PLoS ONE: CKD-EPI og Cockcroft-Gault ligninger Identificer Lignende Kandidater til Neoadjuverende Kemoterapi i Muscle-invasiv Blære Cancer

Abstrakt

Kliniske retningslinjer tyder neoadjuverende cisplatin kemoterapi før cystektomi i fastsættelsen af ​​muskel- invasiv blærekræft (MIBC). En kreatininclearance (CrCl) 60 ml /min bruges ofte til at karakterisere cisplatin-støtteberettiget patienter, og brug af CKD-EPI ligningen til at estimere CrCl er blevet anbefalet. Fra et prospektivt vedligeholdt institutionel database, blev patienter med MIBC der fik cystectomy identificeret og clinicopathologic oplysninger blev konstateret. CrCl før operation blev beregnet ved hjælp af tre ligninger: (1) Cockcroft-Gault (CG), (2) CKD-EPI, og (3) MDRD. Det primære formål var at bestemme, om CG og CKD-EPI ligninger identificeret en anden andel af patienter, som var cisplatin-berettiget, baseret på en estimeret CrCl af 60 ml /min. Cisplatin-berettigelse blev også vurderet i delmængder baseret på alder, CCI score og race. blev også rapporteret Aktuarmæssige satser af neoadjuverende cisplatin kemoterapi brug. Af 126 patienter, 70% og 71% af patienterne blev anset for at være cisplatin-støtteberettiget af de CKD-EPI og CG ligninger (p = 0,9). Den MDRD medførte ikke signifikant forskellig karakterisering af cisplatin-berettigelse i forhold til de CKD-EPI og CG ligninger. I undergruppen af ​​patienter alder 80, CKD-EPI ligningen identificeret en meget mindre andel af cisplatin-egnede patienter (25%) sammenlignet med CG ligning (50%) eller MDRD ligning (63%). Kun 34 patienter (27%) modtog neoadjuverende cisplatin kemoterapi. Af de 92 patienter, der ikke fik neoadjuverende kemoterapi, 64% havde en CrCl 60 ml /min med CG. I modsætning til tidligere rapporter, har CKD-EPI ligningen ikke at karakterisere en bredere spændvidde af patienter cisplatin-støtteberettigede. Ældre patienter ( 80) kan mindre hyppigt karakteriseres som cisplatin-støtteberettiget ved CKD-EPI. Den uoverensstemmelse mellem de faktiske satser for neoadjuverende kemoterapi brug og satser for cisplatin berettigelse tyder på, at andre faktorer (fx patient og læge præference) kan guide den kliniske beslutningsproces

Henvisning:. Pal SK, Ruel N, Villegas S, Chang M, DeWalt K, Wilson TG, et al. (2014) CKD-EPI og Cockcroft-Gault Ligninger Identificer Lignende Kandidater til Neoadjuverende Kemoterapi i Muscle-invasiv blærekræft. PLoS ONE 9 (4): e94471. doi: 10,1371 /journal.pone.0094471

Redaktør: Georgios Gakis, Eberhard-Karls Universitet, Tyskland

Modtaget: Januar 6, 2014 Accepteret: 16 Marts 2014; Udgivet: April 10, 2014

Copyright: © 2014 Pal et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NIH K12 2K12CA001727-16A1 (SKP). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Flere behandlingsmuligheder er tilgængelige for patienter med muskel-invasiv blærekræft (MIBC). For patienter, der vælger at modtage radikal cystektomi, gældende retningslinjer anbefaler overvejelse af neoadjuverende cisplatin kemoterapi. [1], [2] Disse retningslinjer er baseret på, randomiseret, fase III forsøg, der viser en overlevelse fordel med denne modalitet. [3], [4] for eksempel i Southwest Oncology Group (SWOG) 8710, i alt 307 patienter med MIBC blev randomiseret til at modtage enten methotrexat, vinblastin, adriamycin og cisplatin (MVAC) efterfulgt af cystektomi eller cystektomi alene. [4] Median overlevelse var forbedret hos de patienter, der fik neoadjuverende MVAC (77 måneder

v

46 måneder, P = 0,06). Alternativer til neoadjuverende MVAC omfatter dosis-tætte MVAC (ddMVAC, understøttet af potentielle fase II data), gemcitabin-cisplatin (GC, understøttet af retrospektiv serie) og cisplatin /methotrexat /vinblastin (CMV, understøttet af en nyligt offentliggjort fase III-forsøg). [3], [5], [6] Meta-analytiske data poolede tværs af flere studier af neoadjuverende cisplatin-baserede forsøg tyder en absolut 5%. [7] fra et teoretisk perspektiv, effekten af ​​neoadjuverende terapi kan være baseret på (1 ) cytoreduktion af primær tumor, hvilket resulterer i mere komplet og vellykket operation, eller (2) eliminering af mikrometastatisk sygdomsbyrde.

