PLoS ONE: Kausale Virkninger af tidsafhængige behandlinger hos ældre patienter med Ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Baggrund

Behandling valg for ældre patienter med lungekræft skal balancere fordelene ved helbredende /livsforlængende behandling og risikoen for øget dødelighed som følge af co-morbiditet. Lungekræft forsøg generelt udelukker patienter med co-morbiditet og retningslinjer nuværende behandling ikke specifikt overveje co-morbiditet, så behandlingen beslutninger er som regel lavet på subjektive individuelle sag.

Metoder

Virkninger af kirurgi, stråling, og kemoterapi mono-behandling samt kombineret kemo /stråling på etårige samlet overlevelse (sammenlignet med ingen behandling), er undersøgt for trinspecifik lungekræft hos 65+ yo patienter. Metoder til kausal inferens såsom tilbøjelighed score med inverse sandsynlighed vægtning (IPW) for tid-uafhængig og marginal strukturelle model (MSM) for tidsafhængige behandlinger anvendes på seer-Medicare data overvejer tilstedeværelsen af ​​comorbide sygdomme.

Resultater

122,822 patienter med stadium I (26,8%), II (4,5%), IIIa (11,5%), IIIb (19,9%), og IV (37,4%) lungecancer blev udvalgt. Yngre alder, mindre tumorstørrelse, og færre baseline co-morbiditet forudsige bedre overlevelse. Virkningerne af radio- og kemoterapi steget og virkningen af ​​kirurgi faldt med mere avancerede kræft stadier. Virkningerne af alle behandlinger blev svagere efter justering for selektionsbias, men ændringerne i effekterne var mindre sandsynligt på grund af den svage selektionsbias eller ufuldstændige listen over prædiktorer der påvirkede behandling valg. MSM giver mere realistiske estimater af behandlingseffekt end IPW tilgang til tid-uafhængig behandling.

Konklusioner

Kausale inferensmetoder give væsentlige resultater på behandling valg og overlevelse af ældre lunge cancer patienter med realistiske forventninger af potentielle fordele ved specifikke behandlinger. Anvendelser af disse modeller til specifikke undergrupper af patienter kan støtte i udviklingen af ​​praktiske retningslinjer, der hjælper optimere lungekræft behandling baseret på individuelle patientkarakteristika

Henvisning:. Akushevich I, Arbeev K, Kravchenko J, Berry M (2015 ) Kausale Virkninger af tidsafhængige behandlinger hos ældre patienter med ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 10 (4): e0121406. doi: 10,1371 /journal.pone.0121406

Academic Redaktør: Rui Medeiros, IPO, portugisisk Institut for Onkologi i Porto, PORTUGAL

Modtaget: 10. oktober 2014 Accepteret: 1. februar, 2015; Udgivet: April 7, 2015

Copyright: © 2015 Akushevich et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. forskningen rapporteret i dette papir blev støttet af National Institute on Aging tilskud R21AG045245 (PI er IA dækker indsats fra alle medforfattere) og R01AG046860 ( dækker bestræbelser IA, KA, og JK). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft dødelighed i USA og primært forekommer i ældre voksne, med en omtrentlig gennemsnitlig alder på 69 år på diagnosetidspunktet. Klinikere skal træffe beslutninger lungekræft terapi ved at veje

pro

fordele ved helbredende og livsforlængende behandling mod

kontraindikationer

faktorer såsom øget dødelighed risiko som følge af comorbide betingelser. Desværre, estimering både risici og fordele ved behandling af ældre patienter er vanskelig. Forsøg evaluering lungekræft behandlinger udelukker ofte ældre patienter for at undgå en formørkelse af kræftbehandling effekter af patienternes comorbide betingelser [1-4]. Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​comorbide tilstande hos ældre patienter er generelt kendt for at øge risikoen for behandling toksicitet og reducere behandling tolerance; imidlertid de data, mere specifikt guider behandlingsformer alvorligt mangler [5]. I sidste ende, behøver eksisterende retningslinjer ikke give detaljerede oplysninger, der kan bidrage til at gøre disse vanskelige beslutninger og behandling er hovedsagelig styret af subjektive klinisk vurdering på individuel sag [6].

