abstrakt
Tumor er karakteriseret ved omfattende heterogenitet med hensyn til dets mikromiljø og dets genetiske sammensætning. Vi udvider en tidligere udviklet monoklonalt kontinuert geografisk model af tumorvækst at tage højde for polyklonale cellepopulationer og undersøge samspillet mellem en mere proliferativ og en mere invasiv fænotype under forskellige forhold. Modellen simuleringer demonstrere en overgang fra den dominans proliferative til dominans den invasive fænotype ligner ondartet tumor progression og vise en periode, hvor begge delpopulationer er rigelige. Som de dominerende fænotype skifter fra proliferativ til invasiv, at geometri tumor skifter fra en kompakt og næsten sfærisk form til en mere diffusiv og fingre morfologi med den proliferative fænotype begrænses i tumoren bulk og den invasive at dominere på tumor kanter. Forskellige betingelser mikro-miljø og forskellige fænotypiske egenskaber kan fremme eller hæmme invasion demonstrere deres indbyrdes betydning. Modellen giver en beregningsmæssige ramme for at undersøge tumor heterogenitet og den konstante samspil mellem miljø og de særlige karakteristika fænotyper, som bør tages i betragtning ved forudsigelse af tumor evolution, morfologi og effektiv behandling
Henvisning:. Tzamali E, Grekas G, Marias K, Sakkalis V (2014) Udforskning af Konkurrence mellem proliferativ og invasiv kræft fænotyper i en kontinuerlig Spatial model. PLoS ONE 9 (8): e103191. doi: 10,1371 /journal.pone.0103191
Redaktør: Dominik Wodarz, University of California Irvine, USA
Modtaget: 31 Januar 2014; Accepteret: 27. juni, 2014, Udgivet: 6 August, 2014
Copyright: © 2014 Tzamali et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af Europa-Kommissionen under de transatlantiske Tumor Model Arkiver – tumor (FP7-ICT-2009.5.4-247754) og Computational Horizons i Cancer – CHIC (FP7-ICT-2011.5.2-600841) projekter. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
tumor er karakteriseret ved omfattende heterogenitet med hensyn til dets mikromiljø og dets genetiske sammensætning, som alle spiller en vigtig rolle i tumorprogression, morfologi, lægemiddelresistens og effektiv behandling [1] – [4]. Konkret inden tumor, godt vaskulariserede regioner giver tilstrækkelige næringsstoffer til kræftceller sameksistere med næringsstof-begrænsede områder. Ud over det, er der mange beviser til støtte for intra-tumor genetisk og funktionel heterogenitet i mange cancertyper [5], [6]. I gliomer, for eksempel de mest almindelige hjernetumorer, differentielt udtrykte gener er blevet identificeret i den invaderende fælgen og tumorkernen og disse forskelle er fænotypisk kortlagt til to forskellige subkloner, de proliferative celler på kernen og vandrende, invasive celler i hjulkransen [7], [8]. For nylig, en integreret genomisk analyse [9] har også afsløret omfattende intra-tumor heterogenitet i glioblastomer på genotype, fænotype og molekylær evolution niveau inden for samme tumor og viste, at rumligt adskilte tumorprøver vise forskellige glioblastom undertyper. Den intra-tumor fænotypiske heterogenitet er primært tilskrives øget epigenetiske vekslen samt ophobning af mutationer i hele tumor udvikling. Endvidere er det også blevet foreslået, at primære tumorer allerede kan bestå af genetisk heterogene populationer af kræftceller imødekommende selv meget aggressive og metastatiske fænotyper fra dets kilde [10]. Disse forskellige kræft populationer er i en konstant vekselvirkning med hinanden og deres mikromiljø konkurrerer om plads, ressourcer og andre faktorer. Deres interaktion forme mikromiljø, hvilket igen virker som en selektiv kraft klonal fremkomsten og evolution.
Adskillige matematiske modeller er blevet foreslået til at beskrive komplekset, Spatiotemporal evolution af tumorer [11], [12]. Blandt dem, kan diskrete og hybride diskrete-kontinuerte matematiske modeller inkorporere forskellige fænotyper, link genotyper med fænotyper og beskrive opførslen af hver kræftcelle individuelt som den interagerer med sin mikromiljø [13] – [16]. Men disse metoder er beregningsmæssigt dyre, og derfor mere egnet til små populationer. På den anden side er kontinuerte matematiske modeller almindeligvis til at beskrive væksten af store tumorer mere fokus på den kollektive gennemsnit opførsel af tumorceller [17] – [20]. Disse tilgange normalt antage monoklonale tumor befolkninger.
