incidensrater og 95 konfidensintervaller% blev beregnet for successiv 20 ng /ml grupper af 25 (OH) D-koncentration, ved hjælp af et glidende gennemsnit metode [18-20] for at vurdere incidens tendenser på tværs af området 25 (OH) D for både baseline 25 (OH) D og betyder 25 (OH) D (gennemsnit af alle målinger for en given person i løbet af observationsperioden som et enkelt mål for den samlede vitamin D status i løbet af undersøgelsen). Brug af kurvetilpasning rutine i SigmaPlot 12,3 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA), forholdet af serum 25 (OH) D fusions kræftincidens blev tilpasset til en eksponentiel ligning (Y = A + B (e

(- X /C)), hvor Y = kræft incidensraten, X = serum 25 (OH) D)

for at estimere kræft overlevelse over tid og redegøre for varierende længder af opfølgning. blev Kaplan-Meier kræft-fri overlevelseskurver udviklet (der giver mulighed for deltagerne at skifte grupper). Andelen af ​​kræft-fri deltagere i 25 (OH) D koncentrationer af 20 ng /ml, 20-39 ng /ml, og ≥40 ng /ml blev beregnet

Multivariate Cox regression blev anvendt til. bestemme sammenhængen mellem serum 25 (OH) D og risikoen for at udvikle kræft, korrigeret for alder, BMI, rygning status, og calcium supplement indtag. Hazard ratio (HR) skøn og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet for 25 (OH) D koncentration som en kategorisk variabel opdelt i tre a priori kategorier: 20 ng /ml, 20-39 ng /ml, ≥40 ng /ml (20 ng /ml cut punkt er fra Institute of Medicine (IOM) anbefaling for knogle sundhed [21] og 40 ng /ml skære punkt fra litteraturen anbefaler mindst denne koncentration for forebyggelse af kræft [22-26 ]). Calcium supplement indtag blev også vurderet som en kategorisk variabel ( 1000 mg /dag versus ≥1000 mg /dag) baseret på IOM anbefaling for knogle sundhed [21]. Siden 25 (OH) D koncentration og calciumtilskud indtag ændret sig i løbet af undersøgelsen for de fleste deltagere, blev flere værdier for hver deltager indtastet i modellen som tidsvarierende, med deres middelværdier for de forudgående år. Alder og BMI blev opført som baseline kontinuerte variable og rygning status blev opført som en kategorisk variabel (ja /nej) for “aktuel ryger” ved baseline. Den proportionale farer antagelse blev testet ved at vurdere samspillet mellem hver variabel med log af tid. Effekt modifikation blev testet ved at inkludere parvise produkt interaktion vilkår. Modeling var begrænset til deltagere med gyldige værdier for alle de involverede variabler.

Sammenhængen mellem 25 (OH) D koncentration og kræftrisiko blev antaget at være ikke-lineær, baseret på den typiske næringsstof fysiologisk reaktion, som består af et svar region, hvor forbedret status næringsstof producerer betydeligt lavere risiko, og en øvre region, hvor mindre fordel observeres med stigende status [27]. En multivariat Cox regressionsmodel med begrænsede kubiske splines med 3 knob i Standardplaceringerne blev brugt til at identificere arten af ​​den ikke-lineære sammenhæng mellem 25 (OH) D og kræftrisiko. Analyser blev udført ved hjælp af R-software (www.r-project.org).

Resultater

Den mediane baseline serum 25 (OH) koncentrationen D i Lappe kohorten var 28 ng /ml ( IQR: 23-34), og i GrassrootsHealth kohorten var 43 ng /ml (IQR: 34-58) (

P

0,0001). Baseline karakteristika for de Lappe og GrassrootsHealth kohorter er vist i tabel 1. Lappe kohorte havde en højere median alder og BMI og en højere andel af deltagere, der var rygere.

