PLoS ONE: Meta-analyse af EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer Sammenlignet med kemoterapi som andetvalgsbehandling i forbehandlet Avanceret ikke-småcellet lungekræft

Abstrakt

Baggrund

Da effekten og sikkerheden af ​​epidermal vækstfaktor receptor tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKI’er) versus kemoterapi i behandlingen af ​​patienter med forbehandlet fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbliver kontroversiel, vi foretaget en meta-analyse for at sammenligne dem.

Metoder

en søgning på internettet på flere databaser blev udført, herunder PubMed, Embase og Cochrane-databasen. Randomiserede forsøg, der sammenlignede en EGFR-TKI med kemoterapi i indstillingen second-line blev inkluderet. Resultaterne var progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), og grad 3-4 toksiciteter. Den PFS, OS til EGFR-mutation-positive (EGFR M

+) og EGFR-mutation-negative (EGFR M

-) undergrupper blev samlet. De poolede hazard ratio (HRS) og odds ratio (OR) med deres tilsvarende konfidensintervaller (CIS) blev beregnet på STATA software.

Resultater

Vores meta-analyse kombineret 3.825 patienter fra 10 randomiserede forsøg. Samlet set EGFR-TKI’er og second-line kemoterapi har tilsvarende effekt i form af PFS (HR, 1,03; 95% CI, 0,87-1,21; P = 0,73; I

2 = 78.7%, P

heterogenitet 0,001 ), OS (HR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,08; P = 0,90; I

2 = 0,0%, P

heterogenitet = 0,88), og ORR (OR, 1,34; 95% CI, 0,86 -2,08; P = 0,20; I

2 = 73,1%, P

heterogenitet 0,001). undergruppe analyse baseret på EGFR mutation status viste dog, at second-line kemoterapi væsentligt forbedret PFS (HR, 1,35; 95% CI, 1,09-1,66; P = 0,01; I

2 = 55,7%, P

heterogenitet = 0,046) for EGFR M

– patienter, mens OS var lig (HR, 0,96; 95% CI, 0,77-1,19; P = 0,69; i

2 = 0,0%, P

heterogenitet = 0,43); EGFR-TKI’er forbedret PFS signifikant (HR, 0,28; 95% CI, 0,15 til 0,53; P 0,001; I

2 = 4,1%, P

heterogenitet = 0,35) for EGFR M

+ patienter, hvorimod OS var lig (HR, 0,86; 95% CI, 0,44-1,68; P = 0,65; I

2 = 0,0%, P

heterogenitet = 0,77). Sammenlignet med kemoterapi, EGFR-TKI’er ført til mere grad 3-4 udslæt, men mindre træthed /asteni uorden, leukopeni og trombocytopeni.

Konklusioner

Vores analyse viser, at kemoterapi i anden linje indstilling kan forlænge PFS i EGFR M

– patienter, hvorimod det ikke har nogen indvirkning på OS. EGFR-TKI’er synes overlegen i kemoterapi som andetvalgsbehandling til EGFR M

+ patienter. Vores resultater understøtter indhente oplysninger om EGFR mutationsstatus før initiering af andetvalgsbehandling

Henvisning:. Li N, Yang L, Ou W, Zhang L, Zhang Sl, Wang Sy (2014) meta-analyse af EGFR tyrosinkinasehæmmere Sammenlignet med kemoterapi som andetvalgsbehandling i forbehandlet Avanceret ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 9 (7): e102777. doi: 10,1371 /journal.pone.0102777

Redaktør: Robert K. Hills, Cardiff University, England

Modtaget: Juli 20, 2013; Accepteret: 17 Juni 2014; Udgivet: den 16. juli, 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den hyppigste årsag til kræft død i. verden og cirka udgør 13% af de samlede sager og 18% af de samlede dødsfald på verdensplan [1]. Selv patienter fik standard first-line kemoterapi, de fleste af dem skred i sidste ende. Docetaxel betragtes som standard second-line behandling af fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) [2], [3]. Pemetrexed blev godkendt til second-line behandling af fremskreden NSCLC efter resultaterne af en fase III forsøg af Hanna et al. viste tilsvarende resultater. Pemetrexed var forbundet med få bivirkninger sammenlignet med docetaxel og sammenlignelig effekt [4].

