PLoS ONE: Aurora-A V57I (rs1047972) Polymorfi og Kræft Modtagelighed: En metaanalyse Inddragelse 27.269 Emner

Abstrakt

Baggrund

Sammenhængen mellem

Aurora-A

V57I (rs1047972, G A) polymorfi og kræft modtagelighed er blevet bredt undersøgt. Men resultaterne er inkonsistente.

Metode /vigtigste resultater

For at få en mere præcis vurdering af forholdet, vi foretaget en meta-analyse af 14 case-kontrol studier med i alt 11.245 kræfttilfælde og 16,024 kontroller. Vores resultater viste, at der var en borderline bevis for en sammenhæng mellem den

Aurora-A

V57I polymorfi og nedsat risiko for den samlede kræft i to genetiske modeller: AA vs GA + GG og AA vs. GG. I en stratificeret analyse ved cancer type, signifikant sammenhæng mellem

Aurora-A

V57I polymorfisme og nedsat risiko for brystcancer blev identificeret i en genetisk model: AA vs. GG. I en stratificeret analyse af etnicitet i tre genetiske modeller, signifikant reduceret sås kræftrisiko blandt kaukasiere (AA vs. GA + GG; AA vs. GG og A vs. G) i stedet for asiater. Desuden en stratificeret analyse af etnicitet i brystkræft undergruppe, fem genetiske modeller (AA + GA vs. GG; AA vs. GA + GG; AA vs. GG; AA vs. GA og A vs G), signifikant nedsat risiko for kræft blev observeret blandt kaukasiere, men ikke blandt asiater. En lille publikationsbias blev observeret i vores meta-analyse, således parametrisk metode “trim-and-fill” blev anvendt til at påvise stabiliteten af ​​vores resultater. De justerede odds ratio og konfidensintervaller viste, at

Aurora-A

V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kræftrisiko, hvilket tyder på pålideligheden af ​​vores resultater.

Konklusion

I sammenfattende er dette meta-analyse viser, at

Aurora-a

V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kræftrisiko

Henvisning:. Tang W, Qiu H, Jiang H, Wang L, Sun B , Gu H (2014)

Aurora-A

V57I (rs1047972) Polymorfi og Kræft modtagelighed: En metaanalyse Inddragelse 27.269 emner. PLoS ONE 9 (3): e90328. doi: 10,1371 /journal.pone.0090328

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: November 29, 2013; Accepteret: 29 Januar 2014; Udgivet: 5 mar 2014

Copyright: © 2014 Tang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Jiangsu Universitet Klinisk Medicin Videnskab og fond Technology Development (JLY20120004), Affiliated Folkets Hospital i Jiangsu University Fund (Y200913) og National Natural Science Foundation of China (81.370.001, 81.101.889, 81.000.028) og Jiangsu-provinsen Natural Science Foundation (BK2010333 , BK2011481). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Aurora-A protein, også kendt som STK15 /BTAK, tilhører Aurora familien af ​​cellecyklus-regulerende serin /threonin-kinase. Aurora-A spiller en central rolle mitotiske centrosom adskillelse, modning og spindeldannelse og stabilitet [1], [2]. På centrosom, er Aurora-A overudtrykt i overgangen fra G2 til M, nedbrudt efter afslutning af cytokinese, og gav udtryk for på væsentlige lave niveauer i G1 og S passage, dels på grund af effektiv post-translationel nedbrydning gennem ubiquitinering maskiner [3] . Overekspression og ændring aktivitet af Aurora-A fører til genomisk ustabilitet, ødelægger nøjagtigheden af ​​centrosom dobbeltarbejde, og resulterer i cellulær transformation og malignance [4]. Evalueringen af ​​sammenhængen mellem enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i cellecyklus regulering gener og kræftrisiko ville være gavnligt for yderligere undersøgelser. Tidligere undersøgelser viste, at der var to udbredte ikke-synonyme SNP’er (F31I, rs2273535 og V57I, rs1047972) i