fælles for præsentere neoadjuverende kemoterapi for MIBC er inddragelsen af ​​cisplatin kemoterapi. Cisplatin er blevet anvendt til den systemiske styring af blærecancer i over tre årtier, og nefrotoksicitet forbundet med det er veldokumenteret. [8], [9] I lyset af dette, kliniske undersøgelser, som evaluerede cisplatin-baserede regimer ofte omfatter cutoffs for passende nyrefunktion. En fælles grænse i aktuelle dag kliniske forsøg er en kreatininclearance (CrCl) på 60 ml /min, under hvilken patienter anses støtteberettigede. [10] Disse tærskler varierer, med andre grupper udnytter tærskler for 45 og 55 ml /min til at karakterisere berettigelse for cisplatin-baserede undersøgelser. [11], [12] Selv om det er blevet foreslået, at en målt CrCl er ideel, flere undersøgelser giver mulighed for en beregnet CrCl.

Metoder til beregning af estimeret CrCl variere. Selvom Cockcroft-Gault ligningen traditionelt har været ansat, har den reducerede rigtigheden af ​​denne ligning i visse befolkningsgrupper (dvs. ældre voksne) længe været anerkendt. [13] Alternativer til Cockroft-Gault ligning omfatter Modified Diet i Renal Disease (MDRD ) ligning, udviklet sig fra en uddannelse kohorte af 1.070 patienter, og valideret i en kohorte af 558 patienter. [14] på det tidspunkt denne ligning blev udtænkt, blev det anset for at være mere præcis end målt CrCl. For nylig, i 2009 blev en ny ligning indført med kronisk nyresygdom Epidemiologi (CKD-EPI) samarbejde. [15] eponymously titlen CKD-EPI ligningen blev foreslået at tilbyde en mere præcis vurdering af glomerulær filtration i forhold til tidligere ligninger . Tsao

et al

har for nylig undersøgt Cockcroft-Gault og CKD-EPI ligninger i en serie på 116 patienter med blærekræft behandlet på en enkelt institution. [16] Forfatterne rapporterede, at patienterne var 17% mere tilbøjelige til at anses berettigede til cisplatin kemoterapi ved anvendelse af Cockcroft-Gault ligningen sammenlignet med CKD-EPI-ligningen under anvendelse af en afskæring på 60 ml /min. I den nuværende manuskript, søgte vi at validere disse resultater ved at sammenligne de to ligninger på en uafhængig patient serie. Vores undersøgelse indfanger en mere omfattende vifte af relevante kliniske variabler, såsom komorbiditet og aktuarmæssig brug af kemoterapi, i en serie af patienter med muskel-invasiv blærekræft (MIBC), der modtog endelig forvaltning med cystektomi.

Patienter og Metoder

Patienter

Patient data blev opnået fra et institutionelt blærecancer database gennem byen Hope Institutional Review Board godkendte protokol (IRB 12131). Denne database er blevet prospektivt fastholdt fra 1995 med de-identificerede patientinformation. Før 2003 blev sager primært udføres ved hjælp af en traditionel åben tilgang, hvorimod efter 2003 blev sager udført ved hjælp af robot-assisteret laparoskopisk teknik. Databasen indeholder omfattende kliniske og demografiske data, herunder alder, race, køn og Charlson komorbiditetsindeks (CCI). CCI er et system, der tildeler point for co-morbiditet og når de lægges sammen kan anvendes til at forudsige dødeligheden. Patienter blev inkluderet i den aktuelle undersøgelse, hvis de blev noteret for at have muskel-invasiv urothelial carcinom i blæren (andre histologier, såsom småcellet og adenocarcinom, blev udelukket. Arten og varigheden af ​​neoadjuverende kemoterapi er også tilgængelig i databasen. Vigtigere , nyrefunktion og body mass index (BMI) registreres på tidspunktet for den første patient møder (dvs. før modtagelse af neoadjuverende kemoterapi og kirurgiske indgreb). Disse værdier blev anvendt til at beregne CrCl hjælp af efterfølgende defineret metode.

