Abstrakt
Pathway analyse af genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) tilbyder en unik mulighed for at kollektivt evaluere genetiske varianter med effekter, der er for små til at blive detekteret individuelt. Vi anvendte en sti analyse til en blærekræft GWAS indeholder data fra 3.532 sager og 5.120 kontroller af europæisk baggrund (n = 5 studier). Tretten hundrede og nioghalvfems veje blev trukket fra fem offentligt tilgængelige ressourcer (Biocarta, Kegg, NCI-PID, HumanCyc, og Reactome), og vi bygget 22 yderligere kandidat veje tidligere hypotese at være relateret til blærekræft. I alt blev 1421 veje, 5647 gener og ~90,000 SNP’er inkluderet i vores undersøgelse. Logistisk regressionsmodel justering for alder, køn, undersøgelse, DNA kilde, og rygning status blev anvendt til at vurdere den marginale trend effekt af SNPs på risiko blærekræft. To komplementære forløb-baserede metoder (gen-sæt berigelse analyse [GSEA], og tilpasset rang-trunkeret produkt [ARTP]) blev anvendt til at vurdere berigelse af foreningen signaler inden for hver pathway. Atten veje blev opdaget af enten GSEA eller ARTP på
P
≤0.01. For at minimere falske positiver, brugte vi den
jeg
2
statistik til at identificere SNPs viser heterogene effekter på tværs af de fem undersøgelser. Efter at have fjernet disse SNPs, syv veje ( ‘aromatisk amin stofskifte’ [
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020], “NAD biosyntese ‘[
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086], “NAD bjærgning ‘[
P
ARTP
= 0,0068],’ clathrin afledt vesikel spirende ‘[
P
ARTP
= 0,0018],’ lysosom vesikel biogenese ‘[
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP
0,00012], “Retrograd neurotrophin signalering ‘[
P
GSEA
= 0,00840], og’ Mitotisk metafase /anafase overgang” [
P
GSEA
= 0,0040]) forblev. Disse veje synes at tilhøre tre fundamentale cellulære processer (metabolisk afgiftning, mitose, og clathrin-medierede vesikler). Identifikation af den aromatiske amin stofskifte pathway giver støtte for evnen af denne tilgang til at identificere veje med etablerede relevans for blære carcinogenese
Henvisning:. Menashe I, Figueroa JD, Garcia-Closas M, Chatterjee N, Malats N, Picornell A, et al. (2012) Stor-Scale Pathway-analyse af blærekræft Genome Wide Association data fra fem studier af europæisk baggrund. PLoS ONE 7 (1): e29396. doi: 10,1371 /journal.pone.0029396
Redaktør: Zhongming Zhao, Vanderbilt University Medical Center, USA
Modtaget: 14. september 2011; Accepteret: November 28, 2011; Udgivet: januar 4, 2012 |
Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation
Finansiering:. Dette projekt er finansieret delvist med føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, under kontrakt nr HHSN261200800001E. Indholdet af denne publikation afspejler ikke nødvendigvis synspunkter eller politik Department of Health og Human Services, heller ikke nævner af firmanavne, kommercielle produkter, eller organisationer indebærer godkendelse af den amerikanske regering. Støtte til individuelle studier, der har deltaget i indsatsen er som følger: SBCS (Dr. Silverman) – Intramural Research Program for National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiologi og Genetik og murene kontrakt nummer NCI N02-CP-11015 . FIS /Spanien 98/1274, FIS /Spanien 00/0745, PI061614, og G03 /174, Fundació Marato TV3, Red Tematica Investigación Cooperativa en KRÆFT (RTICC), Consolider ONCOBIO, EU-FP7-201663; og RO1- CA089715 og CA34627. NEBCS (Dr. Silverman) – Intramural forskningsprogram af National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiologi og Genetik og murene kontrakt nummer NCI N02-CP-01037 PLCO (Dr. Purdue) – National Institutes of Health ( NIH) Gener, miljø og sundhed Initiative (GEI) delvist finansieret dna-ekstraktion og statistiske analyser (HG-06-033-NIC-01 og RO1HL091172-01), genotypebestemmelse ved Johns Hopkins University center for arvelig sygdom Forskning (U01HG004438 og NIH HHSN268200782096C ), og koordinering undersøgelse på Geneve (Dr. Caporaso) – NIH Gener, miljø og Health Initiative [GEI] delvist finansieret DNA ekstraktion og statistiske analyser (HG-06-033-NCI-01 og RO1HL091172-01), genotypebestemmelserne på Johns Hopkins University center for arvelig sygdom Research (U01HG004438 og NIH HHSN268200782096C) og studere koordinering på Geneve Coordination center (U01 HG004446) for EAGLE og en del af PLCO studier. Genotypning for den resterende del af PLCO og alle ATBC og CPS-II-prøver blev støttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health, NCI, Afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik. Den PLCO er støttet af Intramural Research Program for afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik og støttet af kontrakter fra afdelingen for Cancer Prevention, National Cancer Institute, National Institutes of Health. ATBC (Dr. Albanes) – Denne forskning blev delvist understøttet af den Intramural Research Program for NIH og National Cancer Institute. Desuden blev denne forskning støttet af USA Public Health Service kontrakter N01-CN-45.165, N01-RC-45.035, og N01-RC-37004 fra National Cancer Institute, Department of Health og Human Services. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Genome-wide association studier (GWAS) har tjent som et nyttigt redskab til at identificere fælles genetiske varianter associeret med forskellige komplekse træk [1]. Som forventet, forklarer hver variant en lille del af den arvelige komponent i deres associerede fænotyper [2], [3]. For nylig, Park og kolleger anslået, at en vis andel af den “manglende arvelighed” kan opholde sig i yderligere fælles lav penetrans modtagelighed varianter, der kan blive opdaget i større [4] GWAS. I princippet kunne andre metoder supplere de primære single-locus test af GWAS identificere yderligere modtagelighed loci. En sådan tilgang er vejen (gen-sæt) analyse [5], [6], som undersøger, om foreningens signaler af en samling af funktionelt beslægtede loci (typisk gener) konsekvent afvige fra, hvad der forventes ved en tilfældighed. Denne fremgangsmåde kan foreslå ny kandidat modtagelighed loci og muligvis give indsigt i de mekanismer, der ligger til grund komplekse træk. Pathway-baserede analyser er blevet anvendt til GWAS af komplekse sygdomme, herunder multipel sklerose [7], type-2-diabetes [8], [9], Crohns sygdom [10], [11], Parkinsons sygdom [12], [13 ], kolon [14] og bryst [15] kræftformer.
Blærekræft er den fjerde mest almindelige malignitet blandt mænd i den vestlige verden [16]. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at eksponering for aromatiske aminer (AAS) fra tobaksrygning eller erhverv er stærkt forbundet med blærekræft risiko [16], [17], [18], [19]. Derudover har genetiske undersøgelser påvist, at funktionelle polymorfier i to gener involveret i carcinogen metabolisme (N-acetyltransferase 2 [
NAT2
] og glutathion-S-transferase M1 [GSTM1]) er forbundet med blærecancer risiko [20], [21]. Navnlig er risikoen for blærekræft forbundet med NAT2 langsom acetylering genotype begrænset til rygere [20], [22]. For nylig har en række GWAS identificeret hidtil ukendt modtagelighed loci for blærekræft, med udsigten til mere at blive opdaget [22], [23], [24], [25]. For at identificere yderligere områder, som skjuler plausible kandidatgener og kaste yderligere lys over genetiske grundlag for denne sygdom, vi anvendte sti analyse til den første etape af NCI CGEMS blærekræft GWAS indeholder 3.532 sager og 5.120 kontroller [22]. Vi rapporterer her syv veje impliceret i forskellige kræftfremkaldende processer skal beriget med blærekræft modtagelighed loci.
