PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​matrixmetalloproteinase-3 -1171 (5A & gt; 6A) Polymorfi med Cancer Risk: En metaanalyse af 41 Studies

Abstrakt

Baggrund og Formål

Beviser har vist at matrixmetalloproteinaser-3 (MMP3) er vigtigt for udviklingen af ​​kræft. Nylige undersøgelser om sammenhængen mellem -1171 (5A 6A) polymorfi i MMP3 promoter region og kræftrisiko har givet modstridende resultater

Metode /vigtigste resultater

Vi udførte en meta-analyse af. 41 undersøgelser, herunder 11112 tilfælde og 11091 kontrol for at bestemme, om -1171 (5A 6A) polymorfi af MMP3 var forbundet med kræftrisiko. Vi vurderede styrken af ​​foreningen og udførte undergruppe analyser af cancertyper, etnicitet, rygning status, genotype metode, kilde af kontrol og prøve størrelse. De samlede resultater viste, at ingen signifikant association af -1171 (5A 6A) polymorfi med overordnet kræft risiko i en af ​​fire modeller. Yderligere undergruppe analyse viste, at personer med 6A allelen havde lavere risiko for gastrointestinal cancer i to modeller: heterozygote sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% CI: 0,60-0,91; I

2 = 1,9%), og dominerende model (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% CI: fra 0,64 til 0,94; I

2 = 29,0%). Derudover foreningerne var betydelig i asiatiske befolkninger i tre modeller: homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,68, 95% CI: 0,52-0,90; I

2 = 26,7%), heterozygote sammenligning ( 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% CI: 0,58-0,98; I

2 = 0,0%), og dominerende model (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,69, 95% CI: 0,54 til 0,88; I

2 = 0,5%). Det var bemærkelsesværdigt, at vi havde en modsatte finde hos ikke-rygere: varianten 6A /6A homozygot måske statistisk øge risikoen for kræft sammenlignet med 6A /5A + 5A /5A genotype (OR = 1,92, 95% CI: 1,25-2,96; I

2 = 72,7%)

Konklusion

Denne meta-analyse tyder på, at -1171 (5A . 6A) polymorfi i MMP3 promoter region ikke er forbundet med den samlede kræftrisiko, men det kan bidrage til nedsat kræftrisiko i asiatiske befolkning sammenlignet med kaukasisk befolkning og reducere risikoen for gastrointestinal cancer

Henvisning:. Yang X, Hu JW, Qiu MT, Li M, Yin R, Wang J, et al. (2014) sammenslutning af matrixmetalloproteinase-3 -1171 (5A 6A) Polymorfi med Cancer Risk: En metaanalyse af 41 studier. PLoS ONE 9 (1): e87562. doi: 10,1371 /journal.pone.0087562

Redaktør: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasilien

Modtaget: 8. oktober, 2013; Accepteret: December 21, 2013; Udgivet: 29 Jan 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81201830, 81372321), og den særlige fond i Jiangsu Key laboratorium Cancer Molekylærbiologi og Translationel Medicin (BM2013007). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

de matrixmetalloproteinaser (MMP’er), en familie af højt konserverede zink-afhængige proteolytiske enzymer, der nedbryder mange forskellige komponenter i den ekstracellulære matrix (ECM) og basalmembranen, har været involveret i reguleringen af ​​forskellige celle adfærd med relevans for tumorudvikling og metastase [1] – [3]. MMP’er er opdelt i fem undergrupper, afhængigt af deres struktur og substratspecificitet: collagenaser, stromelysiner, gelatinaser, membran-type MMP’er og andre MMP’er [4]. MMP’er er klassificeret i 24 enzymer i henhold til substratspecificitet og strukturelle ligheder [5]. Ekspression af de fleste MMP’er i tumorer reguleres primært på det transskriptionelle niveau, men der er også tegn på modulering af mRNA-stabilitet som respons på vækstfaktorer og cytokiner, der udskilles af tumor-infiltrerende inflammatoriske celler såvel som ved tumor- og stromaceller [6].

MMP3 (stromelysin-1) er kendt at lysere basalmembran kollagen og inducere syntese af andre MMP’er, såsom MMP1 og MMP9 [7], [8]. Den MMP3 genet er lokaliseret på 11q22 støder op til MMP1-genet, produceret af stromale fibroblaster, makrofager og synovialceller [9]. En enkelt adenin insertion /deletion polymorfi (5A 6A) ved 1171 stillingen af ​​MMP3 promotorregionen kunne modulere transkription [10].