Aurora-A

kodende region. F31I (rs2273535, T A) er placeret på exon 3 i

Aurora-A

, koder en phenylalanin → isoleucin-substitution på aminosyrerest 31 [5]. Den anden SNP, V57I (rs1047972, G A), også i exon 3 af

Aurora-A

, koder for et valin → isoleucin ved aminosyrerest 57 [6]. For sent,

Aurora-A

V57I polymorfisme var bredt undersøgt for foreningen mellem SNP og kræftrisiko. En række undersøgelser indikerede, at denne SNP var en lav beskyttende polymorfi i carcinogenese, især i brystcancer [7]. Men resultaterne fra disse studier er fortsat modstridende stedet afgørende, hvilket kan være forårsaget af utilstrækkelige stikprøvestørrelser, forskellige genotypiske miljøer og publikationsbias. Så vidt vi ved, var der ingen metaanalyse undersøgelse om associering af

Aurora-A

V57I polymorfi med kræftrisiko. Således har vi foretaget en meta-analyse af de samlede støtteberettigede publikationer, at bekræfte, om V57I polymorfi af

Aurora-A

var forbundet med risiko kræft.

Materialer og metoder

Metaanalysen er rapporteret på grundlag af de foretrukne Reporting Produkter til meta-analyser (PRISMA) retningslinje (tabel S1. PRISMA tjekliste) [8].

søgestrategi

Vi søgte genetiske forening artikler om PubMed, EMBASE, CBM (kinesisk Biomedical Disc) og CNKI (kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure) databaser (udgivet indtil juni 01, 2013) ved hjælp af kombinationer af de følgende betingelser “Aurora-A”, “BTAK”, “STK15 “,” Aiki “,” rs1047972 “,” polymorfi “,” SNP “,” mutation “,” locus “,” kræft “,” carcinoma “,” tumor “,” neoplasma “og” malignance “. Derudover er der i søgning, blev sproget i de samlede undersøgelser begrænset på engelsk eller kinesisk. Referencerne for hentet offentliggørelse, blev offentliggjort anmeldelser, breve og kommentarer scannet for yderligere relevante undersøgelser.

inklusion og eksklusion kriterier

Til optagelse i denne meta-analyse, alle støtteberettigede artikler skulle opfylde den store kriterier: 1) med fokus på foreningen af ​​

Aurora-A

V57I polymorfi og kræftrisiko; 2) case-kontrol eller kohortestudie design; 3) frekvenser af genotyper eller alleler i tilfælde grupper og kontrolgrupper kunne aftvunget artiklerne; 4) genotype fordelinger af kontroller passerede Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) test; 5) alle tilfælde blev diagnosticeret ved patologisk undersøgelse

Eksklusionskriterier var:. 1) overlappende data 2) ikke case-control studier; 3) kun relevant for oncotherapy; 4) review, metaanalyse eller brev.

Data Extraction

I en standardiseret form, blev oplysninger fra alle originale publikationer udvundet uafhængigt af to korrekturlæsere (W. Tang og H. Qiu). I tilfælde af uoverensstemmelser, blev forskelle pådømmes efter omfattende diskussion blandt alle anmeldere. For hver støtteberettiget artiklen blev følgende punkter udvundet: første forfatters navn, kræft type, udgivelsesår, land, etnicitet af forsøgspersonerne, stikprøvestørrelse (samlede sager og kontroller), genotype metode, allel og genotypefrekvenser og dokumentation for HWE i kontrol .

Statistisk analyse

En internet-baserede HWE test (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl) blev anvendt til at give beviser på HWE i kontrollerne. STATA version 12.0 software blev anvendt til beregning af rå odds ratio (OR) med de tilsvarende konfidensinterval 95% (95% CI) for at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

Aurora-A

V57I polymorfi og kræftrisiko. Z-test og

P Drømmeholdet værdi (to-halet) blev anvendt til at vurdere betydningen af ​​den poolede OR, og hvis

P

0,05, statistisk signifikans blev bekræftet. I nuværende metaanalyse, en Chi-square baserede I

2 test blev anvendt til at vurdere den potentielle heterogenitet mellem retmæssige udgivelser, med jeg

