PLoS ONE: endobronchiale slimhinde Invasion forudser overlevelse hos patienter med småcellet Cancer

Abstrakt

Baggrund

Aktuel iscenesættelse system til småcellet lungekræft (SCLC) kategoriserer patienterne i begrænset-eller omfattende -stage sygdomsgrupper efter anatomiske lokaliseringer. Alligevel har en bred vifte af overlevelsestid blevet observeret blandt patienter i samme iscenesættelse system. Denne undersøgelse havde til formål at identificere, om endobronchial slimhinde invasion er en uafhængig prædiktor for dårlig overlevelse hos patienter med SCLC, og at sammenligne overlevelsestiden mellem patienter med og uden endobronchial slimhinde invasion.

Metoder

Vi studerede 432 konsekutive patienter med SCLC baseret på histologisk undersøgelse af biopsi prøver eller på fine-nål aspiration cytologi, og modtog computertomografi og knoglescanning for iscenesættelse. Alle inkluderede patienter blev vurderet for endobronchial slimhinde invasion af bronkoskopisk og histologisk undersøgelse. Overlevelse dag blev sammenlignet mellem patienter med eller uden endobronchial slimhinde invasion og prædiktorer for nedsat overlevelse dag blev undersøgt.

Resultater

84% (364/432) af SCLC patienter havde endobronkial slimhinde invasion af kræftceller ved første diagnose. Endobronkial mucosapåvirkning (Hazard ratio [HR], 2,01; 95% konfidensinterval [CI], 1,30-3,10), alder (HR, 1,04; 95% CI, 1,03-1,06), og omfattende fase (HR, 1,39; 95% CI, 1,06-1,84) var uafhængige medvirkende faktorer til kortere overlevelsestid, mens modtaget kemoterapi (HR, 0,32; 95% CI, 0,25-0,42) var en uafhængig medvirkende faktor bedre resultat. De overlevelse dage af SCLC patienter med endobronchial involvering blev markant faldt sammenlignet med patienter uden (median 145 vs. 290, s 0,0001). Blandt SCLC patienter af begge begrænset (median 180 vs. 460, s 0,0001) eller omfattende (median 125 vs. 207, s 0,0001) etaper, den mediane overlevelse varighed for patienter med endobronchial slimhinde invasion var kortere end dem med intakt endobronkial slimhinde ., henholdsvis

Konklusion

endobronkial slimhinde engagement er en uafhængig prognostisk faktor for SCLC patienter og forbundet med nedsat overlevelse dag

Henvisning:. Chou PC, Lin SM, Lo CY Chen HC, Wang CW, Chou CL, et al. (2012) endobronchiale slimhinde Invasion forudser overlevelse hos patienter med småcellet lungekræft. PLoS ONE 7 (10): e47613. doi: 10,1371 /journal.pone.0047613

Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Modtaget: May 1, 2012; Accepteret: September 19, 2012; Udgivet: 4 oktober 2012

Copyright: © Chou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lille celle lungekræft (SCLC), der tegner sig for 20% af lungetumorer, er relativt følsom over for cytotoksisk kemoterapi og strålebehandling [1]. SCLC der følger af eller er relateret til det pulmonale neuroendokrine celler besidder karakteristiske cellulær og molekylær biologiske egenskaber sammenlignet med den ikke-småcellet lungecancer [2], [3]. På trods af en høj svarprocent på kemoterapi og strålebehandling, forbliver SCLC forbundet med en dårlig langsigtet overlevelse på grund af sin hurtige tilbagefald [4].

SCLC patienter er iscenesat efter en to-trins-system, som blev udviklet af Veterans Administration Lung Cancer Study Group [5], som har begrænset stadie sygdom eller omfattende-stadie sygdom. Klinisk fase ved første præsentation er en af ​​de mest magtfulde prognostiske faktorer identificeret i de fleste undersøgelser [6], [7]. 60-65% af patienterne har omfattende sygdom på diagnosetidspunktet med median overlevelse på ca. 9 måneder, mens omkring 18 måneders median overlevelse blev rapporteret hos patienter med begrænset-stadie sygdom [5]. På grund af andre uafhængige prognostiske faktorer, der stadig heterogenitet blandt undersøgelser [8], [9]. Identifikationen af ​​risikofaktorer kunne forklare den variation hos overlevelse og være nyttige i stratificering for undergruppe for nye terapeutiske strategier.