Beregning af CrCl

Standard metoder blev anvendt til at generere estimater af CrCl bruge Cockroft-Gault, CKD-EPI, og MDRD ligninger Konkret Cockcroft-Gault ligning anvendt var som følger:. Især , CrCl og SCr refererer til CrCl og serumkreatinin henholdsvis Den CDK-EPI ligning anvendt var som følger:. Den MDRD ligning var følgende:

Statistisk analyse

demografiske, clinicopathologic information og kliniske resultater data blev indberettet, med undergrupper baseret på aktuarmæssige modtagelse af neoadjuverende cisplatin kemoterapi. Det primære effektmål i denne retrospektive analyse var at bestemme, om de Cockroft-Gault og CKD-EPI ligninger identificeret forskellige andele af cisplatin-støtteberettiget patienter blandt patienter med MIBC der fik cystektomi. Cisplatin berettigelse blev defineret som en kreatininclearance på 60 ml /minut. Effekt af beregningsmetoden på støtteberettigelse proportioner blev sammenlignet ved hjælp af en en vejs ANOVA test. Test for forskelle i demografiske eller clinicopathologic variable mellem patient undergrupper (tabel 1 og 2) blev udført ved hjælp af chi-square test og studerende

t

-test for kategoriske og kontinuerte data, hhv. Som et sekundært endpoint, andelen af ​​patienter anses cisplatin-støtteberettiget ved MDRD ligningen blev sammenlignet med den andel afledt af CKD-EPI ligningen. Cisplatin-berettigelse blev også vurderet i delmængder baseret på alder, CCI score og race.

Resultater

Patient Kendetegn

I alt 126 patienter var identificeret som havde (1) en diagnose af MIBC, (2) havde modtaget cystektomi på City of Hope, og (3) havde tilstrækkelige data til at vurdere nyrefunktionen ved de tre foreslåede metoder. Størstedelen af ​​patienterne var mænd (83%). I alt 34 patienter (27%) modtog neoadjuverende kemoterapi. Af disse 34 patienter, 29 patienter (85%) havde en CrCl 60 ml /min. Interessant, blandt patienter, der ikke modtog kemoterapi (n = 92), de fleste (64%) havde også en CrCl 60 ml /min. Som nævnt i tabel 1, median alder var højere hos patienter med en CrCl ≤60 ml /min, og median body mass index (BMI) var lavere i disse kohorter, så godt. Kun få patienter ( 10%) blev karakteriseret som havende klinisk T3 eller T4 sygdom

Kirurgisk Outcome og Patologiske Resultater

Som opsummeret i tabel 2, Studer ortotopisk neobladder, ileal conduit, og Indiana. pouch urinveje omdirigeringer blev udført med samme hyppighed (40%, 35%, og 25%). Da det er vores praksis at undgå kontinent omveje hos patienter med nedsat nyrefunktion, kontinent adspredelser (Indiana Pouch eller Studer neobladder) var hyppigere hos patienter med højere CrCl. Median operative tid og anslået blodtab ikke variere betydeligt blandt grupper opdelt af kemoterapi kvittering og Cockcroft-Gault beregnet CrCl. På trods af at 10% af patienterne blev karakteriseret som havende klinisk T3 /T4 disease inden cystektomi var 31% karakteriseret som havende patologisk T3 sygdom og 11% blev karakteriseret som havende patologisk T4 sygdom. De fleste patienter med patologisk T3 og T4 sygdom ikke havde modtaget neoadjuverende kemoterapi, mens størstedelen af ​​patienter med patologisk ned-iscenesættelse (dvs. fund af patologisk T0, Ta eller T1 sygdom) havde modtaget denne modalitet.

cisplatin støtteberettigelse

som tidligere bemærket cisplatin berettigelse blev defineret ved en beregnet CrCl af 60 ml /min. Det primære formål med undersøgelsen var at bestemme, om CKD-EPI ligningen identificeret en større andel af patienterne til at være cisplatin-berettiget i forhold til Cockcroft-Gault ligningen, at støtte tidligere offentliggjorte undersøgelser. [16] I sidste ende, som nævnt i figur 1, var der ingen forskel i denne andel, med 70% og 71% af patienterne anses cisplatin-støtteberettiget af de CKD-EPI og Cockcroft-Gault metoder henholdsvis (P = 0,9). Ligeledes gjorde MDRD ligning ikke giver signifikante forskelle i cisplatin-berettigelse.