Materialer og metoder
studiepopulation
Vi anvendte vores analyser til primær scanning data af 591,637 SNPs fra NCI blærekræft GWAS indeholdende 3.532 sager og 5.120 kontroller af europæisk herkomst fra fem studier (spansk blærekræft Study [SBCS], New England, Maine og Vermont blærekræft Study [NEBCS-ME /VT], alfa-tocopherol, Beta-caroten Cancer Prevention Study [ATBC], American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Kohorte [CPS-II], og prostata, lunge, Kolorektal og kræft i æggestokkene Screening Trial [PLCO]) [22].
Pathway data byggeri
Vi indsamlede gen-sæt fra fem offentligt tilgængelige pathway ressourcer: BioCarta [26], Kyoto Encyclopedia of Gener og genomer (Kegg) [27], NCI Pathway Interaction Database (PID) [28 ], Reactome [29], og Encyclopedia of Homo sapiens Gener og Metabolisme (HumanCyc) [30]. kriterier for veje til analyse Inklusion var dem indeholder 5-100 gener for at undgå testning for narrowly- eller for bredt for- definerede funktionelle kategorier. Desuden har vi bygget 22 kandidat veje (tabel S2) baseret på kendte blære kræft risikofaktorer og generelle kræftfremkaldende processer [31], [32], [33], som ikke var repræsenteret i offentlige databaser over. Specifikt udvælgelse af gener blev bestemt gennem 1) biokemiske data til afgiftning af aromatiske aminer [34], [35]; 2) Opfindsomhed pathway lister [36]; . Og 3) Gene ontologi lister [37]
At udforske ligheden mellem veje i vores database, vurderede vi den procentdel af overlappende gener mellem hver to veje (A og B) som: (1) hvor
N
A
og
N
B
er antallet af gener inden for veje A og B.
SNPs fra den første fase af NCI blærekræft GWAS [ ,,,0],22] blev kortlagt til gener i disse veje, hvis de var placeret i en region, der omfatter 20 kb 5 ‘opstrøms og 10 kb 3’ nedstrøms genernes kodende områder (NCBI menneskelige genom bygge 36,3). Disse gen grænser blev udvalgt forsøger at fange de fleste af genets kodning og lovgivningsmæssige varianter [38] samt minimere overlapning mellem gener. Samlet set 1.422 veje, der indeholder 5,647genes (24,3 ± 21,7 [middel ± SD] gener pr vej) og ~92,000 SNPs indgik i vores database. En komplet liste over de undersøgte veje findes i tabel S1
Statistisk analyse
SNPs med MAF. 1% blandt kontrollerne blev udelukket fra analysen. Vi monteret logistiske regressionsmodeller korrigeret for alder, køn, studiecenter, DNA kilde (buccal /blod), og rygning status (nuværende /tidligere /aldrig /lejlighedsvis), at vurdere den marginale effekt af hver SNP (1 frihedsgrad trend test ) om risikoen for blærekræft, som tidligere beskrevet [22]. For hvert gen
G
j
(
j
= 1, …,
N
, hvor
N
er det samlede antal gener i vores datasæt), SNP med den laveste p-værdi blandt alle SNPs, der blev kortlagt til sin region blev udtaget til genet i pathway analyse. Vi brugte to metoder til at teste for overrepræsentation af foreningens signaler inden veje i vores database:
Gene-sæt berigelse analyse (GSEA; [12]): I denne tilgang -log10 af p-værdien af hver gen bedste SNP blev brugt som gen s teststørrelser (
r
j
= -log10 (
p
j
). Derefter en vægtet Kolmogorov-Smirnov procedure blev anvendt til vurdere om overrepræsentation af gen statistik Berigelse score (
ES
) inden for hver vej (
S
) [15]. (2), hvor, og
N
H
er antallet af gener i en sti.
den statistiske signifikans af
ES
S
blev empirisk evalueret ved brug af 10.000 permutationer (permutere de genotypedata mellem individer og holde LD mellem SNP’er intakt).
