PLoS ONE: Den 677C & gt; T (rs1801133) Polymorfi i MTHFR Gene Bidrager til Kolorektal Cancer Risk: En metaanalyse baseret på 71 Research Studies

Abstrakt

Baggrund

677C T polymorfi af methylenetetrahydrofolat reduktase

(MTHFR)

gen anses for at have en betydelig indvirkning på kolorektal cancer modtagelighed, men resultaterne er uforenelige. For at undersøge sammenhængen mellem den

MTHFR

677C . T polymorfi og risikoen for colorectal cancer, blev en meta-analyse afholdt baseret på 71 publicerede undersøgelser

Metoder

Kvalificerede studier blev identificeret ved at søge på MEDLINE, EMBASE, PubMed, Web of Science, kinesisk Biomedical Literature database (CBM) og CNKI database. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere foreningen. Den statistiske heterogenitet på tværs af studierne blev undersøgt med x

2-baserede Q-test. Begg-og Egger test blev også udført for at evaluere publikationsbias. Der blev også afholdt Følsom og undergruppe analyse i dette meta-analyse.

Resultater

Samlet set 71 publikationer, herunder 31,572 tilfælde og 44,066 kontroller blev identificeret.

MTHFR

677 C T variant genotyper er signifikant associeret med øget risiko for tyktarmskræft. I den stratificerede analyse af etnicitet, var signifikant øget risiko også findes blandt kaukasiere for

CC vs TT

(OR = 1,076; 95% CI = 1,008-1,150;

I

2 =

52,3%),

CT vs TT

(OR = 1,102; 95% CI = 1,032-1,177;

I

2 =

51,4%) og dominerende model (OR = 1,086; 95 % CI = 1,021-1,156;

I

2 =

53,6%). Asiater for

CC vs TT

(OR = 1,226; 95% CI = 1,116-1,346;

I

2 =

55,3%),

CT vs TT

( OR = 1,180; 95% CI = 1,079-1,291;

I

2 =

36,2%), recessive (OR = 1,069; 95% CI = 1,003-1,140;

jeg

2 =

30,9%) og dominerende model (OR = 1,198; 95% CI = 1,101-1,303;

I

2 =

52,4%), og blandede populationer for

CT vs TT

(OR = 1,142; 95% CI = 1,005-1,296;

I

2 =

0,0%). Der blev imidlertid ikke associationer fundet i afrikanere for alle genetiske modeller

Konklusion

Denne meta-analyse tyder på, at

MTHFR 677C . T

polymorfi øger risikoen for at udvikle kolorektal kræft, mens der ikke er nogen sammenhæng mellem afrikanere fundet i undergruppe analyse af etnicitet

Henvisning:. Teng Z, Wang L, Cai S, Yu P, Wang J, Gong J, et al. (2013)

The 677C T Hotel (rs1801133) Polymorfi i

MTHFR

Gene Bidrager til Kolorektal Cancer Risk: En metaanalyse baseret på 71 Research Studies. PLoS ONE 8 (2): e55332. doi: 10,1371 /journal.pone.0055332

Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Italien

Modtaget: 10. oktober 2012; Accepteret: December 20, 2012; Udgivet: 20 Februar 2013

Copyright: © 2013 Teng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er et verdensomspændende folkesundheden problem, som er den tredje mest almindeligt diagnosticeret kræft hos mænd og den anden hos kvinder med over 1,2 millioner nye CRC patienter og 608,700 dødsfald i verden [1], [2]. Tidligere studier viste, at colorektal carcinogenese er en kompliceret flertrinsproces fremskridt involverer ændringer i mange onkogener og tumorsuppressorgener induceret ved interaktionen af ​​mange faktorer. Samtidig er andre faktorer, såsom alkohol, lavt methionin, lavt folat kost, tunge drikke, ryge og miljømæssige kræftfremkaldende stoffer antages de mulige risikofaktorer. Henviser ikke alle personer udsat for de ovennævnte eksogene risikofaktorer vil udvikle CRC, som foreslået, at individuelle modtagelighed faktorer kan spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​kræft.

methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) placeret på kromosom 1 ved 1p36. 3, er et vigtigt enzymer involveret i folat metaboliske vej. Det reducerer 5,10-methylenetetra-hydrofolate som beskytter celler fra DNA skader fremkaldt af uridylate fejlinkorporering til 5-methyltetrahydrofolate, en carbon donor for homocystein /methionin konvertering. Desuden 5-methyltetrahydrofolate er den væsentligste cirkulerende form af folat og er vigtig for DNA-syntese, reparation, og methylering [3], [4]. Folat i sin 5- methyl formular, deltager i enkelt-carbon overførsler, der forekommer som del af syntesen af ​​nukleotider, syntesen af ​​

S

-adenosyl-methionin, remethyleringen af ​​homocystein til methionin, methylering af DNA, proteiner, neurotransmittere og phospholipider. DNA afvigende methylering kunne også øge risikoen for CRC [5]. Det er blevet betragtet som en af ​​de molekylære mekanismer, hvorved genekspression reguleres [6].

Reduceret aktivitet af MTHFR, grundet C677T polymorfier, forøger antallet af 5,10-methyl-lene-THF der reducerer fejlinkorporering af uracil i DNA, som kan føre til dobbelt-streng pauser i uracil excision reparation processer og øge kromosomafvigelser risiko [7]. C677T (rs1801133) er en enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) i exon 4 ved folat bindingssted MTHFR-genet, som påvirker den generelle balance mellem DNA-syntese, reparation, og methylering processer. Personer med MTHFR 677TT genotypen er blevet vist at have kun 30% af in vitro MTHFR enzymaktivitet sammenlignet med vildtype, mens dem med den heterozygote CT genotypen har vist sig at have 60% af vildtype-MTHFR enzymaktivitet [8 ]. Op til 15% af individer er homozygote 677TT for varianten, som er forbundet med højere plasma homocystein og reducerede plasma folat niveauer [9]. I betragtning af de funktionelle virkninger af polymorfier af disse enzymer, forventes det, at disse gen-polymorfier kan være forbundet med CRC risiko.

Der er udført tidligere epidemiologiske undersøgelser prøver at klarlægge sammenhængen mellem MTHFR C677T polymorfi og CRC modtagelighed, men få kontroversielle resultater. Til dato, vi foretaget en meta-analyse fra alle støtteberettigede undersøgelser og forudsat mere nøjagtigt skøn sammenhængen mellem MTHFR C677T polymorfi og risikoen for CRC.

Materialer og metoder

Litteratur og søgestrategi

Vi overvejede alle undersøgelser, der undersøgte sammenhængen af ​​MFTHR 677C T polymorfi med CRC. Kilderne omfattede MEDLINE, EMBASE, PubMed, Web of Science, kinesisk Biomedical Literature database (CBM) og CNKI database (sidste søgning var opdatering på Juli 2012). Søgningen strategi til at identificere alle mulige undersøgelser involverede bruger kombinationer af følgende nøgleord: “methylentetrahydrofolat reduktase”, “

MTHFR

“, “

MTHFR C677T

“, “

SNPs

“,”

rs1801133

“; “Polymorfi”, “genotype”; “Kolorektal”, “kolon”, “rektal”; “Kræft”, “carcinoma”, “adenocarcinom”. Der blev ikke indført sprog restriktioner. De referencelister af oversigtsartikler, kliniske forsøg og metaanalyser, blev også hånd-søgt efter indsamling af andre relevante undersøgelser, og to forfattere gennemført alle søgninger selvstændigt. Ikke-familiær undersøgelser case-kontrol var støtteberettigede, hvis de bestemmes fordelingen for denne polymorfi i ubeslægtede patienter med CRC og i en sideløbende kontrolgruppe af raske forsøgspersoner ved hjælp af molekylære metoder til genotypning. Vi inkluderede ikke abstracts eller upublicerede rapporter. Når overlappende data i den samme patientpopulation blev inkluderet i mere end én publikation, var kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse anvendt i denne meta-analyse.