I dette arbejde, vi udvide en tidligere udviklet kontinuert geografisk model af monoklonalt tumorvækst [17], [21] for at tage højde for to kræft subpopulationer af distinkte fænotypiske egenskaber, der spiller en vigtig rolle i tumorvækst, invasion og metastase. Især antager vi en vaskulariseret fast tumor, der består af en mere proliferativ og en anden mere motile /invasiv fænotype, som er i en konstant konkurrence om plads og ressourcer inden tumor mikromiljø. Konstruktionen af de fænotyper er inspireret af spredning-migrering dikotomi mekanisme [8], [22], selv om en større spektrum af mulige spredning og motilitet satser også undersøges. To forskellige hypoteser er også undersøgt med hensyn til invasive fænotype. i) I den første, vises invasion som en reaktion på hypoxiske betingelser i henhold til eksperimentelle beviser, som understøtter, at hypoxisk stress stimulerer tumorceller migration [23] – [27] og ii) i den anden, er det invasive adfærd er vedtaget af en fænotype uanset hypoxiske niveauer [10].
det skal bemærkes, at spredning-migrering dikotomi også er blevet undersøgt i en ramme, hvor antages at eksistere i to forskellige faser /stater og dets dynamik tumor befolkning er omfattet af overgangen love for exit og reentrance i disse faser [28]. Under denne ramme, er der blevet foreslået flere mekanismer til at udløse den fænotypiske kontakten i invasive tumorer, herunder tilfældig proces [29], hypoxiske betingelser [14], lokal celle tæthed [30] og celle-celle frastødende mekanismer kombineret med celletæthed [16]. I vores arbejde, antages tumoren at bestå af to forskellige kloner med forskellige fænotypiske egenskaber, en mere proliferativ og en mere bevægelig. Disse fænotyper betragtes faste egenskaber af befolkninger, der ikke ændrer hele tumor evolution. Vi undersøger betingelserne for dominans og sameksistens mellem de to populationer og undersøge deres virkning på tumorvækst og morfologi.
Modellen forudsigelser demonstrerer en region i parameter rum, der afspejler den proliferative-invasiv tradeoff i beskrivelsen af forskellige fænotyper, hvor en overgang fra dominans af en mere proliferativ til dominans af en mere invasiv fænotype observeres ligner ondartet tumor progression. Resultatet af vores arbejde viser, at tidlig tumorprogression er spredning drevet. Men på et senere tidspunkt, den stigende begrænsning af plads og ressourcer i tumor mikromiljø favoriserer de mere bevægelige celler, som motilitet giver dem bedre adgang til både ressourcer og ledig plads. forskellige mikro-miljøforhold og forskellige fænotypiske egenskaber, kan dog fremme eller hæmme invasion. Vigtigheden af tidlig påvisning af genetiske sammensætning af en udviklende tumor bliver tydelig.
Materialer og metoder
Den matematiske model præsenteres i dette arbejde beskriver Spatiotemporal udvikling af tumorvækst og dens mikromiljø hjælp af et system af koblede, partielle differentialligninger af reaktion-diffusion-haptotaxis type.
mikromiljø
tumor mikromiljø og dens genetiske sammensætning er modelleret baseret på [17], [21]. Det mikromiljø består af den ekstracellulære matrix (ECM),
f
vaskulaturen,
V
, som giver ilt til tumorceller.
ECM og celle bevægelse. Ud over deres tilfældige bevægelser, kan tumorceller haptotactically migrere til tættere områder af ECM [21], [31]. Strukturen og sammensætningen af ECM påvirke celleadhæsion og motilitet således, spiller en kritisk rolle i tumorinvasion, morfologi og metastase [32]. Desuden for at lette deres bevægelse, tumorceller producerer normalt matrix-nedbrydende enzymer (såsom matrixmetalloproteinaser), der nedbryder ECM lokalt. Matematisk model forudsigelser har vist [31], at når makromolekyler af ECM formodes homogent fordelt, dannes en symmetrisk tumor trods af den genetiske heterogenitet i tumor population henviser, en tilfældig fordeling af ECM kan være mere realistisk og tillader dannelsen af invasive tumor morfologier under særlige betingelser, som ses i faste tumorer. Derfor antager vi en tilfældig fordeling af ECM (), som dog for enkelhed ikke nedbrydes eller ændrer ikke ved enhver mekanisme under tumorvækst.
kar.