2 værdi mindre end 25% indikerer lav heterogenitet; 25% til 50%, hvilket viser moderat heterogenitet; og større end 50%, hvilket viser høj heterogenitet [9]. Når jeg

2 50% eller

P

0,10, heterogeniteten i publikationer blev betragtet som signifikant og tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metode) blev gennemført for meta-analyse [10] , ellers faste effekter modellen blev anvendt, (den Mantel-Haenszel metode) [11]. Ethnicity-specifikke og cancer typespecifikke virkning blev vurderet ved undergruppe analyse (en kræftsygdom, undersøges af mindre end to case-kontrol-undersøgelser blev kombineret i “andre kræftformer”). Beviset for potentielle publikationsbias blev evalueret ved tragten plot og Egger test. Publikationsbias blev bedømt ved visuel inspektion en asymmetrisk plot. Desuden blev statistisk signifikans behandlet på

P

0,1 for fortolkningen af ​​Egger test. Følsomhed analyser blev udført for at evaluere stabiliteten af ​​resultaterne. Parametrisk “trim-og-fill” metode blev også anvendt til at bestemme stabiliteten af ​​vores resultater. Alle de statistiske manipulationer blev gennemført ved hjælp af STATA 12,0 statistisk software, og alle de

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af støtteberettigede Studies

Relevante publikationer hentet fra databaser (PubMed, Embase, CBM og CNKI). Som vist i figur 1, blev i alt 151 relevante publikationer vedtages gennem læsning litteratur. Blandt dem var 139 publikationer udelukket (24 for dobbeltarbejde titler, syv for ikke-case-control studier, tre for en forening med kræftbehandling, 99 for ikke relevant for

Aurora-A

V57I polymorfi og kræftrisiko , fem anmeldelser og én for overlappende data). Efter dette trin blev 12 papirer identificeret til udtræk af data og vurdering. Efter en manuel søgning af bibliografi lister fra hentet, som følge heraf blev yderligere to artikler rekrutteret (figur 1). Bagefter blev to papirer kasseret, fordi de genetiske fordelinger i kontrolgruppen statistisk afveg fra HWE [12], [13]. I undersøgelsen rapporteret af DiCioccio og kolleger [14], var der tre selvstændige grupper, så vi behandlede dem separat. Endelig 14 case-kontrol undersøgelser [6], [7], [14] – [23] om sammenhængen mellem

Aurora-A

V57I (rs1047972) polymorfi og kræftrisiko blev rekrutteret i denne meta- analyse. Blandt 14 undersøgelser [6], [7], [14] – [23], fem undersøgte brystkræft [6], [7], [15], [16], [21], tre undersøgte ovariecancer [14] , to undersøgte lungekræft og de andre undersøgte blærekræft, livmoderkræft, mavekræft og tarmkræft [14], [17] – [20], [22], [23]. Blandt disse undersøgelser, tre var fra asiater [15] – [17] og 11 fra kaukasiere [6], [7], [14], [18] – [23]. Karakteristik af undersøgelser udvindes og indgår i denne metaanalyse er udtømmende opsummeret i tabel 1,

Aurora-A

V57I genotype og allelfrekvenserne blandt kræfttilfælde og kontroller blev præsenteret i tabel 2.

Kvantitativ Synthesis

I alt vores metaanalyse involveret 11.245 kræfttilfælde og 16,024 kontroller fra 14 støtteberettigede undersøgelser. Vores resultater viste en borderline sammenhæng mellem

Aurora-A

V57I polymorfi og nedsat risiko for kræft i to genetiske modeller: AA vs GA + GG (OR, 0,87; 95% CI, 0,74-1,02;

P

= 0,091) og AA vs. GG (OR, 0,87; 95% CI, 0,74-1,02;

P

= 0,077) (tabel 3). I en stratificeret analyse af kræft type, fandt vi signifikant sammenhæng mellem

Aurora-A

V57I polymorfi og nedsat risiko for brystkræft i en genetisk model: AA vs GG (OR, 0,81; 95% CI, 0.66- 0,99;