Kriterier

De undersøgelser accepteret til dette meta-analyse skulle opfylde følgende kriterier: (1) udnyttede platin-baserede regimer for patienter med patologisk dokumenteret kolorektal cancer; (2) kontrol blev bestod med normale personer; (3) kun kohortestudier og case-control studier inkluderet i denne metaanalyse; (4) evaluering af

MTHFR C677T

polymorfier og kolorektal cancer risici (5) Papiret bør klart beskrive kilderne til tilfælde og kontrol; (6) Forfatterne skal tilbyde størrelsen af ​​prøven, OR og deres 95% CI, eller oplysninger, der kan hjælpe udlede resultaterne i aviserne

Derfor vigtigste grunde til udelukkelse af studier var:. (1 ) ikke designet som case /kontrol eller kohortestudier; (2) anmeldelser og gentagne undersøgelser forskning; (3) ikke tilbyder kilderne til cases og kontroller og andre væsentlige oplysninger; (4) kontrol befolkningen, herunder maligne tumor patienter; (5) duplikerede publikationer

Kvalitetsvurdering

Newcastle -. Ottawa Quality Assessment Scale for kohortestudier blev brugt til at vurdere kvaliteten af ​​de undersøgelser [10], [11]. Denne skala består af otte elementer, der vurderer patientens valg, undersøgelse sammenlignelighed og resultat. Skalaen blev anbefalet af Cochrane ikke-randomiserede studier Metoder arbejdsgruppe [12]. To efterforskere udførte kvalitetsvurdering uafhængigt af hinanden. Uenighed blev løst ved konsensus.

Dataudtræk

Oplysninger blev omhyggeligt udvundet alle berettigede publikationer uafhængigt af to forfattere efter inklusionskriterierne og eksklusionskriterier er anført ovenfor. Uenighed blev løst ved diskussion mellem de to forfattere. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters efternavn, udgivelsesår, etnicitet, og antallet af sager og kontroller med

CC

,

CT

og

TT

genotyper, og Hardy – Weinberg ligevægt (

HWE

) i kontrollerne, hhv. Forskellige etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som kaukasisk, asiatiske, afrikanske og blandet befolkning. Når undersøgelser omfattede emner af mere end én etnicitet og var i stand til at adskille blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at omfatte en undersøgelse i vores meta-analyse.

Statistisk analyse

Vi brugte de rå odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (

CIs

) for at vurdere styrken af ​​denne associering ifølge fremgangsmåden af ​​Woolf [13]. Undergruppe analyser blev udført af etnicitet. Både faste effekter model ved hjælp af Mantel – Haenszel metoden [14] og tilfældige effekter model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode [15] blev brugt til at samle resultaterne. Den faste effekter model blev anvendt, da der ikke var nogen heterogenitet af resultaterne af undersøgelserne; ellers blev den tilfældige effekter anvendte model.

Heterogenitet antagelse blev kontrolleret af Chi-square-baserede Q-test [16]. En P-værdi større end 0,10 for Q-test viser en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser. Samtidig blev det også vurderet ved hjælp af

I

2

statistik, som tager værdier mellem 0% og 100% med højere værdier betegner større grad af heterogenitet (

jeg

2

= 0-25%: ingen heterogenitet;

I

2

= 25-50%: moderat heterogenitet;

I

2

= 50-75%: stor heterogenitet;

jeg

2

= 75-100%: ekstrem heterogenitet) [17]. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-testen, og P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. En-vejs følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Et skøn over potentiel publikationsbias blev udført af tragten plot, Begg-og Egger test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test foreslået af Egger (P 0,05 blev anset for repræsentative for statistisk signifikant publikationsbias) [18]. Hardy – Weinberg ligevægt i kontrolgruppen blev testet ved Chi-square test, og P-værdi på 0,05 blev betragtet som signifikant. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA (version 12.0, Stata Corporation, College Station, TX)., Ved hjælp af tosidede P-værdier

