PLoS ONE: Sammenhæng mellem langsigtede Aspirin brug og F-fluorodeoxyglukose Optagelse i kolorektal cancer Målt ved PET /CT

Abstrakt

Formål

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere forholdet mellem langsigtede aspirin brug med forbehandling 18 fluordeoxyglucose (FDG) optagelse af primære læsioner af kolorektal cancer (CRC) og vurdere deres kliniske betydning.

Materialer og metoder

Vi indskrevet 84 patienter med CRC, som gennemgik 18F-FDG PET /CT-scanning før operation mellem 1. juli 2008 og 1 marts 2013 og fulgt op, indtil 1st marts 2014. Maksimal standardiseret optagelse værdi (SUVmax) af den primære tumor blev målt ved 18F-FDG PET /CT. Historien om aspirin taget og andre clinicopathogical faktorer blev også opnået, og deres relationer blev undersøgt af Mann-Whitney eller X2 tests. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse. Cox proportionel risiko regressions blev udført for at bestemme, om historien af ​​aspirin taget, forbehandling SUVmax, alder, køn, TNM stadie, tumor størrelser og differentiering påvirket resultater.

Resultater

CRC Patienter med langvarig historie af aspirin brug havde lavere SUVmax af primære læsioner end kontrolgruppen (9,74 ± 2,62 vs. 13,91 ± 6.18) og viste en tendens til forbedret PFS efter kurativ kirurgi. Men forbehandling af SUVmax viste ingen prognostisk værdi i patienter med CRC.

Konklusioner

Langvarig aspirin brug er forbundet med lavere forbehandling SUVmax af CRC og er en lovende prognostisk faktor til at forudsige PFS i patienter med CRC

Henvisning:. Su B, Xu B, Wan J (2014) Sammenhæng mellem langsigtede Aspirin brug og F-fluorodeoxyglukose Optagelse i kolorektal cancer Målt ved PET /CT. PLoS ONE 9 (10): e109459. doi: 10,1371 /journal.pone.0109459

Redaktør: John Souglakos, University Hospital of Heraklion og Laboratoriet for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Grækenland

Modtaget: April 24, 2014; Accepteret: 9. september 2014 Udgivet: 7 okt 2014

Copyright: © 2014 Su et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra Beijing Municipal Natural Science Foundation of China (nr 14G30118). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform i verden, der tegner sig for mere end 1,2 millioner nye tilfælde diagnosticeres og 600.000 dødsfald om året [1]. Der er en betydelig mængde epidemiologiske beviser for, at regelmæssig brug af aspirin er forbundet med en reduceret risiko for CRC-dødelighed [2]. For nylig, en meta-analyse af fem store kardiovaskulære studier giver proof-of-princip, at aspirin kan reducere fjernt cancer metastaser [3]. Imidlertid er virkningsmekanismen for CRC kemoforebyggende og anticancer virkninger af aspirin ikke fuldt forstået og diskutabel [4].

Biologisk billeddannelse ved positronemissionstomografi (PET) under anvendelse af 18F-2-fluor-2-deoxy -D-glucose (FDG) er blevet bredt anvendt klinisk til påvisning af primære tumorer og for tidlig forudsigelse af respons på kemoterapi [5]. I betragtning af de kendte biologiske karakterer af tumorer, er 18F-FDG akkumulering i tumorer anvendes som indeks for øget glukoseoptagelse og som en markør for tumorproliferation og metastatisk potentiale, og nylige undersøgelser demonstrerer anvendelighed som et prognosticator for eventuelle udfald [6], [ ,,,0],7], [8].

i overensstemmelse med eksperimentelle beviser i dyr, som aspirin kan forringe glukose transport i tumorceller ved at målrette det pivotale glukose transportør GLUT1 [9], der er direkte involveret i FDG optagelse vi derfor hypotese at langvarig aspirin brug kan mediere ændringer i CRC biologisk egenskab, som kan evalueres af FDG optagelse. På den baggrund blev denne undersøgelse igangsat for at evaluere FDG optagelse af CRC patienter med langvarig historie af aspirin brug og afgøres, om metabolisk aktivitet er korreleret med recidiv og progressionsfri overlevelse.