Nylige fremskridt i forbindelse med indsamling af magtfulde datasæt og i udviklingen af ​​statistiske metoder såsom kausal inferens giver forskere nye muligheder for at præcist sammenligne effekten af ​​forskellige behandlingsgrupper tilstande for minimalt heterogene patientgrupper. Analysen af ​​den sammenkædede Surveillance, Epidemiologi, og End Results (SEER) -Medicare database ved metoder giver mulighed for tage fat på selektionsbias (den vigtigste udfordring i analyse af observationsdata) kunne give nye og omfattende information om behandling tilstande, der kan være tid -afhængig. Ved hjælp af disse analyser for relativt homogene undergrupper af patienter, baseret på individuelle karakteristika såsom kræft scene, behandling, og comorbide tilstande kan potentielt høj grad støtte i udviklingen af ​​retningslinjer for behandling under omstændigheder, hvor stærke kvantitative beviser mangler i dag. Men metoderne til kausal inferens er aldrig anvendt på seer-Medicare data og deres evne til at levere de kausale skøn (samt egenskaberne for disse skøn) er ikke kendt. Det første og uundgåelige skridt i håndteringen dette hul i viden er at kontrollere, hvor standard tilgange kausal inferens for tid-uafhængige og tidsafhængige behandlinger, som blev anvendt med succes i andre områder af medicinsk forskning kunne arbejde i kræftforskning. Dette trin er det vigtigste fokus i denne undersøgelse.

Tilbøjelighed-score-baserede tilgange (f.eks inverse sandsynlighed vægtning (IPW)) og marginale strukturelle modeller (MSMS) er i øjeblikket de mest succesfulde statistiske teknologier, der kan løse udvælgelse bias for tid-uafhængige og tidsafhængige behandlinger henholdsvis [7,8]. MSM bruger IPW tilgang til at evaluere individuelle (stabiliserede) vægte, og derefter vurderer virkningerne af tidsafhængige behandlinger inden for en vægtet gentaget foranstaltning tilgang. MSM har været anvendt i flere tilfælde [9-11], men dens anvendelse til kræftbehandling er ikke blevet rapporteret. Formålet med denne analyse er at anvende IPW og MSM til seer-Medicare data til at studere de kausale effekter af behandlingen (kirurgi, stråling eller kemoterapi, samt ingen behandling) på overlevelse af patienter med lungekræft givet enkelte patients tumor egenskaber, co-morbiditet og demografiske og socioøkonomiske faktorer. Specifik opmærksomhed dynamiske sammenhænge behandling og co-morbiditet, eftersom komorbiditet virkninger både behandling valg og behandling effektivitet, mens kræftbehandling kan forværre co-eksisterende forhold. Metodisk vi undersøge, hvordan anvendelse af metoder til kausal slutning til storstilede observationsdata såsom SEER-Medicare kan hjælpe afklare virkningerne af forskellige behandlingsmodaliteter på lungekræft overlevelse.

Data og metoder

den udvidede SEER registreringsdatabasen dækker ca. 26% af den amerikanske befolkning. Medicare optegnelser for flere millioner af mennesker er tilgængelige i SEER-Medicare herunder 413,776 personer med lungekræft. For de fleste patienter, kontinuerlige registreringer af Medicare brug tjenester er tilgængelige fra 1991 (eller fra det tidspunkt, hvor personen har passeret 65 år efter 1990), indtil patientens død. En lille del af personer (fx nye patienter diagnosticeret med kræft i 2003-2007) har Medicare optegnelser fra 1998. Medicare registreringer er tilgængelige for hver institutionel (Medpar, ambulant, hospice eller hjem sundhed agentur (HHA)) og ikke- institutionelle (Carrier-Læge-leverandør og Holdbar Medicinsk Udstyr Providers) krav type.