epidermal vækstfaktor receptor tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKI’er, herunder Erlotinib og Gefitinib) er blevet godkendt som andetvalgsbehandling [5 ], [6], [7]. Den BR.21 forsøget rapporterede forlænget overlevelse med erlotinib sammenlignet med placebo (median overlevelse, 7,9 versus 3,7 måneder) i patienter med fremskreden NSCLC efter svigt af tidligere kemoterapi [5].

Men debatten om udvælgelsen af EGFR-TKI’er eller kemoterapi i indstillingen for second-line er varmet op, selv om flere meta-analyser er udført for at løse dette problem. Det redaktionelle i 2012 gav en illustration af denne debat [8]. Selv om den meta-analyse af Qi et al. demonstreret både EGFR-TKI’er og kemoterapi havde sammenlignelig effekt i indstillingen second-line, blev den potentielle effekt af EGFR mutation status på overlevelse ikke analyseret [9]. Den efterfølgende omfattende meta-analyse af Lee et al. viste, at en EGFR-mutation er en prædiktiv markør for PFS med EGFR-TKI’er i alle indstillinger, men det medtages kun 5 undersøgelser, der sammenligner EGFR-TKI’er med kemoterapi i indstillingen second-line [10]. For nylig viste flere forsøg, at kemoterapi havde overlegenhed i progressionsfri overlevelse (PFS) i løbet af EGFR-TKI’er for EGFR-mutation-negative (EGFR M

-) patienter [11], [12], [13]. En meta-analyse, som omfattede 3 forsøg i 2013 ASCO årsmøde demonstrerede kemoterapi kan forbedre PFS sammenlignet med EGFR-TKI’er for EGFR M

– patienter [14]. For yderligere at undersøge den optimale behandling og den rolle, EGFR mutation status i second-line indstilling, vi udførte denne meta-analyse at sammenligne effekt og sikkerhed af EGFR-TKI’er versus kemoterapi som anden-line behandling for forbehandlet fremskreden NSCLC.

Metoder

søgestrategi

En søgning på internettet på PubMed, den Embase databasen Cochrane Central Register of Controlled Trials database (CENTRAL), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO) og verdenskonferencen for lungekræft (WCLC) blev udført i juli 2013 via de forskellige kombinationer af følgende vilkår: “lungekræft”, “gefitinib”, “erlotinib”, “EGFR- TKI “,” second-line “,” randomiseret “. Sproget var begrænset til engelsk. De relevante oversigtsartikler og metaanalyser vedrørende second-line behandling til patienter med lungekræft blev undersøgt for inkluderende forsøg og blev noteret.

Udvælgelseskriterier

De relevante kliniske undersøgelser blev inkluderet, hvis de mødte følgende kriterier: (1) de sammenlignede en EGFR-TKI med standard second-line kemoterapi (docetaxel eller pemetrexed); (2) de var prospektive randomiserede kontrollerede forsøg (RCT); (3) inkluderede patienter var tidligere behandlet med platinforbindelser; (4) de rapporterede tilstrækkelige data til udvinding eller tilstrækkelige data til at beregne effekten foranstaltning. To korrekturlæsere (LN og YL) uafhængigt screenet hver henvisning til at vurdere deres berettigelse til optagelse med uenighed afgøres af den tredje korrekturlæser (W.SY.), indtil enighed blev nået.