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Undersøgelser er relevante for de søger ord blev hentet oprindeligt. Strømmen diagram af litteratursøgningen strategi er vist i figur 1. 71 publikationer, der involverer 31,572 CRC tilfælde og 44,066 kontroller blev til sidst analyseret, adressering sammenhængen mellem

MTHFR C677T

polymorfi og CRC modtagelighed var foreløbigt støtteberettiget [19] – [89]. De vigtigste karakteristika ved disse undersøgelser indgår i denne meta-analyse blev præsenteret i tabel S1. Alle sager blev histologisk bekræftet. Kontroller var primært sunde populationer. Derfor blev hver undersøgelse behandles særskilt for at samle undergruppe analyse. Der var i alt 71 studier, herunder 77 uafhængige case-kontrol eller kohorte forsker, som omfattede 38 grupper af kaukasiske, 27 grupper af asiater, 8 grupper af blandede befolkninger og 4 grupper af afrikanere. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollen af ​​alle undersøgelser var i overensstemmelse med Hardy – Weinberg ligevægt undtagen 13 undersøgelser [20], [21], [24], [40], [42], [43], [46], [ ,,,0],49], [58], [75], [81], [84], [88].

meta-analyseresultater

De vigtigste resultater af denne meta-analyse blev anført i tabel 1. Samlet set var signifikant forhøjet CRC risiko forbundet med nogle genetiske modeller, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analyse (OR = 1,089; 95% CI = 1,002-1,183;

i

2

= 52,2% for

CC vs TT

, figur 2, OR = 1,113; 95% CI = 1,037-1,195;

i

2

= 38,5% for

CT vs TT

, figur S1, OR = 1,097; 95% CI = 1,019-1,182;

i

2

= 48,7% for dominerende model, figur 3). I modsætning hertil var der ingen associationer blev fundet i andre genetiske modeller. Samtidig blev det C-allelen genotype ikke er forbundet med en øget CRC risiko sammenlignet med T-allelen genotype (OR = 1,014; 95% CI = 0,973-1,056;

I

2 =

60,9%, Figur S2) Vejviser

i den stratificerede analyse af etnicitet, var signifikant øget risiko findes blandt kaukasiere for

CC vs TT

(OR = 1,076;. 95% CI = 1,008-1,150;

I

2 =

52,3%, figur S3),

CT vs TT

(OR = 1,102; 95% CI = 1,032-1,177;

jeg

2 =

51,4%, figur S4) og dominerende model (OR = 1,086; 95% CI = 1,021 -1,156;

I

2 =

53,6%, figur S5), (tabel 1). Samtidig var signifikant øget risiko også findes blandt asiater for

CC vs TT

(OR = 1,226; 95% CI = 1,116-1,346;

I

2 =

55,3%, figur S3 ),

CT vs TT

(OR = 1,180; 95% CI = 1,079-1,291;

I

2 =

36,2%, figur S4), recessive (OR = 1,069; 95 % CI = 1,003-1,140;

I

2 =

30,9%, figur S6) og dominerende model (OR = 1,198; 95% CI = 1,101-1,303;

I

2 =

52,4%, figur S5), (tabel 1). For blandede populationer, var signifikant øget risiko fundet for

CT vs TT

(OR = 1,142; 95% CI = 1,005-1,296;

I

2 =

0,0%, figur S4) (tabel 1). Der blev imidlertid ikke signifikante associationer fundet i afrikanere for alle genetiske modeller (tabel 1).