For at minimere modellering variabler , vaskulaturen antages rumligt ensartet og tidsmæssigt konstant. Som det kan ses i (1), oxygen (
o
) fremstilles ved den eksisterende vaskulatur ved en hastighed
β
ο
, diffunderer ved en hastighed
D
o
forbruges af normoksiske og hypoxiske celler med en hastighed
γ
οc
og
γ
οh
hhv. Udviklingen af neovaskularisering er ikke taget højde for, men ved tuning parametrene
β
ο
,
γ
οc
og
γ
οh
vi indirekte påvirke vaskularisering niveau inden tumoren.
oxygen-afhængige celle stater
den ujævne balance mellem ilt levering og forbrug former regioner i begrænset ilt. Afhængig af ilt tilgængelighed kræftceller kan være normoxiske (
c
), hypoxi (
h
) eller nekrotisk (
n
). Som foreslået i [17], normoksiske celler henvende sig til hypoksisk med en hastighed
β
når ilt er utilstrækkelig. Hypoxiske celler kan henvende sig til normoxisk med en hastighed
γ
hvis re-iltet, eller henvende sig til nekrotisk med en hastighed
α
h
når ilt bliver utilstrækkelig. Selv om begge normoksiske og hypoxiske celler, når de er i kontakt med nekrose, kan direkte henvende sig til nekrotiske, at forenkle vores ligninger, vi ignorerer denne effekt. Hypoksiske celler ikke proliferere. De omregningskurser
β
og
γ
antages proportional med cellulær proliferation.
Bi-klonal tumorvækst model
For at tage højde for cellulær heterogenitet, den befolkningen består af to adskilte fænotyper så hver normoxisk delpopulation (
c
1
og
c
2
) kan omdannes til dets tilsvarende hypoxisk delpopulation (
h
1
og
h
2
) og omvendt afhængig af ilt tilgængelighed. Normoksiske subpopulationer forskellige med hensyn til deres spredning satser (
ρ
1
og
ρ
2
), diffusion satser (
D
c1
og
D
c2
) og haptotactic koefficienter (
χ
c1
og
χ
c2
). De hypoxiske subpopulationer afviger med hinanden med hensyn til deres diffusion satser (
D
h1
og
D
h2
) og haptotactic koefficienter (
χ
h1
χ
h2
). Generelt kunne forskellige forbrug ilt satser og normoxiske-hypoxiske omregningskurser også antages mellem de forskellige fænotyper at redegøre for intratumoral heterogenitet. Men for at minimere modellering parametre og fokusere på dem, der først og fremmest skelne mellem de to fænotyper, vi antog, at disse satser er de samme for begge fænotyper.
De to fænotyper er i en konstant vekselvirkning konkurrerer om ilt og pladsforhold. Systemet med de koblede partielle differentialligninger af de involverede arter, der er beskrevet i de foregående afsnit, er præsenteret i (1) i en ikke-dimensionalized formular. I (1),
T
svarer til summen af normoxisk, hypoksisk og nekrotisk cellepopulationer. Udtrykket “1-
T
‘anvendes i disse ligninger for at afspejle hæmning af spredning og motilitet som følge af cellulær fortrængning og forhindre summen af tumorer i lokalt overstige tumor celle bæreevne. (1), hvor og
.
fordelingen af normoksiske celler, blev initialiseret med en Gaussisk funktion af dybde lig med 0,9 og standardafvigelsen mm, hvilket resulterer i en indledende tumor diameter på cirka 0,6 mm (i betragtning af at tumor er detekterbar når celledensiteten er over 10% af den maksimale væv bæreevne). Det antages, at i første omgang hypoxisk og nekrotiske celler ikke er til stede. Iltkoncentrationen initialiseres ved dens mætning værdi (). Kar,
V
, er konstant og antages lig med en i hele domænet.
Den ikke-dimensionalized form af ligningssystemet (1) blev løst på en 800 × 800 gitter spanning et samlet areal på, hvor L = 4 cm. Den tidsmæssige opløsning blev indstillet til
τ
= 8 timer. er ikke pålagt nogen-flux randbetingelser for alle ligninger. Den Spatiotemporal løsning af systemet er tilnærmet ved at anvende den alternative Direction Implicit metode til Finite Forskelle i to rumlige dimensioner [33], [34].