behandling mønstre (dvs. udbredelsen af ​​hver behandling type, herunder kemoterapi, strålebehandling, og kirurgi på hver dag i individuel opfølgning) er konstrueret ved hjælp ICD-9, CPT /HCPCS, og indtægter centre procedurekoder fås i forskellige Medicare kilder. Tilgangen til rekonstruere datoen ved debut er svarende til den anvendt i Berry et al. [12]. Information fra i) demografiske karakteristika (alder, køn og race), ii) tumor-relaterede karakteristika (histologi, scene, og TNM status), iii) område-baserede sociale-økonomiske status (SES), og iv) prævalens af andre sygdomme afspejles i komorbiditetsindeks, bruges til at skabe baseline og tidsafhængig (for komorbiditet kun) prædiktorer for behandling mode og overlevelse. Socio-økonomiske faktorer er repræsenteret ved folketællingen tarmkanalen baserede oplysninger om patientens bopæl; denne information fås fra 1990 eller 2000 US Census Bureau undersøgelser, afhængigt af patientens år kræftdiagnose, hhv. Følgende variabler er betragtes: procentdel af sorte, andelen af ​​personer i alderen 25 + år gammel, som har mindst fire års college uddannelse, og procentdelen af ​​beboerne lever under fattigdomsgrænsen. Dynamisk skiftende komorbiditet status er repræsenteret ved komorbiditetsindeks beregnet som

C Hotel (

t

) = Σ

d

w

d

jeg

d

(

t

), hvor

jeg

d

(

t

) er de indikatorer for sygdomme på tid

t

, og

w

d

er sygdom vægte estimeres ved anvendelse af Cox regressionsmodel anvendes på hele kohorte af patienter med lungecancer, kontrol af patienternes alder, race, køn og scenen på diagnose. Detaljerne i beregningen, og listen over 85 betingelser, der bidrager til indekset er diskuteret i Kravchenko et al., [13]. I nærværende papir er komorbiditetsindeks kategoriseret i fem grupper baseret på percentiler af dens fordeling for alle patienter er udvalgt til analyse. Patienter i gruppe 0 havde den mindste mængde af co-morbiditet mens patienter i gruppe 4 havde det højeste beløb af co-morbiditet

kriterier Følgende inklusionskriterier blev anvendt:. I) lungekræft diagnose blev foretaget i løbet af tid 1992-2007; ii) den alder, diagnose var 65+ år; iii) tumor histologisk type var ikke-småcellet carcinom; iv) patienter havde sygeforsikring af del A og B Medicare og ingen HMO forsikring i hver måned i perioden fra 12 måneder før og 6 måneder efter diagnosen; v) tumor scenen på tidspunktet for diagnosen, som defineret ved hjælp af Modified AJCC Stage 3

rd (1992-2003) og 6

th udgaver var enten trin I, II, III A, III B, og IV og ikke klassificeret som “ukendt”; vi) datoen for lungekræft debut som identificeret af analysen af ​​Medicare baner [14] faldt i perioden tidligst to og senest tre måneder i forhold til SEER registrerede dato for kræftdiagnose; vii) oplysninger om de tre variabler, der er beskrevet ovenfor (SES sort, SES college, og SES fattigdom) ikke mangler; viii) død begivenhed ikke fandt sted tidligere end 15 dage fra lungekræft diagnose; og ix) tumor stadie T blev ikke iscenesætte T0.