Mean 25 (OH) D-koncentrationen blev beregnet for hver deltager som middelværdien af ​​alle 25 (OH) D-målinger i løbet af observationsperioden som et enkelt mål for den samlede 25 (OH) D-koncentration status i løbet af undersøgelsen. Medianen af ​​inden for individet middelværdi 25 (OH) D-værdier, beregnet for hver kohorte, var 30 ng /ml (IQR: 25-37) i Lappe kohorten og 48 ng /ml (IQR: 39-61) i GrassrootsHealth kohorte (

P

0,0001). Tilsvarende værdier for den poolede kohorte var 37 ng /ml (IQR: 29-49). 55% af kvinderne i Lappe kohorten og 17% i GrassrootsHealth kohorten havde en betyde calciumtilskud indtag af ≥1000 mg /dag (

P

0,0001) (36% i den samlede kohorte). Dem i Lappe kohorten med en betyde calciumtilskud indtag af 1000 mg /dag blev enten tildelt kontrolgruppen eller tog. 70% af tildelte calcium doser

Fifty-otte kvinder i den samlede kohorte blev diagnosticeret med kræft i de observations- perioder (48 fra Lappe kohorten og 10 fra GrassrootsHealth kohorten). Alderen justeret incidensrate for kræft var 840 tilfælde per 100.000 person-år i poolede kohorte, 1020 tilfælde per 100.000 person-år i Lappe kohorten og 722 tilfælde per 100.000 person-år i GrassrootsHealth kohorte. Kræft typer for hver kohorte er vist i S1 tabel.

For at vurdere kræfttilfælde tendenser på tværs af området 25 (OH) D i de sammenfattede kohorte blev incidensrater beregnet i henhold til kategorier af 25 (OH) D for både baseline 25 (OH) D og betyder 25 (OH) D (gennemsnit af alle målinger i observationsperioden som et mål for den samlede 25 (OH) D-koncentration i løbet af undersøgelsen) (figur 1). For både baseline og betyder 25 (OH) D, når 25 (OH) D var højere, incidensrater var lavere. Konkret var der en 77% lavere forekomst sats for kræft for ≥40 ng /ml vs. 20 ng /ml for baseline 25 (OH) D (Rate Ratio = 0,23, 95% CI: 0,09 til 0,59,

P

= 0,002) og en 71% lavere forekomst sats for gennemsnitlig 25 (OH) D (rate Ratio = 0,29, 95% CI: 0,11-0,77,

P

= 0,02). Figur 2 viser afbildninger af kræft incidensrater ved baseline og betyde serum 25 (OH) D med indbyggede eksponentielle kurver. Satser var lavere i højere 25 (OH) D kategorier (≥40 ng /ml). Der blev fortsat gradvist fald med højere koncentrationer.

Søjlerne repræsenterer antallet af ikke-tilfælde af grupperinger af 10 ng /ml, hvide prikker repræsenterer 25 (OH) D koncentration for hver kræft tilfælde, sorte prikker repræsenterer kræft incidensrater per 100.000 personår for angivne 25 (OH) D grupperinger (plottet på medianen 25 (OH) D-værdi for hver gruppe: baseline 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 30, 37, 46, og 63 ng /ml; betyde 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 31, 38, 47, 58, og 69 ng /ml). Lodrette fejl bjælker angiver konfidensintervaller de 95%

Sorte prikker repræsenterer kræft incidensrater per 100.000 personår for angivne 25 (OH) D grupperinger (satser vises i medianværdien for hver gruppe.: baseline 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 30, 37, 46 og 63 ng /ml; betyder 25 (OH) D-grupper på 17, 25, 31, 38, 47, 58, 69 ng /ml), som det ses i figur 1. Faste sorte streger repræsenterer det bedste fit linjen til den eksponentielle ligning: Y = A + B (e

(- X /C)), hvor Y = kræft incidensraten, X = serum 25 (OH ) D (stiplede linjer repræsenterer de 95% konfidensintervaller).

for at estimere kræft overlevelse over tid og redegøre for varierende længder af opfølgning, Kaplan-Meier kurver sammenligne andelen af ​​kræft- gratis deltagere til 20 ng /ml, 20-39 ng /ml og ≥40 ng /ml (under hensyntagen til deltagerne skifte grupper) blev beregnet for den poolede kohorte (figur 3). Disse kurver var signifikant forskellige, med den højeste andel kræft-fri på 4 år i ≥40 ng /ml-gruppen (98%) og den laveste andel kræft-fri i 20 ng /ml gruppe (93%) (andel med kræft var 71% lavere for ≥40 ng /ml vs. 20 ng /ml,

