PLoS ONE: SIRT1 Regulerer Endothelial Notch signalering i lungekræft

Abstrakt

Baggrund

sirtuin 1 (SIRT1) fungerer som en vigtig regulator af vaskulær endotel homeostase, angiogenese, og endotel dysfunktion. Men den underliggende mekanisme for SIRT1-medieret lungecarcinom angiogenese fortsat ukendt. Heri rapporterer vi, at nicotinamidadenindinukleotid 1 (NAD1) -afhængig deacetylase SIRT1 kan fungere som en iboende negativ modulator for Delta-lignende ligand 4 (DLL4) /Notch signalering i Lewis lungecarcinom (LLC) xenograft-afledte vaskulære endotelceller ( lungekræft-afledte EC’er).

vigtigste resultater

SIRT1 negativt regulerer Notch1 intracellulære domæne (N1IC) og Notch1 målgener HEY1 og HEY2 som reaktion på Delta-lignende ligand 4 (DLL4) stimulation. Endvidere SIRT1 deacetyleret og undertrykte N1IC ekspression. Kvantitativ chromatin immunoprecipitation (qChIP) analyse og gen reporter assay viste, at SIRT1 bundet til en stærkt bevaret region, som var placeret ved ca. -500 bp opstrøms for det transkriptionelle startsted af Notch1, og undertrykt Notch1 transkription. Hæmning af endothelial cellevækst og spiring angiogenese ved DLL4 /Notch signalering blev forbedret i SIRT1-lyddæmpet lungekræft-afledte EF og reddet af Notch inhibitor DAPT. In vivo, en stigning i proangiogen aktivitet blev observeret i Matrigel plugs fra endotel-specifik SIRT1 knock-i mus. SIRT1 også forbedret tumor neovaskularisation og tumorvækst af LLC xenotransplantater.

Konklusioner

Vores resultater viser, at SIRT1 letter endotelcelle forgrening og proliferation at øge kardensitet og fremme lungetumor vækst gennem nedregulering af DLL4 /Notch signalering og deacetylering af N1IC. Således kan målrette SIRT1 aktivitet eller /og genekspression repræsenterer en ny mekanisme til behandling af lungekræft

Henvisning:. Xie M, Liu M, He C-S (2012) SIRT1 Regulerer endotel Notch signalering i lungekræft. PLoS ONE 7 (9): e45331. doi: 10,1371 /journal.pone.0045331

Redaktør: Neil A. Hotchin, University of Birmingham, England

Modtaget: August 24, 2011; Accepteret: August 21, 2012; Udgivet: 18 september, 2012