P

= 0,043) (tabel 4). I en stratificeret analyse af etnicitet, fandt vi signifikant nedsat risiko for kræft i tre genetiske modeller (OR, 0,82; 95% CI, 0,69-0,98;

P

= 0,025 for AA vs. GA + GG, OR, 0,81 ; 95% CI, 0,69-0,97;

P

= 0,020 for AA vs. GG og OR, 0,95; 95% CI, 0,90-1,00;

P

= 0,035 for A vs G ) i kaukasiere, men ikke i asiater (tabel 3, figur 2). Desuden blev en stratificeret analyse ved etnicitet gennemført i brystkræft undergruppe. Vi fandt signifikant nedsat risiko for kræft i fem genetiske modeller (OR, 0,92; 95% CI, 0,86-1,00;

P

= 0,043 for AA + GA vs. GG, OR, 0,75; 95% CI, 0.60- 0,94;

P

= 0,014 for AA vs. GA + GG, OR, 0,74; 95% CI, 0,59-0,93;

P

= 0,009 for AA vs. GG, OR, 0,79; 95% CI, 0,62-0,99;

P

= 0,042 for AA vs. GA og OR, 0,92; 95% CI, 0,86-0,98;

P

= 0,011 for A vs G ) i kaukasiere, men ikke i asiater (tabel 5). Vejviser

Tests for publikation Bias, Følsomhed Analyser, og forskelligartethed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at måle publikationsbias. Formen af ​​tragten plot afslørede tegn på tragten plot symmetri (figur 3). De statistiske resultater viste, at der var en lille publikationsbias i denne meta-analyse (A vs G: Begg test

P

= 0,511, Egger test

P

= 0,113; AA vs. GG : Begg test

P

= 0,443, Egger test

P

= 0,083; GA vs. GG: Begg test

P

= 0,324, Egger test

P

= 0,271; AA vs Georgien: Begg test

P

= 0,324, Egger test

P

= 0,190; dominerende model: Begg test

P

= 0,584, Egger test

P

= 0,170; recessiv model:. Begg test

P

= 0,511, Egger test

P

= 0,103)

En individuel undersøgelse involveret i meta-analyse blev udeladt igen at bekræfte indflydelsen af ​​individuelle datasæt til de poolede yderste periferi, og de statistiske betydninger af alle genetiske sammenligning modeller blev ikke kvalitativt ændret (figur 4) (data ikke vist). Parametrisk “trim-og-fyld” metode blev anvendt som den anden følsomhedsanalyse metode. De justerede yderste periferi og cis viste, at

Aurora-A

V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kræftrisiko (A vs G: justeret poolet OR = 0,92, 95% CI: 0,88 til 0,96,

P

= 0,000; AA vs GG: justeret poolet OR = 0,76, 95% CI: 0,66-0,88,

P

= 0,000; dominerende model: justeret poolet OR = 0,94, 95% CI: 0.89- 0,98,

P

= 0,010; recessiv model: justeret poolet OR = 0,76, 95% CI: 0,66 til 0,88,

P

= 0,000; GA vs. GG: justeres poolet OR = 0,95, 95% CI: 0,90-1,00,

P

= 0,041; AA vs Georgien: justeret poolet OR = 0,89, 95% CI: 0,76-1,05,

P

= 0,174) (figur 5 ).

resultaterne viste, at der var relativt lave heterogene blandt de rekrutterede undersøgelser. Da tumor oprindelse og etnicitet kan have indflydelse på resultaterne af meta-analyse, vi implementeret undergruppe analyser af kræft type og etnicitet (tabel 3 og tabel 4). Resultaterne viste, at brystkræft, lungekræft, asiatiske befolkninger kunne bidrage til heterogenitet.

