PLoS ONE: FKBP5 som Selection Biomarkør for gemcitabin og Akt Inhibitors i Behandling af kræft i bugspytkirtlen

abstrakt

Vi har for nylig vist, at immunophilin FKBP5 (også kendt som FKBP51) er et stillads protein, som kan forbedre PHLPP-AKT interaktion og lette PHLPP-medieret dephosphorylering af Akt Ser473, negativt regulerer Akt aktivering

in vitro

. Derfor FKBP5 kan fungere som en tumorsuppressor, og niveauer af FKBP5 ville påvirke celle respons på kemoterapi. I den aktuelle undersøgelse, har vi taget et skridt fremad ved hjælp af en bugspytkirtelkræft xenograft mus model for at vise, at nedregulering af FKBP5 i shFKBP5 xenograft mus fremmer tumorvækst og modstandsdygtighed over for gemcitabin, et fænomen i overensstemmelse med vores tidligere fund i pancreas cellelinjer. Derudover har vi også fundet, at inhibitorer rettet mod Akt pathway, herunder PI3K-inhibitor, Akt-hæmmer og mTOR-hæmmer havde en anden effekt på sensibilisering til gemcitabin og andre kemoterapeutiske stoffer i cellelinjer, med en specifik Akt inhibitor, triciribin, der har den største overfølsomhed effekt. Vi derefter testet den hypotese, at tilsætning af triciribin kan sensibilisere gemcitabin behandling, især i shFKBP5 bugspytkirtelkræft xenograft-mus. Vi fandt, at kombinationsbehandling med gemcitabin og triciribin har en bedre effekt på tumorinhibering end hvert lægemiddel alene (p 0,005), og at inhiberingen virkning er større i shFKBP5 xenograft mus end wt-mus (p 0,05). Disse effekter blev korreleret med niveauet af Akt 473 phosphorylering samt proliferationshastighed, som angivet ved Ki67-farvning i xenograft tumorvæv. Disse resultater giver beviser til støtte for fremtidige kliniske forsøg designet til at skræddersy terapi baseret på vores observationer

Henvisning:. Hou J, Wang L (2012) FKBP5 som Selection Biomarkør for gemcitabin og Akt Inhibitors i Behandling af kræft i bugspytkirtlen . PLoS ONE 7 (5): e36252. doi: 10,1371 /journal.pone.0036252

Redaktør: Hana Algül, Technische Universität München, Tyskland

Modtaget: 28 oktober, 2011; Accepteret: April 3, 2012; Udgivet: 9. maj 2012