Adaptive Rank-trunkeret Produkt (ARTP [39]): i denne tilgang genernes bedste SNP p-værdier (
p
j
) i hver sti blev bestilt fra laveste til højeste. Derefter blev det matematiske produkt beregnet for alle mulige sæt
p
(j)
sådan, at (3) med
K
, 1≤
K
≤L, bliver alle mulige heltal (trunkering point) mellem 1 og L, med
L
er antallet af gener i en sti. I ord,
W (K)
er simpelthen produktet af K mindste
P
-værdier i en sti. Dernæst brugte vi de
minP
statistik [40], [41] for at vurderes, hvad der er det
K
trunkering punkt, hvor
W (K)
få mest statistisk betydelig værdi. (4), hvor den anslåede P-værdi for
W (K
j), K
1≤ … ≤K
.
vi derefter brugt permutation procedure to niveauer (10, 000 permutationer, permutere de genotypedata mellem individer og holde LD struktur mellem SNPs intakt) at estimere, og for at justere for multipel testning i de forskellige trunkering punkter, der bruges.
Brug både GSEA og ARTP metoder, der anvender forskellige tilgange til at vurdere berigelse af genbaserede signaler inden for fastlagte gen-sæt kan lette opfange en bredere vifte af kandidat veje for blærekræft modtagelighed.
Endelig har vi beregnet en falsk opdagelse sats (
FDR
) for at vurdere andelen af forventede falsk positive fund i GSEA og ARTP analyser. Kort sagt, vi normaliserede GSEA og ARTP statistik for hver sti (
NSs
(GSEA)
og
NSs
(ARTP)
henholdsvis) baseret på middelværdi og standardafvigelse af de tilsvarende permutation oplysninger [12]. Denne procedure muliggør en direkte sammenligning af veje med forskellige størrelser og gen sammensætninger. Derefter brugte vi disse normaliserede statistikker til at beregne FDR som: (5)
Genetisk heterogenitet analyse
For at minimere falske positiver, vi skønnede jeg-squared statistik (
I
2
) [42] for at identificere SNPs viser heterogene effekter på tværs af de fem studier [ATBC, CPSII, NEBCS (ME, VT), PLCO, og enkeltbytetegn].
I
2
beskriver andel af den samlede variation i studie- skøn, som skyldes heterogenitet. Kort sagt blev en meta-analyse anvendes på hver SNP tilhører en af de øverste veje ved hjælp af genotype frekvens tællinger af sager og styrer at estimere pr-allel OR og CI s. SNPs med
I
2 P
-værdier 0,2 blev fjernet fra yderligere analyser. Vi evaluerede OR, CI og p-værdierne for både den meta-analyse, og de var ens i begge modeller, og ikke ændre fortolkningen af data. Disse analyser blev udført ved hjælp af STATA (version 11, STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
Samlet set var der god overensstemmelse mellem resultaterne af GSEA og ARTP metoder (r = 0,74, P 0,0001). En detaljeret gennemgang af resultaterne viste, at i gennemsnit GSEA klaret sig bedre til at opdage veje beriget med flere svage forening signaler mens ARTP syntes at være mere magtfulde i at opdage veje, hvor kun få gener med relativt stærke signaler dominerer. Især AA stofskifte vej, som indeholder flere kendte blærekræft modtagelighed loci, blev opdaget af både GSEA og ARTP metoder (
P
GSEA
= 0,0100,
P
ARTP
= 0,0020). Derfor har vi brugt sin signifikansniveau som reference for at fremhæve yderligere kandidat modtagelighed veje. Af de 1421 veje undersøgte, blev 18 betydeligt beriget med foreningens signaler på
P
0,01 niveau (tabel 1). Af disse blev syv veje opdaget af både GSEA og ARTP blev fire veje opdaget kun af GSEA, og syv blev opdaget kun af ARTP. Efter at have fjernet SNPs med heterogene effekter på tværs af de fem studier (
I
2 P
-værdi 0,2), de berigelse signalerne forblev signifikant (
P
0,01) i syv veje tilhører til fire cellulære processer ( “aromatisk amin [AA] stofskifte”, “nikotinamidadenindinukleotid [NAD] stofskifte”, “clathrin-medierede blærer” og “Mitose”). For klarhedens skyld fra dette punkt frem, vil vi kun henvise til resultaterne fra stillingen heterogenitet analyse.