Materialer og metoder

Patienter

denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board af kinesisk PLA General Hospital, og kravet om informeret samtykke blev givet afkald på grund af den tilbagevirkende kraft af denne undersøgelse. Fra den 1. juli 2008 og 1. marts 2013 blev patienterne, der præsenteres for vores institution med den indledende diagnose af CRC og blev forelagt en helbredende CRC resektion med tilbagevirkende kraft revideret. Patienter rekrutteringskriterier inkluderet: 1) patienter havde en baseline PET /CT-scanning inden for 2 uger før operation, 2) havde de radikale indgreb med stadium I-III, 3) de ikke har modtaget nogen neoadjuverende kemoterapi eller strålebehandling, før de undergik 18F- FDGPET eller kirurgi. Den patologiske stadium af sygdommen var baseret på patologi rapporter fra den endelige kirurgi i alle tilfælde. Fra de medicinske journaler, blev historien om aspirin brug dokumenteres. Patienterne blev inddelt i to grupper. De patienter, der har regelmæssig aspirin taget i mindst 5 år med doser på mindst 75 mg dagligt omfattede aspirin-gruppen, mens patienter, der aldrig eller lejlighedsvis tage aspirin bestod kontrolgruppen.

PET /køb CT og analyse

Alle emner gennemgik PET /CT scanninger med 18F-FDG inden for 2 uger før operation med protokollen af ​​PET /CT-scanning bruges på vores institution. Før billedbehandling, patienter fastet i 6 timer, og deres blodsukkerniveau var testet, under 7 mmol /l. Den anbefalede intravenøst ​​injiceret dosis for 18F-FDG var 5,55 MBq /kg og en standard 60 min efter injektion hvile tilladt før PET /CT-scanning. FDG-PET /CT-scanninger blev udført på en PET /CT-scanner (Biograph Truepoint, Siemens). De erhvervelse procedurer data var som følger: Scanningen dækkede stammen fra kraniet base midthigh. Dæmpning korrektion blev udført ved hjælp af en lavdosis spiralformet CT-protokol (90 mAs, 110 kV, 0,9 pitch) under normal vejrtrækning. Umiddelbart efter CT-scanning blev en PET emission scanning, der dækkede identiske tværgående synsfelt opnået. PET billeder, inklusive aksiale, sagittal og koronale billeder, blev rekonstrueret ved anvendelse af den X-metoden, og postfiltered med en 5,0 mm fulde bredde ved halvt maksimum (FWHM) i en matrix af 168. SUV = (aktivitet /volumenenhed) /( injiceret dosis /total kropsvægt). Den maksimale SUV (SUV max) blev defineret som den maksimale SUV på en pixel med de højeste tællinger inden region af interesse. Billeder af PET /CT blev revideret af to nuklearmedicinske læger med erfaring i PET /CT billede læsning.

Histologisk analyse og resultatevaluering

Alle kirurgiske prøver blev diagnosticeret med en erfaren patolog, og den længste diameter rapporteret af patologen blev anvendt som tumorstørrelsen i denne analyse. Tumor-relaterede parametre blev indsamlet herunder p-T fase, p-N-status, tumorstørrelse og histopatologiske fund.

Efter helbredende resektion af tumoren, adjuverende kemoterapi eller kemo- og stråleterapi blev angivet for alle patienter med lymfeknude-positiv kolorektal cancer. Alle patienter havde opfølgende undersøgelser cirka hver 3. måned for første 1 år, hver 6. måned for de næste 2 år, og hver 1 år derefter. Tumortilbagefald blev bekræftet ved enten vævsbiopsi eller påvisning af progressiv sygdom ved serielle billeddannende metoder. Kliniske beviser for nogen tilbagevendende sygdom bestod af en negativ fysisk og undersøgelse, negativ væv biopsi, og negative resultater på serielle opfølgende billeddiagnostiske metoder.