SCLC ofte sker i første omgang som et centralt beliggende endobronkial tumor [10], en egenskaber, som gjorde denne kræft ideel til bronkoskopisk undersøgelse. Faktisk er den indledende histologiske diagnose af SCLC ofte gengives via bronkoskopisk undersøgelse [10]. Meget tyder på, at abnorme bronkoskopisk undersøgelse er forbundet med tidlig tilbagefald eller SCLC [11]. Desuden SCLC-patienter med endobronchial mucosa invasion ved tumor er mindre følsomme over for kemoterapi sammenlignet med dem uden endobronchial mucosa invasion [11]. Men sammenhængen mellem endobronchial slimhinde invasion og overlevelse resultat hos patienter med SCLC er ikke blevet godt behandlet.

Denne undersøgelse er designet til at identificere, om endobronchial slimhinde invasion er en uafhængig prædiktor for dårlig overlevelse hos patienter med SCLC, og at sammenligne overlevelsestiden mellem patienter med og uden endobronchial slimhinde invasion i hele kohorten og i undergrupper stratificeret som begrænsede og omfattende etaper.

patienter og metoder

Undersøgelse emner

medicinske journaler fra januar 1998 gennem december 2005 blev gennemgået for alle patienter diagnosticeret med småcellet lungekræft (SCLC) på Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, en tertiær-pleje transfer center. Diagnosen var baseret på histologisk undersøgelse af biopsiprøver eller på fine-nål aspiration cytologi. Der var 765 patienter med SCLC i løbet af denne periode. Alle patienter var blevet forklaret om anvisningerne i bronkoskopi, som er en del af de diagnostiske fremgangsmåder. Blandt dem, 432 patienter fik bronkoskopisk undersøgelse for væv bevis og iscenesættelse af SCLC, og blev indrulleret i analysen. Patienter uden bronkoskopisk undersøgelse, eller patienter med andre end SCLC tidligere eller co-eksisterende maligniteter blev udelukket fra analysen. Ingen yderligere bronkoskopisk undersøgelse blev udført for denne undersøgelse. Den institutionelle gennemgang bestyrelse Chang Gung Memorial Hospital godkendt denne undersøgelse og fraveget kravet om informeret samtykke. En IRB godkendelsescertifikat af undersøgelsen på engelsk version er blevet fastgjort sammen med repræsentanten patientens underskrevet tilladelse til bronkoskopisk eksamen i engelsk og kinesisk version i de understøttende filer.

Iscenesættelse og diagnostiske procedurer

Alle patienter havde en komplet historie, fysisk undersøgelse, vurdering af performance status og undersøgelser for at definere omfanget af deres sygdom, som omfattede rutinemæssig hæmatologi og biokemi, røntgen af ​​thorax, bronkoskopi, computertomografi (CT) scanning af thorax, herunder øvre del af abdomen eller ultralydsundersøgelse af maven, og radionuklid knoglescanning. Rutinemæssig biokemi inkluderet aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (AlkP), laktat dehydrogenase (LDH) og måling af serum elektrolytter (natrium, kalium og klorid), serumkreatinin og blod urea. En hjerne CT-scanning var ikke obligatorisk, medmindre neurologiske symptomer var til stede. Patienterne blev klassificeret i begrænset stadie eller omfattende-stadie sygdom i henhold til Veterans ‘Administration Lung Cancer Study Group [5]. Begrænset sygdom (LD) blev defineret som den begrænset til en brystkasse, herunder bilaterale mediastinale og supraclavicular knudepunkter; enhver indblanding ud over disse begrænser blev defineret som omfattende sygdom (ED). Patienter med pleural effusion blev inkluderet i ED kategori. Den østlige Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status [12] og placering af tumor ved første diagnose af SCLC blev registreret. Ekstra pulmonal involvering blev defineret som SCLC med andre end intra-thorakale lymfeknude metastaser fjernmetastaser.