P

= 0,02). Den ≥40 ng /ml gruppe afveg tidligt fra de andre grupper, og de 20-39 ng /ml afveg fra. 20 ng /ml gruppe på ca. 2 år

Fire-årig kumulativ kræft-fri andel blev 98% blandt deltagere med 25 (OH) D koncentrationer ≥40 ng /ml sammenlignet med 93% for dem med 25 (OH) D koncentrationer 20 ng /ml (andelen med kræft var 71% lavere for ≥40 ng /ml vs 20 ng /ml,

P

= 0,02)

Multivariate Cox regression blev anvendt til at kvantificere sammenhængen mellem 25 (OH) D og kræftrisiko, justeret for. andre risikofaktorer (tillader flere 25 (OH) D værdier pr deltager for at imødekomme ændringer i løbet af undersøgelsen). Kvinder i den poolede kohorte med 25 (OH) D koncentrationer ≥40 ng /ml havde en 67% lavere risiko for kræft sammenlignet med kvinder med koncentrationer 20 ng /ml, korrigeret for alder, BMI, rygning status, og calciumtilskud indtag (HR = 0,33, 95% CI: 0,12-0,90,

P

= 0,03) (tabel 2). Dem med koncentrationer på 20-39 ng /ml havde 43% lavere risiko for kræft sammenlignet med dem med koncentrationer 20 ng /ml (HR = 0,57, 95% CI: 0,25-1,30,

P

= 0,18 ). Kvinder, der tager ≥1000 mg /dag af kalktilskud havde en 19% lavere risiko for kræft, men denne forening var ikke signifikant (HR = 0,81, 95% CI: 0,47-1,40,

P

= 0,45); også, har sammenslutningen af ​​25 (OH) D med kræftrisiko ikke variere baseret på niveauet af calcium supplement indtag. Alder, BMI og rygning status var også ikke signifikante prædiktorer for kræftrisiko.

Multivariate Cox regression med spline vilkår blev brugt til at identificere arten af ​​den ikke-lineære sammenhæng mellem 25 (OH) D og kræftrisiko. Spline regression afslørede et kraftigt fald i risikoen for kræft med øget 25-koncentration (OH) D i det nedre område af 25 (OH) D og et gradvist fald som serumkoncentrationer nærmede 40 ng /ml og derover, med ingen tegn på øget risiko i de øverste 25 (OH) D-koncentrationer (figur 4). Reduktionen i risiko fra 20 ng /ml til 40 ng /ml var ca. 70%.

Solid sort linje repræsenterer det anslåede hazard ratio for Cox regressionsmodel med begrænsede kubiske splines med 3 knob og stiplede linjer repræsenterer 95% konfidensinterval på estimatet. Reduktionen i risiko fra 20 ng /ml til 40 ng /ml var ca. 70%.

Resultaterne var ens, når vi begrænset analysen til den helt Lappe kohorten (S1-S3 figner og S2 Table) og når vi udelukkede ikke-amerikanske indbyggere i GrassrootsHealth kohorte. Desuden har vi udført multivariat Cox regressionsanalyse ved anvendelse tertiles af 25 (OH) D-koncentration, og resultaterne var også lignende. Konkret kvinder med 25 (OH) D koncentrationer i den højeste tertil (≥40 ng /ml) havde en 65% lavere risiko for kræft sammenlignet med kvinder med koncentrationer i laveste tertil ( 28 ng /ml) (HR = 0,35 , 95% CI: 0,17 til 0,75,

P

= 0,007). I Lappe kohorte, kvinder i den højeste tertil (≥32 ng /ml) havde en 61% lavere risiko for kræft sammenlignet med kvinder med koncentrationer i laveste tertil ( 25 ng /ml) (HR = 0,39, 95% CI : 0,18-0,84,