Statistisk analyse

Gruppe midler blev sammenlignet ved anvendelse af Mann -Whitney eller X2 tests. Progressionsfri overlevelse blev defineret som tiden til en specificeret tilbagefald og blev målt fra operationsdagen. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, og mellem-gruppe sammenligning blev udført ved log-rank test. Hazard ratio (HR) blev afledt fra Cox regressionsanalyse. Alle statistikker blev afsluttet ved hjælp af SPSS-version 20 (IBM Corp, Armonk, NY). En P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Patient karakteristika

Der var i alt 1023 tilfælde med CRC, der var diagnosticeret og behandlet i forfatterne »institution mellem 1. juli 2008 og 1st marts 2013. Eighty-Four patienter med en gennemsnitsalder 72 år (interval: 32-89 år) blev identificeret. Baseline karakteristika for de patienter er vist i tabel 1. Sixty to (73,8%) patienter var mænd. Aspirin gruppe omfattede 23,8% af patienterne. Alle disse 20 patienter tog aspirin ved en dosis på 100 mg per dag for CV sygdomsforebyggelse. Forbehandlingen maksimale SUV varierede fra 4,9 til 32,0 med median værdi på 13,0. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem aspirin og kontrolgrupper med hensyn til nogen af ​​klinisk-patologiske faktorer.

Sammenhængen mellem Langsigtet aspirin brug og SUV maks

Detaljerede resultater for relationerne mellem 18F-FDG optagelse og klinisk-patologiske faktorer er vist i tabel 2. Langvarig aspirinanvendelse viste sig at have en signifikant sammenhæng med 18F-FDG-optagelse (p = 0,04). Lavere 18F-FDG optagelse blev observeret i aspirin-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen, med statistisk signifikante forskelle i SUVmax. Desuden blev høje P-T fase (p = 0,02) og store tumorstørrelser (p = 0,02) forbundet med stigninger i SUVmax. Endelig var der ingen statistisk signifikante forskelle i SUV max i form af andre histopatologiske fund. Køn, alder ( 60 år versus ≥ 60 år), pN status, og differentiering var ikke forbundet med SUV max

Langsigtet aspirin brug som en indikator for overlevelse

Baseret på SUV max cutoff-værdi på 13,0 (4,9-32,0) blev patienterne opdelt i en høj SUV max gruppe (SUV max ≥13.0; n = 37) eller en lav SUV gruppe (SUV max 13,0, n = 47) . Den mediane opfølgning var 52,7 måneder (spændvidde 0,7-70,3). I denne periode, viste 21 patienter tilbagevendende sygdom, hvoraf 13 patienter havde fjernmetastaser, 4 patienter havde både lokale og fjern recidiv, 4 patienter døde af kræft-relaterede årsager.

Aspirin gruppe havde en statistisk signifikant forbedring i PFS sammenlignet med kontrolgruppen. Den tilsvarende 2-års sandsynlighed for PFS 94% og 73%, (fig. 1). I modsætning hertil viste SUV max nogen signifikant sammenhæng med PFS (p = 0,11)

A:. PFS forskelle mellem TNM kategorier, p = 0,01. B: PFS forskelle mellem aspirin kategorier, p = 0,04; C:. PFS forskelle mellem SUV max kategorier, p = 0,11

I univariate analyse (tabel 3), N scenen og tumor differentiering viste en signifikant foreninger med PFS (p = 0,005, P = 0,002 , henholdsvis). Men langsigtet historie af aspirin brug viste, også en tendens til forbedret PFS (P = 0,06). Ved multivariat analyse, herunder N etape, aspirin brug historie og tumor differentiering, viste kun N etape prognostisk signifikans (p = 0,04).