Data Extraction

oplysninger fra undersøgelser blev ekstraheret selvstændigt af 2 forskere (LN og YL) og de følgende data blev indsamlet: detaljer offentliggørelse (såsom den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, land, hvor undersøgelsen blev foretaget), forsøg oplysninger (såsom studiedesign, inklusionskriterier, at antallet af patienter, kemoterapi, type slutpunkt anvendt), patientkarakteristika (såsom alder, køn, scene, EGFR mutation status), resultatmål (såsom HRs for PFS og OS og deres 95% SNG, log-rank test P-værdier, klasse 3-4 bivirkninger). PFS og samlet overlevelse (OS) blev defineret som startende fra randomisering. Kvaliteten af ​​undersøgelsen blev vurderet på Jadad score [15] for at vurdere forsøgene efter randomisering (0-2), passende blændende metode (0-2), tilbagekøb og frafald (0-1). De oplysninger, der hentes fra de to forskere opnået fremragende konsistens.

Statistisk analyse

Analysen blev foretaget på en intention-to-treat basis. Resultaterne blev præsenteret som hazard ratio (HRS) og odds ratio (OR) med deres tilsvarende konfidensintervaller (CIS). For tiden-til-hændelse data blev HRs og deres 95% CIs anslået af de af Tierney et al metoder. i mangel af offentliggjorte HRs eller deres initiativerne [16]. De sammenfattende HRs og deres 95% initiativerne blev estimeret ved en generel varians-baserede metode. De lægemiddelrelaterede bivirkninger (AES) blev analyseret som kvaliteter 3 eller derover toksicitet i henhold til de fælles giftighed kriterier National Cancer Institute (NCI-CTC) udgave 3. yderste periferi blev beregnet for dikotome variabler efter de metoder, rapporteret af Mantel og Haenszel [17 ]. Preplanned undergruppe analyser til at undersøge potentielle effekt på PFS, blev OS baseret på EGFR mutation status planlagt. Heterogenitet behandlingseffekten mellem undersøgelser blev anslået på Q statistik og heterogenitet I

2 statistik [18]. Hvis heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, blev tilfældige effekter modeller brugt og ellers faste effekter modeller blev anvendt. Egger test og Begg s tragt parceller blev brugt til at kontrollere for potentielle publikationsbias [19], [20]. Alle de rapporterede P-værdierne er 2-sidede. STATA (version 12.0) blev anvendt til alle analyser.

Resultater

Karakteristik af inkluderede studier

I alt 10 publikationer blev inkluderet i analysen, hvoraf 6 forsøg [7], [21], [22], [23], [24], [25] blev identificeret fra tidligere metaanalyser, 4 forsøg [11], [12], [13], [26] blev identificeret fra internet søgning. Rutediagrammet i vores undersøgelse er vist i figur 1. Syv forsøg blev rapporteret i fuld tekst [7], og de andre 3 i konference abstracts [11], [12], [13]. Det samlede antal randomiserede patienter i disse forsøg var 3825, med 1905 i EGFR-TKI arm og 1920 i kemoterapi armen. Det samlede antal randomiserede patienter af hvert forsøg varierede fra 135 til 1466. Ingen af ​​de 10 omfattede forsøg var placebokontrollerede dobbeltblinde blindet forsøg, og derfor ingen af ​​dem scorede Jadad score 4 eller derover. Otte [7], [11], af de 10 forsøg var fase III RCT, og de 2 andre forsøg [13], [21] var fase II forsøg. Fire forsøg [21], [22], [23], [24] sammenlignet gefitinib og docetaxel, 2 [11], [12] sammenlignet erlotinib og docetaxel, 2 [13], [25] sammenlignet gefitinib og pemetrexed, 1 [ ,,,0],26] sammenlignet erlotinib og pemetrexed, og en [7] sammenlignet erlotinib og docetaxel /pemetrexed. Baseline karakteristika af disse undersøgelser er anført i tabel 1. Denne meta-analyse fulgt retningslinjerne i den foretrukne Reporting Produkter til Systematisk Review og Meta-analyser (PRISMA) redegørelse. Den PRISMA Flow Diagram og checkliste er vist i figur S1 og Tjekliste S1.