Analyser blev efterfølgende udført, vurdere cisplatin berettigelse med de samme tre ligninger i delmængder opdelt efter alder, race og CCI score. Ingen forskelle i andelen af ​​cisplatin-berettigelse blev set hos patienter 60, 60-70 eller 70-80 år (figur 2a). Men i undergruppen af ​​patienter alder 80 (n = 24), CKD-EPI ligningen identificeret en meget mindre andel af cisplatin-egnede patienter (25%) sammenlignet med den Cockcroft-Gault ligning (50%) eller MDRD ligning (63%). Ved race, de tre ligninger givet nogle forskelle i cisplatin-berettigelse blandt patienter karakteriseres som ikke-spansktalende hvide, Hispanic hvid, og andre (figur 2b). Især vores undersøgelse omfattede kun en sort patient, begrænser vores evne til at udlede overensstemmelsen af ​​de 3 ligninger i denne race gruppe. Ingen signifikante forskelle i cisplatin-berettigelse blev noteret i delmængder divideret med CCI score, uanset CrCl ligning anvendt (Figur 2c).

Diskussion

I den aktuelle undersøgelse, vi kunne ikke gentage resultaterne tidligere rapporteret af Tsao

et al

. [16] Konkret vi fandt ikke, at CKD-EPI ligning var mere tilbøjelige til at anse patienterne cisplatin-berettiget i forhold til Cockcroft-Gault ligningen. Tværtimod vores resultater tyder på, at CKD-EPI ligning kan være mindre tilbøjelige til at anse patienterne cisplatin-berettiget hos patienter på 80. Lignende resultater blev noteret i undergruppen af ​​patienter, der er defineret som “andet” løb.

Som også anerkendt af Tsao

et al

, rapporter som disse kan kun karakteriseres som hypotese genererer. Men vi tager den ekstra skridt for at karakterisere aktuarmæssig brug af neoadjuverende kemoterapi i vores kohorte, som bestod udelukkende af patienter med MIBC (Tsao

et al

vurderede en blandet gruppe af patienter med både lokaliseret og metastatisk sygdom) . Som anført i tabel 1, af 95 patienter med en CrCl 60 ml /min af Cockcroft-Gault, kun 31 patienter (33%) modtog denne modalitet. Disse data antyder, at selv hvis CKD-EPI ligningen resulterede i en beskeden stigning i anslået kreatininclearance, mange patienter med tilfredsstillende værdier ville stadig ikke få neoadjuverende kemoterapi. Andre store serier har produceret lignende resultater. For eksempel, blandt 238 patienter med MIBC modtager cystektomi ved University of Texas Southwestern Medical Center, blev det bemærket, at 97 patienter (67%) havde nyrefunktion passende for cisplatin. [17] Men kun 25 patienter (17%) i sidste ende modtaget neoadjuverende kemoterapi. En sammenligning af modtagerne og ikke-modtagere af neoadjuverende kemoterapi med en CrCl 60 ml /min i vores serie viser lille forskel i baseline karakteristika (fx BMI, CCI og klinisk fase) mellem grupperne. Det er værd at bemærke, at der er andre objektive faktorer uden for CrCl som kan påvirke brugen af ​​neoadjuverende kemoterapi, såsom neuropati, høretab, performance status og comorbide betingelser – sikkert, kan disse faktorer begrænser brugen af ​​neoadjuverende kemoterapi i en lille del af patienterne . Vi forestiller dog, at andre subjektive faktorer (patient præference, læge præference, etc.) kan spille en større rolle i vejledende beslutningen om neoadjuverende terapi.