Metoderne til kausal inferens anvendes til at vurdere virkningerne af behandling på overlevelse af patienter med lungecancer i fase-specifikke lag. For tid-uafhængige behandlinger (repræsenteret ved en ikke-ordnet liste af behandlinger anvendes til en patient), brugte vi tilbøjelighed score tilgang med invers sandsynlighedsvægtning metodisk efter den beregningsmæssige skema anvendes i [15]. Komponenterne i denne fremgangsmåde er i) estimering af behandlingen model og evaluering af de enkelte vægte, ii) at kontrollere kvaliteten af ​​oprettede pseudorandomization ved analyse af de tabeller, sammenligne variabler blandt behandlingsgrupper for originale og vægtet (dvs. pseudorandomized) patientkohorter, og iii) vurdering af behandlingseffekt for de vægtede kohorter og dens forhold til estimatet opnås uden brug af vægte. Metoderne blev derefter generaliseret til anvendelse med tidsafhængige behandlinger. Sådanne tilgange er kendt som de marginale strukturelle modeller [7,8]. I denne tilgang blev IPWs først beregnet for hvert tidspunkt ved hjælp af både baseline og tidsafhængige prædiktorer. Estimaterne af behandlingseffekt blev derefter opnået med en vægtet tilgang gentagne målinger, når begge parametre er ansvarlige for behandlingseffekt og kontrollerende faktorer samt parametrene for korrelation matrix opfange effekten af ​​forskellige tidspunkter blev estimeret.

Etik erklæring . De data, der anvendes i denne undersøgelse har ingen individuelle identificerbare oplysninger. Ingen skriftligt informeret samtykke givet af deltagere og ingen specifikke procedurer for de-identifikation af posterne var påkrævet. Alle data analyser blev designet og udført i overensstemmelse med de etiske standarder i det kompetente udvalg på menneskers eksperimenter og med Helsinki-erklæringen (af 1975, revideret i 1983) og er blevet godkendt af Duke University Health System Institutional Review Board (Pro00030031).

Analyse og resultater

baseline karakteristika for udvalgte patienter er angivet i tabel 1. i alt valgte vi 122,822 lungekræftpatienter af trin i (26,8%), II (4,5%), IIIa (11,5%), IIIb (19,9%), og IV (37,4%). Som det ses i tabel 1, aldersgruppen 70-74 år har det højeste antal af diagnoser og fordelingen af ​​aldre på diagnoser er ens for alle faser. Samlet mænd er diagnosticeret oftere end kvinder. Hunnerne er oftere diagnosticeret på tidligere stadier. I modsætning hertil er ikke-hvide patienter oftere diagnosticeres ved højere stadier. Både adenocarcinom (AC) og pladecellecarcinom (SCC) af lungen er diagnosticeret oftere på tidligere stadier i forhold til andre lungekræft histotypes. Formerne af fordelingerne af T og N statusser forventes fra klinisk perspektiv (M-status er ikke vist, fordi det er M1 for trin IV og M0 til andre faser). Patienter på mere avancerede kræft stadier havde flere co-morbiditet. Som man kunne forvente på grundlag af de nuværende retningslinjer og praksis behandling, forekomsten af ​​kirurgi dramatisk falder blandt patienter med sen-fase lungekræft. I modsætning hertil er behandlinger, der omfatter kemo- og stråleterapi (samt “ingen behandling” option) bruges oftere i terapier for avancerede cancere. Patienter med højere SES (hvis boligareal er præget af mere uddannede, lavere fattigdom-niveau, og lavere-fraktionen-of-sorte befolkning) er diagnosticeret på tidligere stadier, selvom effekten er mindre.