Aromatisk amin [AA] stofskifte
Tabel 2 viser resultaterne for de gener i AA-vejen. De berigelse signaler i denne vej blev primært drevet af SNPs i
UGT1A9
og
NAT2
gener. SNP’er i disse gener blev identificeret i den primære analyse af denne GWAS [22]. Fjernelse af disse to gener fra vejen analyser reduceret berigelse signal i AA stofskifte vej i begge metoder, men stadig rangeret det forholdsvis høj ved hjælp af GSEA (
P
GSEA
= 0,0130,
P
ARTP
= 0,1217). Bortset fra
UGT1A9
NAT2
, fem ekstra gener i denne vej havde SNPs med betydelig genetisk effekt (
P
trend 0,05). Disse omfattede
Nat1
,
UGT1A4
,
UGT1A6
,
NQO1
CYP1B1
.
Nogle af generne i AA stofskifte vej (dvs.
CYP1A1
CYP1A2
;
UGT1A4
,
UGT1A6
UGT1A9
SULT1A1
og
SULT1A2
) forekommer på det samme kromosomale locus og dermed deler lignende tagging SNPs. For at vurdere virkningen af denne redundans på vej berigelse signal, vi samles sammen gener med overlappende SNP’er og behandlede dem som en enkelt genetisk enhed i vores pathway analyser. Derfor blev antallet af loci inkluderet i AA stofskifte vej reduceret til syv, (tabel S2) og de tilsvarende berigelse signaler blev styrket (
P
GSEA
= 0,0046,
P
ARTP
= 0,0001). Selv når den
NAT2
og fjerne
UGT1A
regioner fra dette gen-sæt, fortsat relativt høje dens tilsvarende berigelse signal (
P
GSEA
= 0,024,
P
ARTP
= 0,0921).
NAD stofskifte
Der blev opdaget to nikotinamidadenindinukleotid (NAD) stofskifte veje i denne analyse. Den “NAD biogenese I” vejen (HumanCyc) blev opdaget af både GSEA og ARTP (
P
GSEA
= 0,0018,
P
ARTP
= 0,0086), og ” NAD bjærgning II “sti (HumanCyc) blev opdaget kun af ARTP metoden (
P
ARTP
= 0,0068). Tabel 3 viser resultaterne for de gener i disse veje. De tre NMNAT gener (
NMNAT1
,
NMNAT2
, og
NMNAT3
), som deles af begge disse to veje havnen SNPs med betydelig genetisk effekt (
P
trend
0,05), og derfor kan præge de betydelige berigelse signaler i disse veje. Andre gener viser betydelig blærekræft risiko er
QPRT
i “NAD I” vej, og
ACP6
,
ITGB1BP3
,
ACPL2
i ” NAD II “sti.