Behandling

Undersøgelsen også indspillet administrerede behandlinger i alle de patienter, herunder strålebehandling, kemoterapi, samtidig kemo-strålebehandling (CCRT), og den bedste understøttende behandling. Kemoterapi betegnet etoposid (60 mg /m

2) gives på dag 1 og cisplatin (60 mg /m

2) givet på dag 1-3 på månedsbasis til 4-6 cykler som den første linje kemoterapi. Hos patienter, som ikke reagerer på den første linje kemoterapi eller intolerante over for toksicitet, topotecan (1,2 mg /m

2) givet på dag 1-5 på månedsbasis vil blive ordineret i stedet. I dette studie 161 patienter (51,2%) modtaget mindre end 3 cyklusser af kemoterapi, 99 (31,5%) modtog 3 til 5 cyklusser af kemoterapi, og 54 (17,2%) modtog 6 cyklusser af kemoterapi. Der var 30 patienter, der fik 2

nd line topotecan kemoterapi. CCRT inkluderet administration af thorax strålebehandling samtidig med etoposid og cisplatin indenfor de første 6 uger af kemoterapi.

bronkoskopisk Study

Den sandsynlige placering af læsionen blev indledningsvist bestemt ved konventionel posterior anterior brystet radiografi med eller uden brystet CT. En fleksibel fiberoptisk bronkoskop (BF-P240 eller BF-40, Olympus, Tokyo, Japan) blev derefter indsat via næsebor efter lokal spray af 2% xylocain til anæstesi. Hjertet og iltmætning af hver patient blev overvåget af et pulsoximeter under proceduren. Hos alle patienter, blev visuel inspektion af strubehovedet, stemmebånd, luftrør, carina, og alle segmenter åbninger på begge lunger udføres. Normal saltopløsning blev indpodet gennem bronchoscope, med aspiration af skyllevand til cytologisk undersøgelse. Bronkial biopsier blev gjort med pincet, og mindst tre biopsier blev taget. Bronkial biopsier blev udført på mistænkelige læsioner, herunder endobronchiale knuder og indsnævring eller udslettelse af de bronchiale lumen ved hævede slimhinder. Mucosapåvirkning blev bekræftet ved histologisk undersøgelse (figur 1). Den endobronkial mucosal invasion blev defineret som tumor strækker sig op over lamina propria af slimhinden. Hver patient fik mindst 3 stykker af prøver (4,5 betyde, området 3 til 6) fra den involverede site. Alle prøver blev indlejret i paraffin, og skåret på samme fortykkelse til fast afstand i 4 slides. Patient skal klassificeres, hvis nogen af ​​dias præsenteret med tumor strækker sig op over lamina propria.

(A) Indledende thorax viste rigtige hilar læsioner. (B) Bronkoskopi afslørede indsnævret bronkier grundet ekstern kompression (øverste figur), og slimhinden invasion (lavere tal). (C) I histologisk undersøgelse af biopsi væv, endobronkial slimhinde invasion (EMI) er blevet identificeret med tumor (tynd pil) strækker sig over lamina propria (tyk pil) under høj effekt felt undersøgelse (400X).

statistiske metoder

Beskrivende statistik blev anvendt til at undersøge de demografiske karakteristika undersøgelsespopulationen. Overlevelse tid blev udtrykt som median og Inter-kvartil interval (IQR). Variablerne mellem to grupper blev sammenlignet under anvendelse af Student t-test for kontinuerlige variable og chi-square eller Fisher eksakt test for kategoriske variable. Univariate analyser blev primært anvendt til variabel udvælgelse, baseret på en p-værdi under 0,1. De udvalgte variabler blev indgået en multivariabel trinvis regressionsanalyse, der identificerede netto effekter af hver enkelt faktor. Odds ratio (OR) og deres 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt til at vurdere selvstændigt bidrag af væsentlige faktorer. De udvalgte variabler blev yderligere analyseret med Cox proportional hazard model til at justere for potentielle forstyrrende virkninger mellem hinanden faktor. Hazard ratio (HR) med 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at rapportere resultatet. Overlevelseskurverne blev anslået ved metoden ifølge Kaplan og Meier, og kurverne blev sammenlignet ifølge én faktor ved log rank test. Analyser blev udført ved hjælp af SPSS software-version 12.0 (Chicago, IL, USA).