Time-uafhængig behandling

behandling tilstande defineres ved hjælp af oplysninger fra procedurekoder i perioden fra det tidspunkt diagnosen til 200 dage efter diagnosen. Forekomst af enhver kode associeret med kirurgi, kemoterapi, strålebehandling eller i nogen Medicare fil indikerer den respektive behandling for en patient. To-årige stage- og behandling-specifik overlevelse funktioner er vist i figur 1. Venstre kolonner viser effekterne for behandling tilstande ikke indebærer kirurgi, herunder ingen behandling overhovedet, mens de rigtige søjler viser effekterne af behandlinger af kirurgi med eller uden andet behandlingsformer. Flere konklusioner kan foretages fra kvalitativ gennemgang af behandlingsrelaterede specifik overlevelse funktioner. Behandlinger, der involverer kirurgi er til gavn for hver etape. I det mindste delvis, kan dette skyldes en selektionsbias hvor kirurgi blev fortrinsvis udvalgt til patienter, der var sundere. Patienter, som gennemgik kirurgi kan afvige specifikke tumor egenskaber. For eksempel, mens kirurgi er meget usandsynligt anvendes til patienter med udbredte metastaser, er det undertiden anvendes til trin IV patienter, der kun har ét site af metastaser. Også for trin IIIA, kirurgi er mere sandsynligt anvendes til patienter, hvis N2 sygdom skyldes en begrænset mængde mikroskopiske fund i forhold til de patienter, der har omfattende metastaser i lymfeknuderne. For patienter fase I, tilføje andre behandlingsformer kirurgi syntes ikke at give yderligere kortsigtet overlevelse. For patienter højere trin, der kombinerer kirurgi med andre terapier syntes at forbedre overlevelsen. Desuden tidlig overlevelse for patienter, som havde opereret for trin II-IV vises værst for patienter, der kun havde kirurgi-dette fund kan skyldes patienter, som blev primært behandlet med kirurgi og havde komplikationer eller mortalitet fra kirurgi, der begrænsede deres evne til at være givet andre behandlingsformer.

rækker svarer til trin i, II, III A, III B og IV.

Selektionsbias kan løses ved hjælp af tilbøjelighed score baseret analyse med IPW. Behandlingen model (generaliseret logit model) forudsige sandsynligheden for at have en af ​​otte behandling tilstande (dvs. en kombination af kirurgi, kemo- og strålebehandling versus ingen behandling) skønnes at styre efter køn, race, alder, T-status , tre variabler (kategoriseret i de tre grupper efter percentiler), komorbiditetsindeks og histologi. Modellen forudsiger sandsynligheder for at have nogen behandling for hver patient. Individuel vægt beregnes derefter som reciprok af sandsynlighed faktisk har observeret behandling, hvilket resulterer i en vægtet population, der er pseudorandomized med hensyn til sundhedsrelaterede egenskaber for subcohorts for hver administreret behandling tilstand. Tabel 2 og S1 og S2 Tabellerne viser, at frekvensfordelinger evalueret for vægtet befolkning er ens for alle behandlingsgrupper-specifikke subcohorts: p-værdier for de formelle tests kontrol fordelingerne blandt behandlingsgrupper er samlet i tabel 2 og de fuldstændige oplysninger (herunder faktiske tal af patienterne i behandlingsgrupperne og beregnede procentdel uden og med vægtene) præsenteres i S1 og S2 Tables. Resultaterne viser, at selv om næsten alle variabler er fordelt forskelligt i de patientgrupper, denne heterogenitet forsvinder for pseudorandomized kohorter for hvilke respektive procentdele og p-værdier beregnes ved hjælp af IP-vægte.

kausale effekt af behandlingsgrupperne tilstande evalueres i Cox model for pseudorandomized befolkning. Resultaterne af analysen for et års overlevelse er vist i tabel 3. Vi højre censureret alle patienter, som ikke var døde og havde opfølgning ud over et år på et år tidspunkt. Både vægtede og ikke-vægtede estimater præsenteres. Den vigtigste indikator for interesse var otte-kategori variabel repræsenterer behandling modes. Tre cofaktorer blev brugt: aldersgruppe, komorbiditet gruppe, og T-status. forventes evaluerede virkninger af disse cofaktorer: tydelig stigning af deres virkninger for aldersgruppen, komorbide undergrupper eller undergrupper med højere værdier af T-status. Virkningerne af behandling tilstande forventes også, og i overensstemmelse med de i resultaterne vist i Fig 1. hazard ratio (HR) for kirurgi falder til højere stadier, mens HR af stråling og /eller kemoterapi stigninger for højere stadier. Gengivelsen af ​​forventede resultater af den kliniske erfaring er den første observation fra disse skøn i tabel 3. Den anden bemærkning er, at skøn over behandlingseffekt ikke ændrer kraftigt for originale og pseudorandomized patientgrupper. Denne observation tyder på, at selektionsbias er ikke så stærk som oprindeligt mistænkt eller at det sæt af observerede variabler i tabel 2 ikke i tilstrækkelig grad dækker de faktiske listen over variabler forudsige behandling valg. Den tredje observation er, at virkningerne af alle behandlinger (vs. ingen behandling) blev mindre i pseudorandomized befolkning for alle sammenligninger undtagen subcohort af trin IV patienter behandlet med både kirurgi og strålebehandling.