Diskussion

Epidemiologiske undersøgelser har givet oplysninger om den kemoforebyggende virkning af aspirin mod CRC [10]. Imidlertid er den optimale dosis og varighed af aspirin ikke kendt. På baggrund af den foreliggende dokumentation, kan det antages, at regelmæssig dosis af aspirin (75 mg-300 mg) taget over en 5-årig periode hos patienter sandsynligvis vil medføre betydelige CRC-specifik overlevelse fordel [11]. Således i denne undersøgelse identificerede vi aspirin gruppe som de patienter der har mindst 5-årige historie aspirin brug ved dosis på 75 mg-300 mg dagligt.

Så vidt vi ved, er blevet gennemført på ingen forskning forholdet mellem aspirin brug og FDG optagelse i CRC. Men interessen for FDG-PET for at vurdere respons tumor kemoterapi begyndte i begyndelsen af ​​1990’erne [12]. Tidligere undersøgelser har allerede vist, at graden af ​​kemoterapi-induceret metaboliske ændringer i tumorer er særdeles prædiktiv for patientresultatet [13], [14]. I de seneste 5 år, flere linjer af beviser tyder på, at regelmæssig aspirin brug kan reducere CRC-dødelighed [15], [16], [17]. Imidlertid aspirin viser ingen påviselig aktivitet i patienter med åbenlys metastatisk cancer [18], [19]. Desuden i en nylig stor populationsbaseret kohorte, lavdosis aspirin brug efter diagnosen CRC ikke øge overlevelsen tid [20]. De differentielle effekter af aspirin før og efter diagnosen CRC formentlig tilkendegivet, at langvarig brug af aspirin før diagnosen kan mediere tumor biologiske ændringer mindre aggressiv type, som kan evalueres af SUV i FDG-PET. I et forsøg på at kaste lidt lys over dette, vi har udført vores undersøgelse.

I nærværende undersøgelse blev SUV max signifikant relateret til tumor størrelse og dybden af ​​invasion, hvilket er i overensstemmelse med de fleste kliniske undersøgelser af forskellige maligniteter , såsom tyktarmskræft [21], pancreas cancer [22] og brystkræft [23]. Vigtigere, i henhold til vores data, langsigtet aspirin brug før diagnosen CRC er negativt korreleret med FDG optagelse af primære læsioner og viste signifikant forbedring i PFS.

Som bekendt er FDG optagelse bruges som indeks for øget glukose metabolisme og som en markør for tumorlevedygtighed for hvilke, at graden af ​​FDG-optagelse formodes afspejle tumor aggressivitet [24], [25], [26]. Flere undersøgelser har vist, at FDG-optagelse er en indirekte afspejling af tumor hypoxia [27]. Hypoxi gør tumorceller mere invasive fænotype og mindre modtagelige for strålebehandling og kemoterapeutiske midler [28], [29]. Dette underbygges af kliniske undersøgelser, som viste, at tumor hypoksi er forbundet med dårlige sygdomsfri og samlet overlevelse i flere typer af kræft [30]. FDG afspejler også tumor differentiering [31] og genetisk mutation status [32]. I en undersøgelse med fokus på CRC, SUV på forbehandling F-18 FDG-PET /CT kunne bruges som en god surrogatmarkør for forudsigelse af sygdomsprogression [33]. Derfor er FDG optagelse nu anses for at være et nyttigt surrogat in vivo biomarkør i iscenesættelsen, forudsige tumor aggressivitet og behandlingsresultater.