Effekt Analyse Resultater

Alle 10 studier rapporterede PFS data. Samlet set samlet hazard ratio for PFS viste, at der var ingen signifikant forskel mellem en EGFR-TKI og second-line kemoterapi (HR, 1,03; 95% CI, 0,87-1,21; P = 0,73, figur 2). Tilfældig effekt model blev brugt siden heterogenitet på tværs af forsøgene var signifikant (I

2 = 78.7%, P 0,001).

Data til OS var tilgængelige fra 8 forsøg [7], [12 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], og den poolede HR til OS viste, at der var ingen signifikant forskel mellem en EGFR-TKI og second-line kemoterapi ( HR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,08; P = 0,90, figur 3). Fast effekt model blev brugt siden heterogenitet på tværs af forsøgene var ikke signifikant (I

2 = 0,0%, P = 0,88).

Data til objektiv responsrate (ORR) var tilgængelig fra alle 10 forsøg. Den poolede OR for ORR viste, at der var ingen signifikant forskel mellem en EGFR-TKI og anden kemoterapi (OR, 1,34; 95% CI, 0,86-2,08, P = 0,20, figur 4). Mellem-studie heterogenitet var signifikant (I

2 = 73,1%, P 0,001), og den poolede OR for ORR blev udført gennem tilfældig effekt model

undergruppe analyse baseret på EGFR Mutation status.

Seks forsøg [7], [11], [12], [13], [22], [25] rapporterede HRs for PFS af EGFR M

– lungekræft og 2 [7], [22] rapporterede HRs til OS af EGFR M

– lungekræft. Helt, det rapporterede antal EGFR M

– patienter var 1119. Den samlede HR for PFS og OS viste, at der var en betydelig forbedring i PFS for second-line kemoterapi sammenlignet med EGFR-TKI terapi for EGFR M

– patienter (HR, 1,35; 95% CI, 1,09-1,66; P = 0,01, figur 5), mens OS mellem dem ikke var signifikant forskellige (HR, 0,96; 95% CI, 0,77-1,19; P = 0,69, figur 5 ).

data for PFS af EGFR-mutation-positive (EGFR M

+) lungekræft blev tilgængelige fra 3 forsøg [7], [22], [25] og data til OS af EGFR M

+ lungekræft var tilgængelig fra 2 forsøg [7], [22]. Helt, det rapporterede antal EGFR M

+ patienter var 150. De samlede HRs for PFS og OS viste, at der var en betydelig forbedring i PFS for EGFR-TKI behandling sammenlignet med second-line kemoterapi for EGFR M

+ patienter (HR, 0,28; 95% CI, 0,15-0,53; P 0,001, figur 6), mens OS mellem dem ikke var signifikant forskellige (HR, 0,86; 95% CI, 0,44-1,68; P = 0,65, figur 6 ).

toksicitet analyse Resultater

Narkotikarelateret toksicitet blev beskrevet som patient erfarne grad 3-4 toksicitet i denne analyse. De vigtigste toksiciteter af disse forsøg er angivet i tabel 2. Sammenlignet med kemoterapi, EGFR-TKI’er ført til mere grad 3-4 udslæt (OR, 7,55; 95% CI: 3,97-14,37; P 0,001). Derudover sammenlignet med kemoterapi, en statistisk signifikant fald i træthed /asteni lidelse, leukopeni og trombocytopeni blev observeret (OR, 0,45; 95% CI: 0,32-0,64; P 0,001; OR, 0,04; 95% CI: 0,01-0,10; P 0,001; OR, 0,25; 95% CI: 0,08-0,83; P = 0,02 henholdsvis). Med hensyn til risikoen for grad 3-4 diarré, kvalme, opkastning og anæmi, og at tilsvarende frekvenser fundet mellem EGFR-TKI-armen og kemoterapi arm. Analyserne af toksicitet blev udført på den faste effekt model bortset leukopeni (på grund af heterogenitet).