Time- afhængig behandling

en begrænsning i at bruge tid-uafhængige behandlinger er, at specifik behandling kan ikke tildeles til en person på grund af hans /hendes død. Dette kan fordreje effekten af ​​specifik behandling på overlevelse. Desuden en anden konklusion fra figur 1, er, at Cox proportional hazard model ikke kan arbejde for hele tidsrummet for individuel opfølgning. Derfor er en langsgående model for gentagne data, hvor sandsynligheden for behandling evalueres og overlevelse under kort tid betragtes, kunne være bedre anvendelse. En sådan fremgangsmåde er kendt som MSM [7,8], den logistiske model for vægtet gentagne målinger model med generaliserede anslå ligninger (GEE). I denne model er sandsynligheden for forskellige behandlingsmetoder tilstande af interesse modelleret for forvalgte tidspunkter af individuel opfølgning (fx hver to måneder). Pseudorandomization hjælp baseline og tidsafhængige variable er skabt ved hvert tidspunkt. Overlevelsessandsynligheden derefter modelleres for hvert tidspunkt og observationer for de samme patienter betragtes som gentagne målinger. Resultaterne for to behandlingsgrupper (involverer og ikke involverer kirurgi) er præsenteret i tabel 4. Tabel 4 indeholder også overslag over HR til tid-uafhængige behandlinger (som i tabel 3, men vælger eller fravælge patienter med kirurgi). En bemærkning fra resultaterne er, at gavnlige virkninger af kemo- og strålebehandling er mere udtalt for fremskredne stadier af lungekræft. Selvom odds ratio (OR) beregnet uden at bruge IP-vægtene er på niveau med 1,0 (eller endnu højere) selv for fremskredne stadier, inkorporering af IP vægte resultater i betydelige gavnlige virkninger for trin IIIA, B og IV. En anden observation er, at der eksisterer situationer, når behandlingen kan være skadelige: begge OR for MSM og HR beregnet for tid-uafhængige behandlinger kunne være omkring eller bedre end 2.0, når alle tre behandlinger administreres til patienter med stadie I og II – disse resultater tyder på, at overbehandling i nogle situationer udsætte patienterne for sygelighed og dødelighed sekundært til behandling uden at give yderligere overlevelse. Også, ser vi, at estimater for tidsuafhængig behandling vise mere positive fordele end dem, der opnås inden for MSM. Forskellen i disse estimater stammer fra bidrag af person-måneder uden kemo- eller strålebehandling: for MSM betragtes disse person-måneder som ingen behandling kontrol, mens det for tiden-uafhængig behandling, de bidrager til behandlingen estimeret for denne person. I de tilfælde, uden kirurgi disse personår uden behandling i denne måned svarer til bedre overlevelse, derfor, vi observerer flere positive fordele for tid-uafhængige behandlinger. Lignende argumenter tillade os at forstå forskellene, der observeres for patienter behandlet med kirurgi. Vi ser et lignende billede for fremskredne stadier, fordi “kirurgi kun” er ikke optimal behandlingsstrategi for fremskredne stadier, og vi har modsatte situation for trin I, fordi “kirurgi kun” er den mest optimale behandling for trin I (se figur 1).