Beskrivelse af fænotyper
Vi antager, at det oprindelige tumor består af en mere proliferativ og en anden mere motile /invasive fænotype. Vi kalder den mere proliferative fænotype,
fænotype 1
og mere bevægelige fænotype alternativt
fænotype 2
eller
fænotype 3
afhængigt af hypotesen, lavet til invasion. Konkret Fænotype 2 er invasiv under hypoxiske betingelser, og derfor kan betragtes som betinget mere motile, mens fænotype 3 er ubetinget mere bevægelige. Brug af bi-klonal tumorvækst model, co-vækst mellem Fænotype 1 og Fænotype 2, samt co-vækst mellem Fænotype 1 og Fænotype 3 udforskes under forskellige vaskulatur betingelser. Mængden af alle de parametre, der anvendes i vores simuleringer er i overensstemmelse med [17], [21] og afbildet i tabel 1. Derudover Tabel 2 viser de nøjagtige parametre anvendes til at beskrive hver fænotype, selvom en række forskellige sprednings- og motilitet satser undersøges også. Fænotype 1 er meget proliferativ (
ρ
1
=
ρ
), men mindre invasive (
D
c1
=
D
h1
= 0,1
D
g
,
χ
c1
=
χ
h1
= 0) end fænotype 2 og fænotype 3 . fænotype 2 er mindre proliferativ (
ρ
2
= 0,8
ρ
) end fænotype 1 og invasive under hypoxi (
D
c2
= 0,1
D
g
,
D
h2
=
D
g, χ
c2
= 0,
χ
h2
=
χ
), mens fænotype 3 er endnu mindre proliferativ (
ρ
2
= 0,4
ρ
) end fænotype 2, men ubetinget invasive (
D
c2
=
D
h2
=
D
g
,
χ
c2
=
χ
h2
=
χ
).
Intra-tumorvaskulatur
Tumorvækst studeres under to relativt forskellige vaskulatur forhold. Konkret antager vi et dårligt vaskulariseret tumor, hvor kar ikke er godtgjort meget effektivt og et godt vaskulariseret tumor med en relativt mere effektiv udvikling af vaskulatur inden tumoren. Da neovaskularisering ikke udtrykkeligt har modelleret, vi indirekte påvirke vaskularisering niveau inden tumor ved at variere ilt forbrug satser. I dårligt vaskulariseret case, er parametrene for oxygen optagelseshastigheder vist i tabel 1. På den anden side, for at efterligne en mere vaskulariseret tumor, vi reduceret ilt-forbrug til 1/10 af deres oprindelige værdier. Selv med den etablerede vaskulatur, som tumor vokser i størrelse, bliver utilstrækkelig ilttilførsel og områder af hypoxi og nekrose udvikles inden tumor. Forskellen mellem de fattige og godt vaskulariserede simulerede forhold ligger i den mere eller mindre hurtig hypoxi debut, henholdsvis.
Resultater
Hypoxi-induceret invasiv fænotype dominerer meget proliferativ en
i vores første sæt eksperimenter, undersøger vi væksten af en tumor, der består af en proliferativ og hypoxi-drevet invasiv fænotype, under både fattige og godt vaskulariserede betingelser. Således
i-silico
tumor oprindeligt består af fænotype 1 og fænotype 2, som skitseret i
Materialer og metoder
sektion. Fænotype 1 antages rigelige i den indledende population
c
1 Hotel (0):
c
2
(0) = 0.95:0.05 at understrege vores resultater, selv om ligestil- mellemstore indledende populationer blev også simuleret og produceret lignende resultater.
Dårligt-vaskulariserede vækstbetingelser.
Figur 1A viser udviklingen i den normoxisk delpopulation af hver fænotype. Fænotype en oprindeligt dominerer i befolkningen, mens fænotype 2 kun lidt vokser. Men meget hurtigt efter udbrud af hypoxi (inden for 50 dage efter simuleret tumorvækst) begge fænotyper sameksistere i overflod og efter denne periode, fænotype 2 bliver, dominerende medfører en endelig eliminering af normoxisk delpopulation af fænotype 1. Det skal bemærkes, at hypoxiske celler af fænotype 1 stadig kan findes i tumoren population (figur S1), hvilket indikerer, at denne balance kan ændres, hvis vaskularisering niveau i tumoren ændringer. Ud over den tidslige udvikling, den rumlige fordeling af de to skiftende fænotyper er også interessant at vise, hvordan disse populationer er placeret inde i tumoren. Som det kan ses i figur 1 B, på dag 50, fænotype 1 rumligt dominerer løbet fænotype 2, mens begge fænotyper er vidt udbredt i tumoren. Men efter 200 dages simulering, fænotype en strengt beliggende i centrum, der dækker et område med en radius på 0,35 cm ca, mens fænotype 2 er blevet udvidet og ligger ved tumor kanter danner invasive forsiden af længde 0,9 cm ca..