Diskussion

For nylig har mange undersøgelser vist, at genovariation spiller en afgørende rolle i de enkelte modtagelighed for kompleks sygdom, såsom cancer og autoimmune sygdomme [24], [25]. Funktionelle polymorfier, som indvirkning på reguleringen af ​​genekspression, kan føre til forskelle mellem individer i risiko for flere kræftformer [26]. Tidlige studier har vist, at

Aurora-A

er et onkogen beliggende på kromosom 20q13.2, en region konstant amplificeret i en række humane cancere [27] – [29]. Nylige undersøgelser har vist, at regulerede

Aurora-A

er afgørende for vedligeholdelse af kromosom integritet efter DNA-skader, og

Aurora-A

polymorfier påvirke nogle vigtige funktioner i Aurora-Et protein [30]. Nogle undersøgelser har vist, at

Aurora-A

gen SNPs kan associere med produktionen af ​​den Aurora-Et protein på processen med carcinogenese [31], [32].

I årti, flere molekylære epidemiologiske undersøgelser er blevet udført for at vurdere sammenslutning af

Aurora-A

V57I (rs1047972 G A) polymorfi med kræftrisiko. Men resultaterne var modstridende. Således har vi gennemført en omfattende meta-analyse involverer offentliggjorte data, at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

Aurora-A

V57I polymorfi og kræftrisiko. I nuværende metaanalyse blev i alt af uafhængige 14 case-kontrol studier på 12 publikationer, herunder 11.245 tilfælde og 16,024 kontroller rekrutteret, og derefter identificeret sammenslutningen af ​​

Aurora-A

V57I polymorfi med kræftrisiko. Vores resultater viste et grænsetilfælde sammenhæng mellem

Aurora-A

V57I polymorfi og nedsat risiko for kræft i to genetiske modeller: AA vs GA + GG og AA vs. GG. I en stratificeret analyse ved cancer type, vores resultater viste, at

Aurora-A

V57I polymorfisme var forbundet med en signifikant nedsat risiko for brystkræft i AA vs. GG genetisk model. I en stratificeret analyse ved etnicitet, en beskyttende virkning af

Aurora-A

V57I polymorfi blev observeret hos kaukasiere, men ikke i asiater. Derudover i en stratificeret analyse ved etnicitet i brystkræft undergruppe, fem genetiske modeller signifikante faldt iagttoges kræft risiko blandt kaukasere (AA + GA vs. GG; AA vs. GA + GG; AA vs. GG; AA vs. GA og A vs G), men ikke blandt asiater.

det er blevet observeret, at

Aurora-A

F31I polymorfisme, konverterer aktiviteten af ​​Aurora-A box-1, hvilket fører til obstruktion af p53 binding og reducere nedbrydningen af ​​Aurora-A [1]. Den stabile overekspression af Aurora-A resulterer i centrosom amplifikation, kromosomale ustabilitet og fremme af tumorigenese [1].

Aurora-A

V57I polymorfisme, hvilket resulterer i en valin (val) til isoleucin (Ile) substitution i kodon 57, er forbundet med dæmpet celluar transformation og forøget kromosomale stabilitet.

Aurora-A

V57I polymorfi i

Aurora-A

box-2 regulerer ikke Aurora-A nedbrydning, men kan påvirke den sekundære struktur og funktion af

Aurora-A

F31I polymorfi [6]. Vores resultater viste, at V57I mutation i

Aurora-A

faldt risikoen for kræft, måske ved at modificere funktionen af ​​

Aurora-A

F31I polymorfisme og ændring af den sekundære struktur af proteiner.

Da kræft oprindelse kan påvirke resultaterne fra meta-analyse, vi foretaget en stratificeret analyse af kræft type for

Aurora-a

V57I polymorfi. Resultaterne viste, at

Aurora-A

V57I polymorfi var forbundet med en nedsat risiko for brystkræft, men ikke af kræft i æggestokkene, lungekræft og andre kræftformer. Imidlertid bør vores resultater tolkes med meget forsigtighed. Kun fem case-kontrol undersøgelser for brystkræft, tre for kræft i æggestokkene og to for lungekræft blev inkluderet i denne meta-analyse, som kan reducere statistisk styrke til at få et pålideligt resultat. Future, bør gennemføres flere undersøgelser storstilede at bekræfte eller afkræfte disse resultater. Fordi etnicitet også kunne påvirke resultaterne af meta-analyse, vi foretaget en stratificeret analyse af kapløbet om