standard formulering af MSM kræver hjælp af såkaldte stabiliserede vægte, der er beregnet som: Π

t

(

w

t

/w

t0

), hvor indekset

t

løber over alle tidsperioder (herunder baseline, dvs., den måned diagnose), og tid-specifikke vægte

w

t

og

w

t0

repræsenterer reciprokke sandsynligheder for faktisk observerede behandlinger betinget af baseline prædiktorer

c

b

med eller uden tidsafhængige prædiktorer

c

t

, dvs

w

t

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

b

,

c

t

)]

-1 og

w

t0

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

b

) ]

-1. Beregningen af ​​de stabiliserede vægte indebærer yderligere to specifikke strategier i forhold til tilgangen til beregning IP vægte for tid-uafhængige behandlinger (dvs. blot

w

t

for et tidspunkt) : i) vægtene i et bestemt tidspunkt er beregnet som et forhold

w

t

/w

t0

, dvs, er en yderligere faktor, der anvendes i nævneren og ii) vægtene beregnes som produkter af de vægte, der er opnået i løbet af målinger på tidligere tidspunkter. Vi bruger ikke begge typer justeringer til beregningen vægte i vores tilgang og bruge den sædvanlige formel for vægten

w

t

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

b

,

c

t

)]

-1with tumor egenskaber, nuværende komorbiditet indeks, tidligere behandling, SES faktor og demografi (køn og alder) som indikatorer for bestemte behandlinger. Valget var baseret på en sammenligning af de opnåede resultater ved hjælp af denne tilgang og metoder baseret på de stabiliserede vægte, og ikke-stabiliseret vægte med multiplikationer i forhold til tidligere tidspunkter. Kun vores valgte tilgang i rimeligt pseudorandomization i alle betragtes tidspunkter, som er illustreret i S3 tabel. Den pseudorandomization i begge de to alternative metoder beskrevet er ikke tilstrækkelig, hvilket resulterer i forekomsten af ​​en skævhed i survival model parameterestimater. For eksempel effekten af ​​kemoterapi i tabel 4 (vægte er

w

t

) er OR = 0,989 for trin I, mens de tilgange med andre vægte giver 1,107 (vægte er Π

t

w

t

), 1.111 (vægte er

w

t

/w

t0

), og 1,369 (vægte er stabiliseret, dvs. Π

t

(

w

t

/w

t0

)). Vi mener, at skønnet i tabel 4 er realistisk, fordi den del af betydelige forskelle mellem de variabler forudsige behandling valg (ikke vist) er 2/31 (både for komorbiditetsindeks), mens disse fraktioner for andre tre metoder er 9/31, 17 /31, og 21/31, henholdsvis.

De resultater og prædiktorer i MSM evalueres i hvert tidspunkt og betragtes som særskilte observationer. Vi bruger fire tidspunkter (0, 2, 4 og 6 måneder efter diagnoser), og derfor skal dataene for MSM har antallet af poster fire gange større end antallet af patienter. Observationerne fra den samme patient er ikke uafhængige, bruges derfor GEE tilgang med en arbejdende matrix beskriver sammenhængen mellem tidspunkter af samme patient. Resultaterne præsenteret i tabel 4 er opnået ved anvendelse af såkaldte 3-afhængig arbejder matrix, hvor de diagonale parametre (dvs. matrixelementer på de tre diagonaler

W

i

,

i

+

j

≡

W

j

,

j

= 1, 2, 3) er de samme (blandt alle rækker repræsenteret af indeks

i

) og er omfattet til estimering. For størstedelen af ​​vægtede og ikke-vægtede fase-specifikke analyserer parametre ca. estimeret som

W

1 ≈ 0,7,

W

2 ≈ 0,4 og

W

3 ≈ 0.1. Også uafhængige, udskiftelige, autoregressiv og uspecificerede arbejder matricer blev testet. Skønnene anvender disse arbejdsgrupper matricer og statistiske kriterier (såsom kvasi-sandsynligheden information kriterium (QIC) af Pan [16] bekræfter valget af 3-afhængige matrix som optimal.