A, D) udviklingen af de tilsvarende normoksiske subpopulationer af hver fænotype illustrerer dominans fænotype 2. B, E) Et centralt tværsnit af tumoren på dag 50 og dag 200 viser den rumlige fordeling af levedygtige sub -populations af de to fænotyper henholdsvis. C, F) Den geografiske fordeling af levedygtige (normoksiske og hypoxiske) celler efter 200 fiktive dage varierer fra blå farve på det laveste celletæthed til rød farve på højeste observeret som afbildet i den tilsvarende Colorbar.
hele overgangen fra dominans af de mere proliferative til dominans af den mere invasive fænotype, morfologi den simulerede tumor skifter også fra en solid og cirkulær tumor til en yderst diffusiv tumor (Video S1). Et øjebliksbillede af den rumlige fordeling af levedygtige (normoksiske og hypoxiske) celler på dag 200, er illustreret i figur 1C. Grundet den hurtige dominans invasiv fænotype, densiteten af levedygtige celler er relativt lav. Som forventet er tættere områder af levedygtige celler placeret ved tumor kanter, mens morfologiske ustabilitet i tumoren foran dannes, som fænotype 2 bevæges til lokale gradienter af den ekstracellulære matrix.
godt vaskulariserede vækstbetingelser.
i de godt vaskulariserede tumor eksperimenter, er forekomsten af hypoxi betydeligt forsinket resulterer i en forsinket dominans af den invasive fænotype. Som det kan ses i figur 1 D, mens fænotype 1 indledningsvist dominerer og fænotype 2 lidt vokser, efter ca. 100 dage med simuleret tumorvækst begge fænotyper er rigelige. Derefter fænotype 2 bliver dominerende, mens befolkningen i fænotype 1 reduceres til nær udryddelse. Den gradvise dominans fænotype 2 er tydelig i både normoxisk (Figur 1D) og hypoxiske delpopulationer (Figur S3). Som vist i figur 1E, den rumlige fordeling af de to udviklende fænotyper viser, at på dag 200, er fænotype 1 begrænses i tumoren center, som radius er 0,63 cm ca, hvorimod fænotype 2 dominerer ved tumor kanter komponere den invasive foran længde 0,62 cm ca. Tumor diameter ved dag 200 er ens i størrelse med dårligt vaskulariseret tumor (figur S2 og fig S4), som er omtrent lig med 2,5 cm. Figur 1E viser også, at under godt intra-tumor vaskularisering, den rumlige udstrækning af fænotype 1 er større og densiteten af invasive celler i tumoren foran er betydeligt højere end i dårligt vaskulariseret tumor (vist i figur 1B), som er forventes som den længere periode med plenteous ilt fremmer cellevækst. Endvidere er fordelingen af densiteten af levedygtige celler på dag 200 (fig 1F) er betydeligt mere tæt og fast i forhold til den dårligt vaskulariseret tumor (figur 1C). Udviklingen af de levedygtige celler fra begyndelsen af simuleringer kan ses i Video S2.
simuleringer kombineret viser, at selv om den proliferative fænotype oprindeligt vokser, efter udbrud af hypoxi, bliver hypoxi-induceret invasiv fænotype den dominerende delpopulation i både vel- og dårligt vaskulariseret tumorer, selv når det er mindre hyppige i den indledende befolkning. Simuleringerne viser også, at fænotype 1 er strengt placeret i centrum, mens fænotype 2 ligger ved tumor kanter. Som forventet indtræden af hypoxi er vigtig for udvækst af den invasive fænotype og dårlig intra-tumor vaskularisering fremmer sin dominans. Yderligere eksperimenter (fig S5, Text S1) viser, at når fænotype 1 og fænotype 2 co-vokser under normoxiske betingelser, er fænotype 1 begunstiget stedet, mens fænotype 2 er fanget i tumoren kerne og dens vækst er gået i stå. Derudover forsøg, hvor vi ændrer den indledende periode af normoxi (Figur S6, figur S7 og Tekst S1) viser også, at det nøjagtige tidspunkt for hypoxi debut er også kritisk. Hvis normoxisk periode varer længe nok, bliver væksten i fænotype to gået i stå. Interessant, kan bestandsdynamikken også ændre, hvis ilt bliver rigeligt efter et tidspunkt (figur S8, Text S1).