Offentliggørelse Bias og Følsomhedsanalyse

Egger test blev anvendt til at kontrollere potentielle publikationsbias og resultaterne viste, at der ikke findes beviser for offentliggørelse bias (P = 0,95 for PFS, P = 0,11 til OS og P = 0,73 for ORR). Symmetrien Begg s tragt plots viste, at der ikke var bevis for offentliggørelse skævhed i vores meta-analyse (figur S2). Følsomhedsanalyse viste, at resultaterne af denne samlede analyse ikke var påvirket af udelukkelsen af ​​en bestemt retssag fra analysen.

Diskussion

Standard first-line behandling for avanceret lungekræft normalt består af platin- baseret dublet kemoterapi, men progression til sidst sker for de fleste patienter [27], [28]. Ledige second-line behandlingsmuligheder for patienter, der har svigt af første-linie behandling omfatter målrettet terapi eller yderligere kemoterapi. I indstillingen af ​​second-line, blev en EGFR mutation status undersøgelse menes at være tidskrævende og unødvendige. Nylige undersøgelser om anden linie behandling viste, at kemoterapi var bedre EGFR-TKI’er i PFS for EGFR M

– NSCLC [11], [12], [13]. Vores meta-analyse kombineret 3825 patienter fra 10 randomiserede forsøg. Vores analyse viste, at uanset EGFR mutation status, EGFR-TKI’er og second-line kemoterapi havde tilsvarende effektivitet for forbehandlet fremskreden NSCLC patienter. Desuden er vores analyse viste, at med hensyn til PFS, kemoterapi viste en signifikant forbedring for EGFR M

– patienter sammenlignet med EGFR-TKI’er, og EGFR-TKI’er var overlegen i forhold til kemoterapi for EGFR M

+ patienter. Samlet set har disse data, at få oplysninger om EGFR mutationsstatus før initiering af andetvalgsbehandling er det værd.

Tidligere metaanalysen af ​​Qi et al. også demonstreret både EGFR-TKI’er og kemoterapi havde sammenlignelig effekt. Men den potentielle effekt af EGFR mutation status på PFS, OS blev ikke analyseret i analysen [9]. Efterfølgende meta-analyse af Lee et al. undersøgte effekten af ​​EGFR-TKI’er på PFS og OS i NSCLC og viste, at en EGFR-mutation er en prædiktiv markør for PFS i alle indstillinger. Men af ​​de 7 sekunder-line undersøgelser indgår i deres meta-analyse, kun 5 studier sammenlignet en EGFR-TKI med kemoterapi [10]. En metaanalyse sammenligner EGFR-TKI’er med kemoterapi som anden-line behandling for patienter vildtype-EGFR lungekræft blev præsenteret dels på 2013 ASCO årlige møde og også vist kemoterapi havde overlegenhed i PFS i EGFR-TKI’er for EGFR M

– patienter. Dog, at meta-analyse omfattede kun 3 forsøg [14]. Vores meta-analyse kombineret 1269 patienter med eksplicit EGFR mutation status. Selvom det rapporterede antal EGFR M

+ patienter kun var 150 i disse forsøg, og forsigtighed bør udvises, når disse resultater fortolkes, vores metaanalyse giver information til bedre forhold for andetvalgsbehandling og EGFR mutation status.

Vores analyse foreslog, at PFS begunstiget kemoterapi blandt forbehandlede EGFR M

– patienter, hvorimod det begunstigede EGFR-TKI’er blandt dem med EGFR M

+ tumorer. Den mulige forklaring er, at EGFR-mutation kan være en prædiktiv biomarkør for gavn af EGFR-TKI’er løbet kemoterapi udover første-linie behandling. Den iPass forsøget foreslog, at tilstedeværelsen af ​​en EGFR-mutation er den stærkeste prædiktor for gavn af gefitinib i indstillingen den første linje [29]. I iPass blev PFS gavn for gefitinib begrænset til EGFR M

+ patienter og gefitinib var forbundet med fattigere PFS end carboplatin-paclitaxel for EGFR M

– patienter [30]. Ovenstående kombineret med resultaterne af vores undersøgelse tyder på, at den prædiktive værdi af EGFR mutation kan anvendes på både første-line og andenliniebehandling.