Selvom direkte virkning af aspirin på FDG optagelse er stadig en uudforsket præposition, ny dokumentation angivet at aspirin er involveret i udformningen tumor mikromiljø, som kan have en indvirkning på FDG optagelse [34]. Som det er kendt, aspirin hæmmer både COX-1 og COX-2; men det fortrinsvis inhiberer COX-1. Fordi blodplader har en begrænset kapacitet til at generere COX-1 de novo [35], den orale indgivelse af aspirin ved lav dosis, forårsager gang daglig en næsten fuldstændig undertrykkelse af blodplade COX-1 [36]. Tværtimod meget høje doser af aspirin ( 1000 mg), opnår tilstrækkelige systemiske koncentrationer at inhibere COX-2-aktivitet [37], og denne inhibering kan kun opretholdes ved gentagen dosering tre eller fire gange dagligt [38]. Hertil kommer, at højere dosis af aspirin ikke yderligere at forbedre CRC overlevelse [39]. Konstateringen af ​​aspirin fordel ved lav dosis i forebyggelse af kræft, lokaliserer antitrombotisk effekt af aspirin i centrum for sin antitumor effekt. Til dato er mindst 20 angiogen-regulerende faktorer er identificeret i blodplader, såsom blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), fibroblastvækstfaktor (FGF), angiostatin og insulin-lignende vækstfaktor ( IGF), herunder både pro-og anti-angiogene faktorer [40]. Overskydende produktion af pro-angiogene faktorer og /eller formindsket produktion af antiangiogene molekyler blev anset ansvarlig for tumorvaskulær abnormitet og fjendtlighed tumormikromiljøet [41], [42]. Restaurering af pro-og anti-angiogene balance i tumorer kan “normalisere” tumorvaskulatur og dermed indirekte reducere fjendtlighed TME [43]. Givet en rigelig vifte af positive og negative angiogenese regulatorer indeholdt i blodplader, kan blodplader have evne til at stimulere alle stadier af tumorangiogenese og forme TME. Faktisk er en nyligt studie direkte vist, at aspirin ændrer tumormikromiljøet i T-celle lymfom musemodel, som viste, at oral indgivelse af aspirin til mus som et profylaktisk foranstaltning blev ledsaget af ændringer i den biofysiske, biokemiske og immunologiske sammensætning tumormikromiljøet med hensyn til PH, niveauet af opløst O2 og glucose [44].

i nærværende undersøgelse fandt vi aspirin evne til at formindske SUV max af primære CRC læsioner, mens viste ingen prognostisk information fra SUVmax af de primære læsioner . Trods nogle forskere har foreslået, at FDG-PET har prognostisk værdi for nogle typer af maligne lidelser [45], [46], [47], blev der tidligere undersøgelser hovedsagelig fokuseret på trin IV CRC [48]. Vores undersøgelse omfattede kun resektabel CRC og er i overensstemmelse med resultater fra Lee.JE [49]. Anvendelse af aspirin før diagnosen blev fundet at være associeret med tidligere tumor scenen for CRC [50], [51], men det var uden for rammerne af denne undersøgelse for at vurdere, om langvarig brug af aspirin giver en positiv effekt på iscenesættelsen karakteristika CRC. De vigtigste prognostiske faktorer i denne undersøgelse for PFS var tumor stadium, særlig nodal fase

Der er nogle begrænsninger i denne undersøgelse:. Første, størrelsen af ​​denne undersøgelse var relativt lille. Dette skyldtes det faktum, at PET /CT-scanning før CRC kirurgi er ikke protokollen i vores institution; sekunder, varigheden af ​​opfølgning var relativt kort. viste imidlertid en nylig analyse, at de fleste tilbagefald forekomme inden 2 år kirurgi. For det tredje, immunhistokemisk oplysninger på glukosemetabolismen i kolorektal cancer var ikke tilgængelig. Derfor blev en biologisk forklaring på sammenhængen mellem aspirin og FDG ophobning og adfærd tumoren ikke foreslået.

Konklusion

Som konklusion, denne undersøgelse er en relativt lille analyse, men fremhæver at FDG akkumulering i primær CRC med langvarig aspirin anvendelse er væsentligt lavere end hos dem uden aspirin brug. Selvom der er behov for større antal patienter, viser disse resultater, at aspirin kan mediere ændringer i CRC biologiske karakteristik. Denne undersøgelse tilvejebringer således en hidtil ukendt mulighed for FDG-PET /CT-scanninger, der skal anvendes til ikke-invasiv vurdering for forebyggelse af kræft strategier. For at validere denne idé, er der behov for yderligere prospektive studier med et større antal patienter og klinisk opfølgning. Desuden bør det undersøges, om FDG-PET /CT-scanninger kan forudsige den faktiske reaktion på aspirin samt overlevelsesrater.