normoksi accelererer dominans ubetinget invasive fænotype
I dette sæt af eksperimenter, mener vi, at co-væksten af en mere proliferativ og ubetinget mere motile fænotype, under både fattige og godt vaskulariserede betingelser. Den oprindelige tumor således, består af den proliferative fænotype 1 og den invasive fænotype 3 (tabel 2). Igen i alle forsøgene, den proliferative til invasive indledende befolkning forholdet er
c
1 Hotel (0):
c
2
(0) = 0.95:0.05. Imidlertid blev lige store indledende befolkninger også simuleret og resultaterne var ens.
Dårligt-vaskulariserede vækstbetingelser.
Koncentrationen af de normoksiske sub-populationer af hver fænotype over tid er vist i Figur 2A. For en meget lang periode fra begyndelsen af simuleringerne, fænotype 1 dominerer inden tumor, mens fænotype 3 synes ikke vokser som hun sov. Overraskende dog efter ca. 150 dage, fænotype 3 starter hurtigt vokse og dominere i befolkningen, mens befolkningen i fænotype 1 falder. Det skal bemærkes, at de tilsvarende hypoxiske sub-populationer af de to fænotyper viser tilsvarende dynamiske opførsel, men en overgang fra dominans af proliferative til dominans den invasive fænotype ikke forekommer inden 240 dage efter tumorvækst simulering (figur S9) . Den rumlige fordeling af de to udviklende fænotyper er illustreret i figur 2B. Selv udbredelsen af den invasive fænotype ved tumor kanter kan ses i figur 2B og 2C, den rumlige dominans af den proliferative fænotype er det i næsten hele tumor domæne. Den samlede tumor diameter ved dag 200 er cirka 1,9 cm, mens den invasive fremspring have en længde omtrent lig med 0,25 cm. Figur 2C illustrerer den rumlige fordeling tætheden af de levedygtige celler på dag 200, mens dens udvikling fra begyndelsen af simuleringerne kan ses i Video S3.
A, D) Udviklingen af de tilsvarende normoksiske delpopulationer af hver fænotype illustrerer dominans fænotype 3. B, E) en central tværsnit af tumoren på dag 50 og dag 200, der viser den rumlige fordeling af de levedygtige subpopulationer af de to fænotyper, henholdsvis. C, F) Den geografiske fordeling af levedygtige (normoksiske og hypoxiske) celler efter 200 fiktive dage varierer fra blå farve på det laveste celletæthed til rød farve på højeste observerede, som vist i den tilsvarende Colorbar.
godt vaskulariserede vækstbetingelser.
Figur 2D viser udviklingen i de normoksiske sub-populationer af de to fænotyper under godt vaskulariserede betingelser tumor vækst. Tilsvarende med dårligt iltet tumor, er en overgang i den dominerende befolkning observeret fra fænotype 1 til fænotype 3 under tumorvækst. Imidlertid er dominans den invasive fænotype observeret i både normoxisk (figur 2D) og hypoxiske subpopulationer (figur S11) og synes ca. 50 dage tidligere i normoxisk befolkning end i dårligt vaskulariserede tumor indikerer, at tumorvaskularisering er vigtigt at kompensere for signifikant reduceret proliferativ kapacitet af den invasive fænotype. På dag 200, tumor diameter er omtrent lig med 2,4 cm, i modsætning til den dårligt vaskulariseret tumor, som er mindre i størrelse på ca. 1,9 cm i diameter (figur S10 og Figur S12). Figur 2E viser den rumlige fordeling af de to udviklende fænotyper under godt vaskulariserede vækstbetingelser. I begyndelsen af tumorvækst (fiktive dag 50), fænotype en rumligt dominerer løbet fænotype 3, mens begge fænotyper er fordelt i hele tumor domænet. Men efter 200 dages vækst fænotype 1 er hovedsageligt placeret i tumoren center dækker et område med en radius 0,44 cm ca, mens fænotype 3 dominerer ved tumor kanter, der er en invasiv foran længde 0,49 cm omtrent. Som tumor skrider frem, og dominansen af fænotype 1 skifter til dominans fænotype 3, dens geometri ændrer sig markant fra et kompakt og næsten sfærisk form til en mere diffusiv og fingre morfologi (Video S4). Figur 2F illustrerer den rumlige fordeling tætheden af de levedygtige celler på dag 200.