Der var betydelig heterogenitet for alle genetiske model sammenligninger mellem befolkninger verden over. Efter at have vurderet kilden til heterogenitet for alle genetiske model sammenligning af undergruppe analyse på etnicitet heterogenitet blev delvist reduceret eller fjernet. Dog var der stadig betydelige heterogenitet blandt forskellige afstamning befolkningsundersøgelser. Når vi slettede undersøgelsen om evaluering af forskellige afstamning befolkninger til afgang fra

HWE

, heterogenitet blev fuldstændig fjernet.

Følsomhedsanalyse

For at kunne sammenligne forskellen og evaluere følsomhed Metaanalyserne udførte vi envejs følsomhedsanalyse at evaluere stabiliteten af ​​meta-analyse. Den statistiske signifikans af resultaterne blev ikke ændret ved en enkelt undersøgelse blev udeladt, hvilket bekræftede stabiliteten af ​​resultaterne. Derfor resultaterne af følsomhedsanalysen tyder på, at oplysningerne i denne metaanalyse er relativt stabil og troværdig (Dato blev ikke vist).

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført at vurdere publikationsbias af litteraturen. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller. Endvidere blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri (figur 4). Resultaterne stadig ikke foreslå nogen beviser for offentliggørelse bias.

Diskussion

Det er velkendt, at der er en række individuelle følsomhed over for CRC selv med identiske miljømæssig eksponering. Enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) er den mest almindelige form for human genetisk variation, og kan bidrage til individets modtagelighed for cancer, men den underliggende molekylære mekanisme er ukendt. Derfor har genetisk disposition for kræft været forskningsmæssige fokus i videnskabelige samfund. Nogle varianter, især dem i promotorregionerne af gener, kan påvirke hverken ekspression eller aktivitetsniveauer af enzymer [90] – [93], og derfor kan mekanistisk forbundet med risiko kræft. Tidligere undersøgelser undersøger sammenhængen mellem

MTHFR C677T

polymorfi og CRC risiko har givet inkonsistente resultater. Disse inkonsistente resultater er muligvis fordi de fleste af disse undersøgelser omfattede ikke mere end et par hundrede CRC tilfælde, hvilket er for få til at vurdere eventuelle genetiske virkninger pålideligt, hvilket resulterede i en lille effekt af polymorfi på CRC risiko og relativ lav statistisk styrke af offentliggjorte undersøgelser. Derfor var der behov for en meta-analyse til at give en kvantitativ tilgang til at kombinere resultaterne af forskellige undersøgelser med samme emne, og til at estimere og forklare deres mangfoldighed.

Meta-analyse er blevet betragtet som et vigtigt redskab til mere præcist at definere effekten af ​​udvalgte genetiske polymorfier på risiko for sygdom og til at identificere potentielt vigtige kilder til mellem-studie heterogenitet. Forrige metaanalyse omfattede kun 8 case-kontrol studier i analysen af ​​asiatiske befolkning, som var for lidt for at bekræfte sammenhængen mellem

MTHFR C677T

polymorfi og CRC risiko [94]. Yang et al omfattede 21 studier til forskning foreningerne i sit arbejde, men kun fra asiatisk afstamning [95]. For at give den mest omfattende vurdering af sammenhængen mellem

MTHFR C677T

polymorfi og CRC risiko i befolkninger verden over, gjorde vi en opdateret meta-analyse af alle tilgængelige undersøgelser. Omsider, vi udførte denne opdaterede meta-analyse af sammenhængen mellem

MTHFR C677T

polymorfi og CRC risiko ved kritisk at gennemgå 71 individuelle undersøgelser, herunder 31,572 tilfælde og 44,066 kontroller.

I nærværende meta- analyse, fandt vi, at variant genotyper af

MTHFR C677T

polymorfier blev signifikant associeret med CRC risiko. Samtidig undergruppe analyser af etnicitet yderligere identificeret denne forening. Vi fandt, at varianten genotype

MTHFR C677T

polymorfi, i kaukasisk population, var associeret med signifikant forøgelse af CRC risiko. De samme resultater blev påvist blandt de asiatiske og blandede populationer. Selv om

MTHFR C677T

polymorfi kan være forbundet med DNA-reparation aktivitet, ingen signifikante sammenslutninger af nogle variante genotyper med CRC risiko blev fundet i kaukasiske, asiatiske og blandede populationer, hvilket antyder indflydelse af den genetiske variant kan maskeres ved tilstedeværelsen af ​​andre som-endnu uidentificerede kausale gener involveret i CRC. Desuden er der ingen signifikant sammenhæng blev fundet blandt afrikanske afstamning befolkninger.