In vitro Salg assays af promotoraktivitet viste, at 5A allelen havde en to gange højere promotoraktivitet end 6A allel [10]. En lang række undersøgelser har påvist sammenhængen mellem MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfi og kræftrisiko, herunder kolorektal, lunge-, hoved og hals, spiserør, bryst, ovariecancer og så videre [6], [11] – [ ,,,0],15]. Men disse undersøgelser gav forskellige eller endog kontroversielle resultater. For eksempel, Ghilardi et al. [11] fundet en signifikant sammenhæng mellem MMP3 -1171 5A allel og øget risiko for kræft, men Su et al. [15] rapporterede ingen signifikant korrelation.

Meta-analyse er et middel til at øge den effektive stikprøvestørrelse ved at samle data fra de enkelte studier og dermed styrke den statistiske effekt af analysen til vurdering af genetiske virkninger [16 ]. For at tydeliggøre sammenhængen mellem MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfi og kræftrisiko, vi udførte denne meta-analyse ved at samle støtteberettigede undersøgelser for at beregne skøn over den samlede kræftrisiko og evalueret indflydelse af cancertyper, etnicitet, rygning status, genotype metode , kilde til kontrol og stikprøvestørrelse.

Metoder

Litteratur Søg strategi og Udvælgelseskriterier

Denne meta-analyse er designet, udført og indberettet i henhold til PRISMA retningslinje [ ,,,0],17]. Vi udførte litteratursøgning i PubMed, EMBASE og CNKI (kinesisk Videnscenter Infrastructure) uden sprog, tid periode og prøve størrelse begrænsninger, der dækker alle papirer offentliggjort op til august 21, 2013 med en kombination af følgende nøgleord: MMP3 gen ( fx: ” MMP3 ”, eller ” matrixmetalloproteinase-3 ”); cancer (f.eks .: ” kræft ”, ” karcinom ”, ” tumor ” eller ” neoplasmer ”), og polymorfi eller variation. Før du søger Pubmed database, vi søgte MeSH database for at finde de mest matchede søger poster. Og for deskriptor “polymorfi”, brugte vi MeSH ordet “Polymorfi, enkelt nukleotid” i den søgende strategi. Desuden har vi udført manuel søgning af referencer for relative artikler og anmeldelser. Følgende kriterier blev anvendt til udvælgelse af litteratur: (a) case-kontrol undersøgelser eller kohorteundersøgelser; (B) at undersøge sammenhængen mellem -1171 (5A 6A) polymorfi i MMP3 promoter regionen og kræftrisiko; (C) tilstrækkelige genotype distributionsoplysninger i tilfælde og kontroller. De vigtigste årsager til udelukkelse af studier var (a) anmeldelser og duplikeres rapporter fra den samme undersøgelse; (B) undersøgelse design andre end case-kontrol-metoden; (c) undersøgelser uden detaljerede genotypefrekvenser.

Data Extraction

Data blev udtrukket fra alle berettigede publikationer uafhængigt af to af forfatterne (Yang og Hu) i henhold til udvælgelseskriterierne fra hver af de støtteberettigede papirer: navn første forfatter, udgivelsesår, land, hvor forsøget blev udført, etnicitet, kilde til kontrol, cancertyper og genotypebestemmelsesmetoder, samlede antal sager og kontroller, genotype frekvens i tilfælde og kontroller. Forskellige etniske grupper blev kategoriseret som asiatiske og kaukasiske. Kræft typer blev klassificeret som gynækologisk cancer (GC), herunder æggestokkene, livmoderhalskræft og livmoderkræft; Gastrointestinal cancer (GIC), herunder gastrisk og tyktarmskræft; Brystcancer (BC); Hoved- og halskræft (HNC); Hepatocellulært carcinom (HC); Lungekræft (LC); Oral cancer (OC); Andre (renalcellecarcinom, esophageal cancer, blærekræft, hjerne astrocytom og nasopharyngeal karcinom). Alle kvalificerede undersøgelser blev defineret som hospital-baseret (HB), befolkning-baseret (PB), venner og ægtefælle-baserede (FASB) ifølge kilden af ​​kontrol. Den Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev beregnet ved Chi-square test (p 0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt) baseret på -1171 5A . 6A polymorfi genotype distribution i kontrol [18]

