Src fremmer GTPase aktivitet af Ras

Der er syv sirtuins (SIRT1-SIRT7) med forskellige subcellulære lokalisering og biologiske handlinger. Disse enzymer er kritisk afhængige af den essentielle co-substrat NAD +, hvilket gør dem intracellulære sensorer af det metaboliske miljø. Blandt dem, Sirt7 er meget vigtig for dens de? Teten i mus inducerer multisystemisk mitokondriel dysfunktion, som er re? Ected af øget blod laktatniveauer, nedsat motion ydeevne og aldersrelateret høretab. Her rapporterer vi, at SIRT7 er en dynamisk nukleare regulator af mitokondrie funktion gennem sin acetylering på GABPb1 funktion.

For det første at identificere formodede mål Sirt7, valgte vi disse stammer, der viser den højeste eller laveste Sirt7 ekspressionsniveauerne i hver data sæt. Vi observerede en meget signi? Cant positiv korrelation mellem Sirt7 og MRP-gener. SIRT7 er i begge nucleoli og ekstra-nucleoli fraktioner upon sub-nukleare fraktionering.

Dernæst sammenlignede vi acetylering af immunopræcipiteret GABP 1-Myc-proteinet i humane HEK293T celler, der overudtrykker nukleare sirtuins. Vi har identificeret? Ed tre acetylerede lysiner (K69, K340 og K369) i GABP 1. Og mere, blev den stærke p300-induceret acetylering af GABP 1 vendt af SIRT7.

Endelig viser vi, at SIRT7 medieret deacetylering af GABPb1 hjælper kompleksdannelse med GABPa og den transkriptionelle aktivering af GABPa /GABPb tetramer.

til resumé, aktivering af SIRT7 /GABP en regulerende akse kan tilbyde en måde til forebyggelse og /eller behandling mitokondrie dysfunktion hos patienter med mitokondriesygdomme.

aktiveret ras gener i human cancer blev fundet i 1982, denne opdagelse bliver varmt for dets rolle i udviklingen af ​​kræft. Aktiveret Ras-signalering kan i sidste ende føre til kræft, for disse signaler resulterer i cellevækst og deling. En af de bedst karakteriserede Ras-effektorer er Raf kinase. Ras og Raf er centrale mediatorer i en af ​​de store signal-transduktionsveje som regulerer celleproliferation, Ras /Raf /MEK /ERK pathway.

Først Y32 er godt konserveret i Ras GTPase-superfamilien og har været tidligere vist at spille en vigtig rolle i GTP hydrolyse og effektor-binding. Vi fandt c-Src phosphorylerer Ras på Tyr-rester.

Dernæst fandt vi ligand-engagementet af receptorer fremmer tyrosinphosphorylering af Ras.

Disse resultater antyder, at Ras-Y32 tjener som en Src- afhængig keystone regulerende rest, der modulerer Ras GTPase aktivitet og sikrer Ras GTPase cyklus.

Her viser vi, at Src binder til og phosphorylerer GTP på en konserveret Y32 rest i switchen i region in vitro og at in vivo, Ras -Y32 fosforylering reducerer markant bindingen til effektor Raf og stiger binding til GTPase-aktiverende proteiner og hastigheden af ​​GTP hydrolyse. Resultater fra vores undersøgelse tyder på os også brugen af ​​p tyrosinkinaseinhibitorer For det ville reducere Raf /MEK /ERK-signalering.