P

= 0,02)

diskussion

Vi fandt en klar sammenhæng mellem 25 (OH) D serumkoncentration og kræftrisiko, ifølge flere forskellige typer. af analyser. Disse resultater antyder vigtigheden af ​​D-vitamin til forebyggelse af kræft. Kvinder med 25 (OH) D koncentrationer ≥40 ng /ml havde en signifikant lavere risiko for kræft (~ 70%) i forhold til kvinder med koncentrationer 20 ng /ml. Når man ser på risikoen for kræft i de 25 (OH) D kontinuum rådighed i den poolede kohorte, observerede vi det største fald i risiko optræder mellem ~ 10-40 ng /ml, med yderligere fordel også observeret ved ≥40 ng /ml. Vi ville have foretrukket at have randomiseret kliniske data i de højere 25 (OH) D intervaller, men da disse ikke i øjeblikket findes, ved hjælp af GrassrootsHealth prospektive kohorte data tilladt os at observere resultater på tværs af en bredere vifte af 25 (OH) D-koncentrationer end at bruge Lappe kohorten alene.

Andre undersøgelser har fundet en tilsvarende reduktion i risikoen for de enkelte kræftformer [3-13]. Lowe et al. demonstreret på et hospital-baseret case-control studie, at kvinder med serumkoncentrationer af 60 ng /ml havde en reduktion på 83% i risikoen for brystkræft sammenlignet med kvinder med koncentrationer 20 ng /ml (

P

20 ng /ml (OR = 0,37, 95% CI: 0,27-0,51), med en 71% lavere risiko blandt postmenopausale kvinder (OR = 0,29, 95% CI: 0,19 til 0,45) [6]. En nylig nested case-kontrol undersøgelse fundet en 55% lavere risiko for colorectal cancer hos kvinder med 25 (OH) D koncentrationer ≥29 ng /ml sammenlignet med kvinder med koncentrationer 18 ng /ml (OR = 0,45, 95% CI: 0,25-0,81) [12].

To tidligere undersøgelser af kvinders sundhed Initiative (WHI) randomiserede forsøg fandt ikke en sammenhæng mellem D-vitamin behandlingsgruppe og kolorektal eller risiko for brystkræft [28,29]. Dette forsøg anvendte vitamin D-doser på 400 IU /dag, en indtagelse mængde, som er sandsynligvis ikke vil skabe basale koncentrationer i tilstrækkelig status, og oplevet dårlig overholdelse (ca. 50%). Når de WHI data blev analyseret ved baseline 25 (OH) D-koncentration, højere 25 (OH) D var forbundet med lavere risiko for kræft (60% lavere risiko for colorectal cancer for ≥23 ng /ml vs. 12 [28], og 78% lavere risiko for colorectal cancer for ≥26 ng /ml vs. 13 ng /ml [29]). Også studier af andre kræftformer fra dette forsøg fundet signifikante inverse relationer mellem D-vitamin status og lunge- og bugspytkirtelkræft risiko [30,31].

Fremtidige undersøgelser bør basere deres undersøgelse design på næringsstof fysiologi, under hensyntagen til den S-formet karakter næringsstof respons ved at vurdere deltagere, hvis basale status var mangelfuld ( 20 ng /ml) og under anvendelse af et vitamin D-dosis tilstrækkelig til at hæve 25 (OH) D-koncentrationer til over måleområde (~ 40 ng /ml som det ses i fig 4) [27]. Sammenligning 25 (OH) D koncentration grupper uden for dette svar rækkevidde eller behandling forholdet som lineære, spredt over hele 25 (OH) D rækkevidde i stedet for en S-formet svar ville udvande effekten. Endvidere sammenligner 25 (OH) D koncentration grupper over for snæver en region af svaret område kan også give ikke-signifikante resultater. Bemærk i figur 4 beskedne i reduktionen i risiko som stiger 25 (OH) D eksponering fra 25 til 35 ng /ml. I det omfang Fig 4 tilstrækkeligt repræsenterer foreningen af ​​risiko og D-vitamin-status, denne lille effekt størrelse i midten af ​​eksponering interval den kan forklare, hvorfor mange behandlingsmuligheder undersøgelser, især dem, der ikke rejser middelværdi 25 (OH) D-koncentration i intervallet ovenfor 40 ng /ml, ikke at opdage en sammenslutning af serum 25 (OH) D med kræft. Dette illustrerer vigtigheden af ​​dosering på en måde beregnet til at spænde en mærkbar del af sigmoid responskurve [27].