Resultater

Patient Karakteristik

Tabel 1 viser de patientkarakteristika, herunder køn, alder, rygning status, performance status, klinisk iscenesættelse, kemoterapi modtaget og tumor placering. Der var 364 (84%) patienter fundet at have endobronkial slimhinde invasion af kræftceller på bronkoskopisk undersøgelse. De karakteristiske træk ved patienter med eller uden endobronchial mucosal invasion er ens (tabel 1), skønt patienter med endobronchial mucosa invasion tendens til at have færre kurser af kemoterapi på grund af dårlig respons på kemoterapi og hurtigere sygdomsprogression.

Den varighed Survival

Den mediane overlevelse af alle patienter med SCLC var 161 (IQR, 46-348) dage; 206 (IQR, 79-403) dage for patienter med begrænset stadie, og 137 (IQR, 40-314) dage for patienter omfattende trin (tabel 2). Brug Kaplan-Meier analyse blev overlevelsestiden målt fra tidspunktet for diagnosen, og død af alle årsager i løbet af opfølgning blev taget som resultatet. Patienter med slimhinde invasion haft værre overlevelse end patienter uden (Hazard Ratio [HR] 2,03, 95% CI 1,55-2,42, p 0,0001) (Figur 2). Den mediane overlevelse for patienter med endobronchial slimhinder invasion var 145 (IQR, 39-322) dage, mens den mediane overlevelse for dem uden slimhinde invasion var 290 (IQR, 129-626) dage. Hos patienter omfattende stadie, patienter med endobronchial slimhinder invasion haft værre overlevelse end dem uden (HR 1,8, 95% CI 1,27-2,33, p = 0,0005) (Figur 3) med en kortere median overlevelse på 125 dage (IQR, 31-277 dage , P 0,001) sammenlignet med den af ​​patienter med intakt mucosa (207 dage, IQR, 123-449 dage). Hos patienter med begrænset stadie, patienter med endobronchial slimhinder invasion havde også dårligere overlevelse end dem uden (HR 2,27, 95% CI 1,57-3,04, p 0,0001) (figur 4) med en kortere median overlevelse på 180 dage (IQR, 60-353 dag; p. 0,001) sammenlignet med patienter med intakt slimhinde (460 dage, IQR, 215-742 dage)

Den stiplede linie repræsenterer patienter med intakt slimhinde; den fuldt optrukne linje svarer patienter med slimhinder invasion

Den stiplede linie repræsenterer patienter med intakt slimhinde.; den fuldt optrukne linje svarer patienter med slimhinder invasion

Den stiplede linie repræsenterer patienter med intakt slimhinde.; den fuldt optrukne linje svarer patienter med slimhinder invasion.

univariate Analyse

univariat analyse (tabel 3) tilladt os at identificere de mulige faktorer potentielt er forbundet med overlevelse mindre end den mediane overlevelse ( 161 dage) i SCLC patienter i hele kohorten. Vi analyserede sammenhængen mellem nedsat overlevelse dag og variabler, herunder alder, køn, performance status, klinisk iscenesættelse, slimhinde invasion, og administration af behandling af patienterne. Resultaterne viste, at alder (OR, 1,04; 95% CI, 1,02-1,05), omfattende fase (OR, 1,61; 95% CI, 1,10-2,36), og endobronkial slimhinde invasion (OR, 2,21; 95% CI, 1.28- 3,80) var signifikant forbundet med et fald i overlevelse, mens god performance status med ECOG skala ≤2 (OR, 0,19; 95% CI, 0,12-0,30) og modtager kemoterapi mere end 4 cyklusser (OR, 0,41; 95% CI, 0,30 -0,56) er forbundet med en bedre overlevelse. Hos patienter med målbar tumorstørrelse, univariat analyse viste ingen forskel i størrelse mellem patienter med længere overlevelse og dem med kortere overlevelse (5,70 ± 3,74 vs 5,61 ± 2,22, p = 0,432, henholdsvis).