Følsomhedsanalyse

ovenstående sammenligning af estimaterne for tidsuafhængig og tidsafhængig behandlinger, for alternative tilgange til at beregne vægte, og for forskellige modeller for at arbejde korrelation matricer i GEE er første fase af vores følsomhedsanalyser designet til at vurdere robustheden af ​​vores resultater og identificere usikkerheder anvende MSM til seer-Medicare data. Andre model specifikationer blev testet i yderligere følsomhed undersøgelser giver mulighed for vurdering af virkningen af ​​tildelingen af ​​datoen for diagnose og specifikke valg af tidspunkt for evaluering behandling. Vi kunne ikke finde væsentlig ændringer i resultaterne varierende respektive modelantagelser undtagen tilfældet, når der blev anvendt forskellige antal tidspunkter. fjernelse af sidste tidspunkt fra analysen (dvs. tidspunkt på 6. måned efter datoen for diagnosen) resulterer i mere gavnlige virkninger af alle behandlinger. Denne observation tyder på, at forsinkelser i denne længde efter diagnose resulterer i dårligere overlevelse.

Den vigtigste begrænsning af ovenstående model er den antaget manglende ikke målte kovariater relateret til behandling opgave og efterfølgende overlevelse. Åbenbart, umaalte tumor status (dvs. triaden af ​​T-, N- og M-status) før og efter behandling er sådanne variable. De måles til kun baseline. For at kontrollere effekten af ​​denne antagelse vi modelleret dynamik tumor status ved hjælp af fase-specifikke overgangssandsynligheder. Først blev distributioner af T og N status på tidspunktet for diagnoser anvendes til tilfældigt at erstatte ukendte status ved baseline. For det andet, vi modelleret to-måneders fase-specifikke sandsynligheder for forhøjelse af status med 1 eller 2 enheder, f.eks brugte vi 5% for

T

n

→

T

n

2 og 20% ​​for

T

n

→

T

n

en for alle faser og 5, 10, 25, og 25% for

M

0 →

M

1 for trin i, II, IIIA, og III B, hhv. Tredje, vi modelleret effekterne af hver behandling. Kirurgi og strålebehandling resulterede til

T

0 og

N

0 med visse fase specifikke sandsynligheder for efterfølgende tilbagevendende tumorvækst i to måneder, f.eks sandsynligheder for

N

0 →

N

1 var 2, 10, 15, 15, og 15% for de fem betragtes etaper. Kemoterapi blev antaget at have vis sandsynlighed for at forbedre

T

– og

N

-statuses (fx 50% for

T

n

→

T

n

-1, 25%

T

n

→

T

n

, og 25%

T

n

→

T

n

en) og for at nedsætte sandsynligheden for metastasering. Vi modelleret TNM-status for alle patienter, der bruger disse antagelser og derefter tilføjet disse nye variabler til MSM-modeller. Vi har registreret ændringen i skøn (f.eks periferi til behandlinger uden kirurgi af patienter iscenesat IIIA var 0,868 (i stedet for 0,920) for kemo- og radio-terapi, 0,711 (0,680) for kemoterapi og 0,769 (0,799) for strålebehandling), som dog tilladt vores konklusioner at forblive den samme. En mindre ændring i parameterestimater opstod, fordi oplysninger om patientens død ikke blev brugt, i betragtning af at sandsynligheden for patientens død stærkt korrelerer med ændringer i TN og især for M-status. Når vi tilføjet denne information ind i vores modellering strategi (f.eks antog vi, at sandsynligheden for overgang

M

0 →

M

1 afhænger af tid til døden som exp (

α

(

t

d

-t

)), hvor

t

og

t

d

er det aktuelle tidspunkt og tidspunktet for diagnosen, observerede vi meget højere ændringer i parameterestimaterne. Men anslå, hvor realistisk disse resultater er er vanskelig, fordi det er udfordrende at skelne mellem reelle afhængighed af