Af interesse er flere nyligt identificerede, naturligt forekommende blevet påvist vitamin D3-metabolitter i human epidermis og serum, der er produkter af CYP11A1-medieret metabolisme af vitamin D [32]. Disse vitamin D-metabolitter udøve anti-proliferativ, pro-differentiering, og anti-inflammatoriske virkninger, der ligner, eller større end virkningerne af 1,25 (OH)

2D3 [33,34]. Desuden har den væsentligste D-vitaminmetabolit fra denne vej, 20 (OH) D3, forekommer i meget højere koncentrationer i human serum end 1,25 (OH)

2D3 (~ 60 gange) [34]. Denne nye forskning viser, at der er mange aktive metabolitter af vitamin D, der kan bidrage til indflydelsen af ​​sol UVB og serum 25 (OH) D3. Disse nyligt identificerede metabolitter bør overvejes til optagelse i fremtidige studier af forebyggelse af kræft, da deres spektrum af handling kan strække sig ud over det af 25 (OH) D3 og 1,25 (OH)

2D3.

Calcium supplement indtag var ikke en signifikant uafhængig prædiktor for kræftrisiko i denne analyse. Denne opdagelse svarer til resultaterne af den tidligere analyse baseret på formålsbestemte behandlingsgruppe ved Lappe et al., Der fandt, at kvinder er tildelt til calcium behandlingsgruppe ikke havde en signifikant reduktion i risikoen for kræft i forhold til kvinder i kontrolgruppen (RR = 0,53, 95% CI: 0,27-1,03), herunder blandt undergruppen af ​​kvinder, der var fri for kræft på et år (RR = 0,59, 95% CI: 0,29-1,21) [14]. Da oplysninger om indtagelse via kosten calcium var utilgængelig, blev nærværende analyse er begrænset til en vurdering af supplerende indtag calcium. Det er muligt, at kosten calcium indtag (eller total calcium indtag) kan spille en rolle i kræftrisiko.

Den mediane follow-up tid for Lappe kohorten var 4,0 år, sammenlignet med 1,2 år for GrassrootsHealth kohorte. Alle priser blev beregnet ved hjælp af person, tid nævnere, så forskellen i længden af ​​opfølgningen påvirkede ikke satserne. Også, blev Kaplan-Meier plots og Cox regression bruges, fordi disse analyser tegner sig for varierende længder af opfølgning. Alligevel kunne der være en forskel mellem de to kohorter, hvis en vis tid skal passere for serum 25 (OH) D for at udøve sin indflydelse. For eksempel, i den oprindelige analyse af Lappe kohorten [14], effekten af ​​D-vitamin på risikoen for alle invasive kræftformer var større, hvis man Året var lov til at passere, før du starter optællingen af ​​sager. Hvis vi antager, at deltagerne i GrassrootsHealth kohorten havde startet deres egen indgriben mindre end et år før opfølgning begyndte, kunne den sande forening have været større, hvis et længere tidsinterval var tilgængelig. Virkningen af ​​D-vitamin på risikoen for kræft kan være større end hazard ratio vi rapporterer her (HR = 0,33, 95% CI = 0,12-0,90) (Tabel 2). Den GrassrootsHealth kohorte er stadig under aktiv overvågning, og en kommende artikel vil aflægge rapport om effekten af ​​længere opfølgning

Der var tre gange så mange tilfælde af brystkræft i Lappe-kohorten end i GrassrootsHealth kohorte.; dog median follow-up tid for Lappe kohorten var 3,3 gange længere end for GrassrootsHealth kohorte. Også den GrassrootsHealth kohorten havde højere 25 (OH) D koncentrationer end Lappe kohorte, som er blevet forbundet med lavere risiko for brystkræft [3-10]. Det er af en vis interesse, at der var syv tilfælde af lungekræft i Lappe kohorten sammenlignet med nul sager i GrassrootsHealth kohorte.