I vores analyse, den langvarige PFS fordel i forskellige EGFR mutationsstatus ikke udslag i en OS fordel. Dette er mest på grund af den høje crossover sats efter progression. Ingen af ​​disse forsøg er forbudt patienter i at krydse over til den anden gruppe. For eksempel, i INTERESSE retssagen, af patienterne i gefitinib armen, 31% fik docetaxel som efterfølgende behandling, og patienterne i docetaxel-armen, 37% fik en EGFR-TKI efterfølgende [22]. Derudover er der i den V-15-32 forsøg, 36% af patienterne i gefitinibs armen modtog efterfølgende docetaxel, 53% af patienterne i docetaxel-armen modtog efterfølgende gefitinib [23]. Den høje crossover sats forvirret fortolkningen af ​​OS. Da der er flere og flere aktive stoffer nye i behandlingen af ​​NSCLC, er en PFS fordel sjældent forbundet med en OS fordel mere [31], [32]. I betragtning af patienternes fordel og etiske spørgsmål, kan crossover behandling være uundgåelig. Så PFS bør betragtes som en god slutpunkt. Mere arbejde er stadig forpligtet til at påvise effekten af ​​PFS på OS.

Med hensyn til grad 3-4 toksicitetsdata, vores analyse viste, at selv om EGFR-TKI’er produceret mere udslæt, de producerede mindre træthed /asteni uorden, leukopeni og trombocytopeni end second-line kemoterapi. Da de fleste af udslæt kan styres, så vidt toksicitetsprofiler angår, en EGFR-TKI er gunstigt. Eftersom toksicitet profiler af EGFR-TKI’er er overskuelige, og kombinationen af ​​EGFR-TKI’er med kemoterapi har vist fordel som first-line behandling [33], og som adjuverende behandling [34], denne terapeutiske mønster bør undersøges i denne indstilling.

Flere begrænsninger bør bemærkes fra denne meta-analyse. Til at begynde med, ligesom mange andre metaanalyser, dette er en meta-analyse baseret på publicerede data så godt, så forsigtighed bør anvendes, når resultaterne fortolkes. For det andet vurderede EGFR M

+ patienter var kun 150, hvilket begrænsede vores resultater. For det tredje blev de metoder til påvisning af EGFR mutation af disse forsøg ikke forenet. For eksempel blev direkte gen-sekventering anvendes til at detektere EGFR mutation i de fleste forsøg, mens polymerasekædereaktion blev anvendt i Horg forsøg [26]. Forskellige metoder har forskellige følsomhed i detektion af EGFR-mutationer. Derudover flere forsøg var ikke 100% second-line indstilling undersøgelser, og geografisk oprindelse var en anden bekymring. . Er behov for yderligere prospektive undersøgelser for at bekræfte den bedste behandling i anden linje indstilling for avanceret NSCLC

Som konklusion, baseret på denne metaanalyse, behandling med kemoterapi kan forlænge PFS i EGFR M

– patienter , mens har ingen indvirkning på OS. EGFR-TKI’er synes overlegen i kemoterapi som andetvalgsbehandling til EGFR M

+ patienter. Det er værd at få oplysninger om EGFR mutationsstatus før initiering af second-line behandling. Disse resultater, kombineret med de toksiciteter, bør tages i betragtning i den anden linje behandling.

Støtte oplysninger

figur S1.

PRISMA Flow Diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s001

(DOC)

figur S2.

Begg s tragt plots af publikationsbias

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s002

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102777.s003

(DOC)