Vesikeltransportevne biogenese og spirende
Tre veje er involveret i clathrin-afhængige vesikel biogenese og spirende blev detekteret i denne analyse. Den “lysosomet vesikel Biogenese” sti (Reactome) viste den stærkeste berigelse signal blandt alle veje i denne undersøgelse, og blev opdaget af både GSEA og ARTP (
P
GSEA
= 0,0023,
P
ARTP
0,0001). Den “clathrin afledt vesikel spirende” sti (Reactome) blev opdaget kun ved ARTP (
P
ARTP
= 0,0018), mens “Retrograd neurotrophin signalering” sti (Reactome) kun blev opdaget af GSEA (
P
GSEA
= 0,0084). Tabel 4 viser resultaterne for generne i disse veje. Tre gener er fælles for de tre veje:
CLTA
og
CLTC
, som koder for de lette og tunge kæder af clathrin henholdsvis og
SH3GL2
der er forbundet med clathrin medieret endocytose. Foreningen af SNPs i disse tre gener med risiko blærekræft rangeret dem blandt de øverste fire gener i disse veje.
Mitose
“Mitotisk metafase /anafase overgang” (Reactome) blev registreret af GSEA metoden (
P
GSAE
= 0,0040) og var marginalt signifikant hjælp ARTP (
P
ARTP
= 0,0187). Interessant er alle otte gener i denne pathway indgår i mere omfattende “Mitotisk prometafasen” vej, der blev påvist i den indledende pathway screening, men havde en mindre betydelig signal efter fjernelse SNPs med heterogene signaler (tabel 1). Resultater for de otte gener indgår i “Mitotisk metafase /anafase overgang” sti er vist i tabel 5. Tre SNPs i tre gener (
FBXO5
,
SMC3
og
SPC24
) var forbundet med betydelig beskyttende virkning på blærekræft (
P
trend
. 0,05)
diskussion
Vores vej-baseret analyse af en stor blærekræft GWAS ved hjælp af to komplementære sti-baserede metoder (GSEA og ARTP) identificerede en overrepræsentation af foreningens signaler i syv veje ( ‘aromatisk amin stofskifte’, ‘NAD biosyntese’, ‘NAD bjærgning’, ‘clathrin afledt vesikel spirende’, ‘lysosomet vesikel biogenese’, ‘Retrograd neurotrophin signalering’ og ‘Mitotisk metafase /anafase overgang “) og foreslå involvering i mindst tre cellulære processer (metabolisk afgiftning, mitose, og clathrin-medierede vesikler).
identifikation af AA stofskifte vej i denne undersøgelse af både GSEA og ARTP kan betragtes som en god indikation for nytten af denne tilgang, da AA stofskifte har etableret relevans for blærekræft modtagelighed. Interessant er berigelsen signal i denne vej drevet af variationer i
UGT1A
gen klynge og
Nat1
,
NAT2
og
NQO1
gener (tabel 1), som er involveret i afgiftning processer i AA pathway [34], [35]. Den stærke berigelse signal tilbage i denne vej, selv efter fjernelse af
UGT1A
og
NAT2
gener fra analysen viser, at andre genetiske variationer påvirker aromatiske aminer afgiftning kan bidrage til blærekræft modtagelighed.
påvisning af NAD stofskifte vej kan være relevante for blærekræft modtagelighed gennem flere kræftfremkaldende mekanismer. For det første har NAD homøostase vist sig at spille en rolle i forskellige redoxreaktioner, der kan føre til irreversibel celleskade og dermed indledningen af malign tumor [43]. Desuden har NAD blevet vist at være involveret i DNA-reparation og telomer vedligehold [44] samt i energiproduktionen begge er vigtige processer i udviklingen af kræft. Interessant nok har NAD metabolisme pathway været impliceret i en nylig forløb-baseret analyse for tyktarmskræft GWAS [14]. Kolon og blære kræft er blevet forbundet med NAT2 acetylering status. For blærekræft, hvor N-acetylering er et afgiftning skridt, NAT2 langsom acetylator fænotype udgør en højere risiko. I modsætning til heterocyclisk amin-relateret coloncancer, hvori N-acetylering er ubetydelig og O-acetylering er kræftfremkaldende-aktiveringstrin, NAT2 hurtig acetylator fænotype præsenterer en højere risiko [45]. Således kunne tilsvarende metaboliske veje spille forskellige roller i ætiologien af disse to kræftformer.
