PLoS ONE: et lille molekyle agonist af EphA2 receptortyrosinkinase inhiberer Tumor Cell Migration in vitro og prostatakræft Metastase In Vivo

Abstrakt

Under tumorprogression, kan EphA2 receptor få ligand-uafhængig pro-onkogene funktioner grundet Akt aktivering og reduceret ephrin-A ligand engagement. Virkningerne kan vendes ved ligand stimulation, hvilket udløser den iboende tumor undertrykkende signaleringsveje af EphA2 herunder inhibering af PI3 /Akt og Ras /ERK veje. Disse observationer argumentere for udvikling af små molekyler agonister til EphA2 som potentielle tumor interventions- agenter. Gennem virtuel screening og cellebaserede assays, rapporterer vi her identifikation og karakterisering af doxazosin som et nyt lille molekyle agonist til EphA2 og EphA4, men ikke for andre testede Eph-receptorer. NMR-undersøgelser viste omfattende kontakter med doxazosin med EphA2 /A4, den gentog både hydrofobe og elektrostatiske interaktioner nyligt fundne i EphA2 ephrin-A1 kompleks /. Klinisk anvendes som en α1-adrenoreceptor antagonist (Cardura®) til behandling af hypertension og godartet prostatahyperplasi, doxazosin aktiveret EphA2 uafhængig af α1-adrenoreceptor. Svarende til ephrin-A1, doxazosin inhiberede Akt og ERK kinaseaktiviteter i en EphA2-afhængig måde. Behandling med doxazosin udløst EphA2 receptorinternalisering, og undertrykt haptotactic og kemotaktisk migration af prostatacancer, brystcancer og gliomceller. Desuden er der i en ortotopisk xenograft model, doxazosin reduceret distal metastase af human prostatacancer-celler og forlænget overlevelse i recipientmus. Så vidt vi ved, doxazosin er den første lille molekyle agonist af en receptor tyrosinkinase, der er stand til at inhibere maligne adfærd

in vitro

in vivo

Henvisning:. Petty A, Myshkin E, Qin H, Guo H, Miao H, Tochtrop GP, et al. (2012) et lille molekyle agonist af EphA2 receptortyrosinkinase inhiberer Tumor Cell Migration in vitro og prostatakræft Metastase In Vivo. PLoS ONE 7 (8): e42120. doi: 10,1371 /journal.pone.0042120

Redaktør: Ming Tat Ling, Queensland University of Technology, Australien

Modtaget: Februar 22, 2012; Accepteret: 2 jul 2012; Udgivet: 15 august, 2012