Aurora-A

V57I polymorfi. Vores resultater viste

Aurora-A

V57I polymorfisme var en beskyttende faktor i kaukasiere, men ikke i asiater. I nuværende metaanalyse, blev opnået kun tre undersøgelser af asiater. Resultaterne kan skyldes, at lykketræf, fordi det begrænsede antal støtteberettigede studier og stikprøvestørrelser kan føre til mangelfuld statistisk styrke til at måle en mindre effekt. Derfor skal vores resultater også tolkes med meget forsigtighed. I fremtiden bør yderligere undersøgelser med store stikprøvestørrelser om asiater udføres for at identificere de mulige virkninger af

Aurora-A

V57I polymorfi etniske variationer på kræftrisiko.

To væsentlige spørgsmål, heterogenitet og publikationsbias, bør behandles. En lille publikationsbias og relativt lav heterogenitet blev observeret i vores meta-analyse. Som undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med etnicitet og kræft type, asiatiske befolkningsgrupper, lungekræft og brystkræft undergrupper bidrog den største kilde til heterogenitet. Da blev observeret publikationsbias blev parametrisk metode “trim-og-fill” anvendes til at detektere stabiliteten af ​​vores resultater. De justerede yderste periferi og cis viser, at

Aurora-A

V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kræftrisiko, hvilket tyder på pålideligheden af ​​vores resultater.

Selv om vores resultater var stabile og suggestivt, var der flere begrænsninger i denne undersøgelse, som skal anerkendes. Først blev kun 14 støtteberettigede case-control studier i 12 publikationer rekrutteret i denne metaanalyse; derfor kan resultaterne være et lykketræf, da det begrænsede antal og stikprøvestørrelser støtteberettigede undersøgelser kan føre til mangelfuld statistisk styrke til at påvise en reel indflydelse. For det andet, alle støtteberettigede case-kontrol studier var fra asiater og kaukasere; dermed vores resultater kun korrekt for disse to populationer. For det tredje blev en lille publikationsbias observeret i vores meta-analyse. Kun tolv støtteberettigede publikationer blev rekrutteret i aktuelle metaanalyse, så nogle ikke offentliggjorte undersøgelser blev uundgåeligt savnet, hvilket kan resultere i bias. For det fjerde, eksisterede høj heterogenitet i nogle undergrupper. Dette kan skyldes andre forskelle mellem publikationer, såsom alder, køn, kræft type, etnicitet, rygning, alkohol, andre livsstilsfaktorer, miljømæssige risikofaktorer og uafskærmede kontroller så godt. For begrænset antal støtteberettigede undersøgelser eller mangel på tilstrækkelig information i et ensartet kriterium i undersøgelserne, blev disse faktorer ikke overvejet. For det femte har

Aurora-A

V57I og F31I polymorfi finde på det samme

Aurora-A

exon og betydelig koblingsuligevægt blev fundet mellem de to kodende SNP’er, givet V57I polymorfi kan spille en vigtig rolle i processen med carcinogenese selvom ændre den sekundære struktur og funktion af

Aurora-A

F31I polymorfisme dermed denne vigtige SNP,

Aurora-A

F31I, bør ikke ignoreres. Sjette, i denne metaanalyse, visse kræftformer havde kun én undersøgelse omfattede; derfor blev enhver form for kræft undersøgt af mindre end to case-control studier samlet i “andre kræftformer”, der kan føre til heterogenitet i denne undergruppe.

Som konklusion denne meta-analyse viser, at

Aurora-a

V57I polymorfisme kan være en beskyttende faktor for kræftrisiko, især hos kaukasiere og brystkræft. Som kun 14 studier blev rekrutteret i denne meta-analyse og var begrænset nuværende dokumentation, i fremtiden, mere storstilede studier med en tilstrækkelig metodologisk kvalitet og ordentligt styre skal udføres, for at bekræfte eller afkræfte forholdet mellem

Aurora -A

V57I polymorfi og risikoen for kræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA checkliste, tjekliste af emner at omfatte når du anmelder en systematisk gennemgang eller metaanalyse (diagnostisk gennemgang bestående af kohortestudier)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090328.s001

(DOCX)