Samlet set simuleringerne viser, at når fænotype 1 og fænotype 3 co-vokse, den tidligere oprindeligt dominerer men sidstnævnte efterhånden vokser og bliver den dominerende delpopulation under både vel- og dårligt vaskulariserede tumorer. Den gradvise dominans fænotype 3 resultater i en morfologi ændring fra kugleform til en tumor med morfologiske ustabiliteter. Sammenlignet med fænotype 1, fænotype 3 er (ubetinget) mere invasive endnu, med betydeligt reduceret proliferativ kapacitet. For at kompensere for sin væsentligt reduceret proliferativ kapacitet og vinde tid til at øge sin befolkning, en længere normoxisk periode er afgørende for hurtigere dominans af fænotype 3. I modsætning til fænotype 2, normoxi, tillader dominans fænotype 3 og accelererer sin debut (figur S13 ).
tradeoff i spredning og invasion satser
det næste spørgsmål, der naturligt opstår, bekymringer om den gradvise dominans invasive fænotype, observeret i vores tidligere eksperimenter, er resultatet af den specifikke cellulære egenskaber (diffusion og spredning satser) er tildelt på fænotyper. Derfor undersøger vi dynamikken i tumor befolkninger, som vi varierer spredning sats () og diffusionshastigheden () af den invasive fænotype, og samtidig holde satserne for proliferative, fænotype en konstant. Desuden haptotactic koefficient tildelt hver nybyggede invasiv fænotype er blevet holdt, det samme (
χ
c2
=
χ
h2
=
χ
) .
som vi allerede har nævnt, kan den invasive fænotype enten være betinget mere krænkende for type fænotype 2 eller ubetinget mere invasive af type fænotype 3. i de følgende forsøg, kalder vi den fænotype, der er konstrueret, når vi tildele forskellige diffusions- og spredning satser fra fænotype 2,
fænotype 2 *
og
fænotype 3 *
henholdsvis ændringer i satserne for fænotype 3. co-vækst mellem fænotype 1 og fænotype 2 * samt mellem fænotype 1 og fænotype 3 * udforskes under både dårlige og godt vaskulariserede vækstbetingelser. I dette sæt af eksperimenter, de to fænotyper under undersøgelsen er oprindeligt ens størrelse.
Figur 3 opsummerer de regioner i parameteren rum, hvor hver fænotype dominerer for hver enkelt sag, vi lige har nævnt. Konkret i den relative spredning-invasion rate kort over figur 3, parameter par, hvor fænotype en dominerer hele tumorvækst er afbildet med blå farve, mens dominans den invasive fænotype, fænotype 2 * eller fænotype 3 * er illustreret med rødt farve. På den anden side, den grønne farve svarer til parameterværdier hvor en overgang fra dominans fænotype 1 til dominans af den invasive fænotype observeret på et tidspunkt i hele tumoren evolution, hvor de to fænotyper er i en relativ overflod.
Points med blå farve svarer til parametriske par, hvor de proliferative fænotype 1 dominerer. Med rød farve er repræsenteret dominans den invasive fænotype og grøn farve er afbildet den region, hvor en overgang fra dominans af proliferative fænotype 1 til dominans af den invasive fænotype overholdes.
Figur 3A og figur 3C svarer til de dårligt vaskulariseret vækstbetingelser, mens figur 3B og figur 3D svarer til de godt vaskulariserede betingelser. Små forskelle kan observeres mellem de to betingelser. Hvad der imidlertid fortrinsvis observeret en forskel mellem fænotype 2 * (figur 3A og figur 3B) og fænotype 3 * (figur 3C og figur 3D) i forhold til det område, de hver især dækker i parameteren rummet. Selvom fænotype 1 dominerer i de fleste områder af parameter plads udforskes, fænotype 3 * i forhold til fænotype 2 * dækker et større område af parameter rummet indikerer, at en ubetinget invasiv fænotype har en bredere vifte af kombinationer for spredning og udbredelse priser, der gør det muligt at
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.