Tre clathrin-medieret vesikel veje er også fremhævet i denne undersøgelse. Clathrin-coatede vesikler spiller afgørende rolle i intracellulær menneskehandel, endocytose, og exocytose [46]. I dette rige, er det blevet vist, at clathrin-medieret vesikel pathways regulere signal- og cellulære lokalisering af flere vækstfaktorer [47], der vides at spille en rolle i cancer modtagelighed. Interessant, kan clathrin være også relevant for Mitotisk Metafase /Anaphase overgang vej, der også var impliceret i denne undersøgelse. Under mitose, hjælper clathrin stabilisere kinetochore fibre, der er nødvendige for en korrekt funktion af mitosespindelen [48]. Således overrepræsentation af foreningens signaler i to forskellige veje, der er forbundet med mitose tyder på, at forstyrrelser i den mitotiske proces, og især dem, der vedrører den metafase /anafase overgang, kan ændre risikoen for menneskelige blærekræft.
Styrker af vores undersøgelse er den store stikprøve; brugen af primær scan data fra fem uafhængige undersøgelser giver os mulighed for at løse konsistens virkninger på tværs af de forskellige befolkningsgrupper; og brugen af to komplementære pathway-baserede metoder. En begrænsning ved vores undersøgelse er manglen på pathway-baserede signaler for at nå en bemærkelsesværdig FDR signifikansniveau, med kun én vej (lysosom vesikel Biogenesis) med en FDR værdi 0,2. Dette kunne være delvis skyldes de iboende grænser for de anvendte metoder, den utilstrækkelige annotation af relevante veje i offentlige databaser, eller på grund af svage forening signaler i vores data. Seneste analyse af blære kræft ved hjælp af RNA udtryk data, også har fremhævet berigelse af gener med lignende processer, som vi identificeret i vores genomiske data her, herunder metaboliske processer, som giver yderligere plausibilitet, at veje er identificeret kan være relevante for blærekræft modtagelighed [49] . Endvidere den høje rang af AA stofskifte vej i både GSEA og ARTP støtter magt af disse metoder til at fremhæve veje med etablerede relevans for blærekræft modtagelighed og kan derfor på samme måde foreslå inddragelse af metaboliske afgiftning, mitose og clathrin-medierede veje i blæren carcinogenese.
Støtte oplysninger
tabel S1.
Detaljer og resultater for alle 1423 veje, der indgår i denne undersøgelse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0029396.s001
(XLS)
tabel S2.
Liste af gener, der indgår i de 22 egenfremstillede kandidat veje.
doi: 10,1371 /journal.pone.0029396.s002
(XLS)
Tak
Vi vil gerne takke Leslie Carroll (Information Management Services, Silver Spring, MD, USA), Gemma Castaño-Vinyals (Institut Municipal d’Investigació medica, Barcelona, Spanien), Fernando Fernández (Institut Municipal d’Investigació medica, Barcelona, Spanien), Paul Hurwitz (Westat, Inc., Rockville, MD, USA)
Charles Lawrence (Westat, Inc., Rockville, MD, USA), Marta Lopez-Brea (Marqués de Valdecilla Universitetshospital, Santander, Cantabria, Spanien), Anna McIntosh (Westat, Inc., Rockville, MD, USA)
Angeles Panadero (Hospital Ciudad de Coria, Coria (Cáceres), Spanien), Fernando Rivera (Marqués de Valdecilla Universitetshospital, Santander, Cantabria, Spanien), Robert Saal (Westat, Rockville, MD, USA )
Maria Sala (Institut Municipal d’Investigació medica, Barcelona, Spanien), Kirk Snyder (Information Management Services, Inc., Silver Spring, MD), Anne Taylor (Information Management Services, Inc., Silver Spring , MD), Montserrat Torá (Institut Municipal d’Investigació medica, Barcelona, Spanien), Jane Wang (Information Management Services, Silver Spring, MD, USA)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.