Mulige begrænsninger i denne metaanalyse bør anerkendes. For det første kan publikationsbias være opstået, fordi kun publicerede undersøgelser blev inkluderet i denne undersøgelse. Selvom Funnel parceller blev udført for at få adgang til publikationsbias i denne meta-analyse og resultatet foreslog, at offentliggørelse partiskhed ikke var tydelig i den foreliggende undersøgelse, men publikationsbias i nærværende analyse var stadig ikke ubetydelig. For det andet misklassifikation forspænding var muligt. For eksempel kunne de fleste undersøgelser ikke udelukke latente kræfttilfælde i kontrolgruppen. Kontrollerne i nogle undersøgelser blev udvalgt fra patienter uden kræft, mens kontrollen i andre flere undersøgelser netop blev udvalgt fra asymptomatiske individer. For det tredje, i undergruppen analyser af etnicitet, kun fire studier i afrikanske befolkninger inkluderet i vores meta-analyse, hvilket betyder relativt begrænset undersøgelse nummer gjorde det umuligt at udføre etnisk undergruppe analyse. Således er yderligere undersøgelser berettiget at vurdere effekten af ​​denne funktionelle polymorfi på CRC risiko i forskellige etniske grupper, især i afrikansk afstamning populationer. Endelig blev gen-miljø interaktioner ikke er fuldt behandlet i dette arbejde for manglen på tilstrækkelige data. Som vi ved, bortset fra genetisk faktor, rygning, kost vane, ryge, drikke status og nogle miljømæssige risikofaktorer er vigtige risikofaktorer for CRC. Men vi ikke udføre undergruppe analyser baseret på miljømæssig eksplosion på grund af den begrænsede rapporterede oplysninger om sådanne foreninger i de inkluderede studier. Desuden har vores analyse ikke overveje muligheden for gen-gen eller SNP-SNP interaktioner eller muligheden for bindings-uligevægt mellem polymorfier. I betragtning af at, bør gennemføres en mere præcis analyse justeres ved alle de faktorer anført ovenfor.

På trods af disse begrænsninger, denne meta-analyse fremlagde dokumentation for sammenhængen mellem de

MTHFR C677T

polymorfier og CRC risiko, støtter hypotesen om, at

MTHFR C677T

polymorfi er bidraget til den samlede CRC risiko. I undergruppe analyse blev de samme resultater fundet i kaukasiske, asiatiske og blandede populationer, men ikke i afrikansk afstamning mænd. For at efterprøve vores resultater, er der behov for veldesignede studier for yderligere at vurdere sammenhængen mellem den

MTHFR C677T

polymorfi og CRC risiko.

Støtte Information

Figur S1.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi (for

CT

vs

TT

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi ved additiv model (

C-allel vs T-allelen

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s002

(TIF)

Figur S3.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi i forskellige afstamning populationer (

CC

vs

TT

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s003

(TIF)

Figur S4.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi i forskellige afstamning populationer (

CT

vs

TT

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s004

(TIF)

Figur S5.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi i forskellige afstamning populationer ved dominerende model (

CC + CT

vs

TT

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s005

(TIF)

Figur S6.

Forest plot af kolorektal cancer modtagelighed forbundet med

MTHFR 677C T

polymorfi i forskellige afstamning populationer ved recessiv model (

CC

vs

CT + TT

).

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s006

(TIF)

tabel S1. Salg vigtigste tegn i undersøgelser, som indgår i denne meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055332.s007

(DOC)