Den Cox ‘Proportional Hazard Analysis

Chi-squared test afslørede høje korrelationer mellem god performance status med ECOG skala ≤2 og kemoterapi modtaget (p 0,0001). Der var imidlertid ingen signifikant korrelation identificeres blandt alder, omfattende trin, endobronkial mucosal invasion, og kemoterapi modtaget. Derfor alder, omfattende fase, endobronkial slimhinde invasion, og kemoterapi modtaget blev indført i Cox ‘proportionale hazard model. Resultaterne (tabel 4) viste, at alder (HR, 1,04; 95% CI, 1,03-1,06), omfattende fase (HR, 1,39; 95% CI, 1,06-1,84), og endobronkial slimhinde invasion (HR, 2,01; 95% CI, 1,30-3,10) var uafhængige medvirkende faktorer til kortere overlevelse, mens kemoterapi modtaget (HR, 0,32; 95% CI, 0,25 til 0,42) var en uafhængig medvirkende faktor for bedre resultat

diskussion

Denne undersøgelse viste, at 84% (364/432) af SCLC patienter havde endobronkial slimhinde invasion af kræftceller, mens kræften oprindeligt blev diagnosticeret. Selvom baseline-karakteristika var ens mellem patienter med og uden endobronchial involvering, SCLC patienter med endobronchial slimhinde involvering var markant højere risiko for nedsat overlevelsestid selv efter justering forsøgspersonernes alder, køn, klinisk iscenesættelse, og administreret terapi. Blandt SCLC patienter af enten begrænsede eller omfattende etaper, den mediane overlevelse for patienter med endobronchial slimhinde invasion var kortere end dem uden, henholdsvis.

Mange undersøgelser havde forsøgt at identificere de kliniske og laboratoriemæssige parametre til at forudsige langsigtede overlevelse i småcellet lungecancer [6], [7], [13], [14]. Kompatibel med tidligere rapporter, vores resultater viste også, at alder [6] og omfattende fase [7] var uafhængige medvirkende faktorer til kortere overlevelsestid, mens de fik kemoterapi [7] ikke mindre end 4 kurser var en uafhængig medvirkende faktor for bedre resultat. For nylig har andre prognostiske faktorer, såsom begge baseline cirkulerende tumor celleantal og ændring i cirkulerende tumor celleantal efter kemoterapi blevet rapporteret som en uafhængig prognostisk faktor for SCLC [15]. En tidligere undersøgelse rapporteret en meget højere sats af recidiverende-tumor og en dårligere respons på kemoterapi i SCLC patienter med abnorme fund ved bronkoskopisk undersøgelse [11]. Men deres undersøgelse ikke ansætte multivariat analyse til at vurdere den uafhængige forudsigende magt endobronchial slimhinde engagement på overlevelse. Ved hjælp af Cox proportional hazard model, vores undersøgelse afslører, at endobronchial slimhinde invasion er en uafhængig prognostisk faktor for dårligt resultat i SCLC patienter selv under styring af andre relaterede variabler. Den forudsigelseskraft for dårlig overlevelse endobronchial mucosapåvirkning er så stærk som for omfattende fase. Derfor kan bortset fra i øjeblikket anerkendte prognosticators, cirkulerende tumor celle nummer og endobronkial slimhinde invasion tages i betragtning for risiko lagdeling af patienter i klinisk praksis og hjælpe klinikere træffe passende beslutninger til de enkelte patienter behandling.