Flere begrænsninger af undersøgelsen bør bemærkes. Først tilbydes sammenligninger mellem tre ligninger ofte anvendes til at estimere CrCl. Men ingen af ​​disse ligninger repræsenterer en “gold standard” – Ideelt set ville der foretages sammenligninger med målte CrCl. Det er blevet foreslået, at den målte CrCl kan være de optimale middel til at skelne passende skelne kandidater til cisplatinbehandling. [18] Selvom tidskrævende og måske dyrere, den målte CrCl ville sandsynligvis tilbyde den mest præcist skøn af nyrefunktionen. Et alternativ til målt kreatininclearance kan være tilsætning af serum cystatin C til en standard laboratorium panel; kombinationen af ​​serum cystatin C til estimeret GFR ved CKD-EPI syntes at forudsige faktiske GFR med større præcision. [19] En anden begrænsning er, at de heri viste data er afledt af en enkelt institution. En større prøve stammer fra flere institutioner kan give en mere realistisk hensyn til praksis mønstre for MIBC. Som bemærket, kun 17% af patienter, som var cisplatin-berettigede (baseret på en Cockcroft-Gault anslået kreatininclearance 60 ml /min) modtog neoadjuverende behandling. Disse tal er lavere end estimater af neoadjuverende kemoterapi brug fra National Cancer Database offentliggjort i 2007. [20] En tredje bemærkelsesværdig begrænsning er, at vi udelader iøjnefaldende kliniske endpoints fra vores analyse, såsom sygdomsfri overlevelse (DFS), eller samlet overlevelse ( OS). Vi har tidligere offentliggjorte resultater af patienter, der fik neoadjuverende CG og MVAC fra vores institutionelle serie i en særskilt rapport. [21] I sidste ende vil det være oplysende at vide, om misklassifikation af patienter som cisplatin-støtteberettigede har en skadelig virkning på det kliniske resultat. Men som dataene heri antyder, er der flere faktorer, som i sidste ende kan afholde brug af neoadjuverende kemoterapi. Det er klart, cisplatin “berettigelse” baseret på nyrefunktionen er ikke den eneste drivkraft for neoadjuverende kemoterapi brug. En yderligere begrænsning af vores arbejde er, at den primære årsag til manglende modtagelse af neoadjuverende kemoterapi (f.eks patient præference, læge præference, nyrefunktion, etc.) ikke konsekvent dokumenteret blandt vores patienter – at indsamle disse data med tilbagevirkende kraft ville være udfordrende og med forbehold til betydelige afvigelser. Endelig har vi ikke rapporteret modtagelse af adjuverende kemoterapi. Rolle adjuverende kemoterapi kan diskuteres, og mange vigtige forsøg med adjuverende behandling er blevet plaget af methodologic spørgsmål og problemer med periodisering, som udelukker brugbare resultater. Desuden, da vi er en tertiær plejecenter, mange patienter får deres præoperativ og operativ behandling på vores hjemmeside, men vender tilbage til en lokal praktiserende læge for videre behandling. Som sådan kan vores fangst for modtagelse af adjuverende behandling være ufuldstændig.

Galsky

et al

har foreslået en konsensus definition til at identificere patienter med metastatisk urothelial karcinom “uegnet” for cisplatin kemoterapi. [10 ], [22] definitionen er delvist baseret på nyrefunktionen, enten målt eller skønnet. Hvis anslået, er et forslag lavet, at CKD-EPI ligningen anvendes refererer en samlet analyse der sammenligner MDRD og CKD-EPI i ikke-onkologiske befolkninger. [15] Selvom vores undersøgelse har tidligere bemærket begrænsninger, vi reflektere over den relative berettigelsen af ​​Cockroft-Gault, MDRD og CKD-EPI ligninger i en population udelukkende består af patienter med MIBC. Baseret på vores data, kan det være for tidligt at erstatte CKD-EPI ligningen for Cockroft-Gault ligningen i kommende forsøg i blærekræft evaluere cisplatin-baserede neoadjuverende kemoterapi. For at fejle på siden af ​​forsigtighed, kan disse undersøgelser standard bruge målt CrCl til at fastslå retten. Selv om en retssag specifikt dedikeret evaluere de førnævnte ligninger er usandsynlig, kunne en potentiel sammenligning af disse ligninger let indlejres i ethvert kommende undersøgelse vurderer neoadjuverende cisplatin kemoterapi.