Selvom det menes at SCLC skyldes eller er relateret til de pulmonale neuroendokrine celler [2], [3], ny dokumentation viser også den mulighed, at en ikke-neuroendokrine celler, såsom voksen lunge stamceller og stamceller [16], kan vedtage neuroendokrine karakteristika gennem genmutation [17]. Nøglen trin med endobronchial mucosa invasion er forstyrrelse af basalmembranen ved cancerceller. Tidligere undersøgelser [18], [19] har foreslået en model af invasion og metastase af cancerceller, hvori basalmembranen (BM) spiller en vigtig rolle som en barriere mod tumorcelleinvasion [20]. Der har været flere rapporter hævder, at afbrydelse af BM i forskellige tumorer signifikant korreleret med tumor progression og dermed med reduceret overlevelse patient [21] – [24]. Sammenhængen mellem endobronchial slimhinde invasion og dårlig overlevelse i SCLC patienter kunne tilskrives højere tumorindtrængen med frigivelse af proteolytiske enzymer resulterer i nedbrydning af BM. Ekspressionen af ​​E-cadherin, en calcium-afhængig celle-celle adhæsion receptor, som begrænser invasion af celler og reducerer metastase, i tumorceller tilbyder en gunstig samlet overlevelse hos SCLC patienter [25]. På den anden side, aktivering eller vekslen af ​​c-Met-vejen fører til højere celleproliferation og invasion kapacitet er forbundet med dårlig prognose i SCLC [25] – [27]. Selvom miRNA blev foreslået at være impliceret i vekslen SCLC tumor biologisk adfærd, såsom tumorindtrængen eller kemoresistens [28], [29], en nylig undersøgelse fandt ikke nogen rapporterede miRNA var prognostiske eller relateret til ondartet adfærd i SCLC patienter [30 ]. Afbrydelse i epigenetisk styring af celleproliferation, herunder DNA methylering [31], [32] har vist sig at bidrage til langvarig og ukontrolleret celleoverlevelse. Yderligere undersøgelser er påkrævet for at undersøge, om der er afvigende miRNA profiler eller epigenetiske forstyrrelser, eller udtryk for E-cadherin eller c-Met aktivering i SCLC med stort potentiale for endobronchial slimhinde invasion.

Selv stratificeret som begrænset eller omfattende fase tilstedeværelsen af ​​endobronchial mucosa invasion blandt SCLC patienter forudsiger også en nedsat overlevelse i hver undergruppe. Interessant, den mediane overlevelse (207 dage) for patienter med omfattende iscenesat SCLC og endobronkial slimhinde invasion svarer til den mediane overlevelse for patienter med begrænset iscenesat SCLC i hele kohorten (206 dage). Tilstedeværelsen af ​​endobronchial mucosa invasion kan anvendes til at identificere de patienter med højere risiko for dårligt resultat. Derefter kan rutine bronkoskopisk undersøgelse for endobronchial invasion og hyppig kontrol under behandlingen overvejes for alle SCLC patienter. For patienter med endobronchial slimhinde invasion, selv i begrænset stadium, intensiv terapeutisk intervention kan overvejes. skal dog virkningen af ​​endobronchial invasion på SCLC udfald, skal bekræftes af yderligere prospektive undersøgelser. Desuden kan kombinationen af ​​Veteran Affair Administration Lung Cancer Study Group mellemstation og tilstedeværelse af endobronchial mucosa invasion give en bedre forudsigelseskraft til prognose hos patienter med SCLC.

Som konklusion den foreliggende undersøgelse viste, at SCLC patienter med endobronchial slimhinde involvering havde kortere overlevelsestid end patienter uden endobronchial slimhinde engagement. Den endobronkial slimhinde engagement er en uafhængig prædiktor for nedsat overlevelse i SCLC patienter, selv efter at have taget alder, køn, klinisk iscenesættelse, og administreret behandling i betragtning. Vores undersøgelse fremskridt forestillingen om, at detektion af slimhinden invasion af bronkoskopisk eksamen er obligatorisk i patienter med SCLC. Tilstedeværelsen af ​​endobronchial slimhinde involvering kan tilbyde en ny indikator for udfaldet og bruges i risiko lagdeling blandt SCLC patienter.

Støtte oplysninger

Document S1.

En IRB godkendelsescertifikat af undersøgelsen på engelsk version.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s001

(PDF)

Document S2.

Repræsentant patients underskrevet tilladelse til bronkoskopisk eksamen i engelsk version.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s002

(PDF)

Document S3.

Repræsentant patients underskrevet tilladelse til bronkoskopisk eksamen i kinesisk version.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047613.s003

(PDF)