Statistisk analyse

styrken af ​​sammenhængen mellem MMP3 -1171 (5A 6A) polymorfi og kræftrisiko blev estimeret ved at beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (95% CI), baseret på genotypefrekvenser i sager og kontroller. De samlede yderste periferi blev beregnet for fire modeller: homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A), heterozygot sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A), dominerende model (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A ) og recessiv model (6A /6A vs. 6A /5A + 5A /5A). Den faste virkninger model (Mantel-Haenszel-metode) blev anvendt, da der ikke var nogen signifikant heterogenitet [19]; ellers blev den tilfældige effekter model (Der Simonian og Laird metode) anvendes [20]. Ifølge Cochrane Handbook for Systematic Anmeldelser af Interventioner, en nyttig statistik til kvantificering inkonsekvens er I = [(Q -dF) /Q] x 100%, hvor Q er den chi-squared statistik og df er dens frihedsgrader. Dette beskriver den procentdel af variationen i virkning skøn, som skyldes heterogenitet frem prøveudtagning fejl. Værdien af ​​I

2 50% indikerer betydelig heterogenitet. Følsomhedsanalyse blev udført ved at slette hver enkelt undersøgelse på skift fra den totale og genanalysere resten [21]. Undergruppe-analyser og logistiske meta-regressionsanalyser blev udført for at undersøge kilden til heterogenitet blandt variabler, såsom cancertyper, etnicitet, genotype metode, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse (studier med mere end 1000 deltagere blev defineret som ” store ”, og studier med mindre 1000 deltagere blev defineret som ” lille ”). Offentliggørelse skævhed blev begge undersøgt med Begg s tragt plot [22] og Egger regression metode [23] (s 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias). Alle p-værdier er tosidet. Data blev analyseret ved hjælp af STATA software (version 12.1, Stata Corp, College Station, Texas USA).

Resultater

Karakteristik af Studies

Den detaljerede screening blev vist i figur 1. Endelig er der i alt 41 støtteberettigede case-control studier inkluderet i denne metaanalyse, som indeholder 11112 tilfælde og 11091 kontroller [6], [9], [11] – [15], [24] – [53 ]. I undersøgelsen beskrevet af Biondi et al. [27], de kræftformer indeholdt bryst, tyk-, æggestokkene og lungekræft; og i en anden undersøgelse rapporteret af Zhang et al. [6], de kræftformer inkluderet i spiserøret og mavekræft. Og genotypefrekvenser blev præsenteret hver for sig, således hver af dem blev betragtet som en separat undersøgelse i denne meta-analyse. Der var 23 undersøgelser i asiater, og 18 undersøgelser i kaukasiere. Befolkning-baserede kontroller blev anvendt i 15 studier og hospitals-baserede kontroller blev anvendt i 24 studier. Der var 7 studier af stor stikprøvestørrelse og 34 studier af lille stikprøve. De detaljerede karakteristika for de støtteberettigede undersøgelser indgår i denne meta-analyse er vist i tabel 1.

associering mellem -1171 (5A 6A) polymorfi og alt Kræft Risiko

Som vist i tabel 2, fandt vi ingen signifikant sammenhæng for -1171 (5A 6A). polymorfi i MMP3 promotor-regionen med den samlede kræftrisiko i en af ​​fire modeller

Stratificerede Analyser

Når stratificeret efter cancertyper, blev det konstateret, at personer med 6A allelen havde lavere risiko for gastrointestinal cancer i to modeller: heterozygote sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,74, 95% CI: 0.60- 0,91, jeg

2 = 1,9%), og dominerende model (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,77, 95% CI: 0,64-0,94; I

2 = 29,0%, figur 2). Derudover har vi også fundet -1171 (5A 6A) polymorfi var forbundet med nedsat risiko for hoved- og halscancer i homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A, OR = 0,51, 95% CI: 0,29-0,88; jeg

2 = 0,0%). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng observeret for andre typer kræft

I de stratificerede analyser fra etniciteter, foreningerne var betydelig i asiatiske befolkning i tre modeller:. Homozygot sammenligning (6A /6A vs. 5A /5A ELLER = 0,68, 95% CI: 0,52-0,90; I

2 = 26,7%), heterozygot sammenligning (6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,75, 95% CI: 0,58-0,98; I

2 = 0,0%), og dominerende model (6A /6A + 6A /5A vs. 5A /5A: OR = 0,69, 95% CI: 0,54 til 0,88; I

2 = 0,5%, figur 3). Men i kaukasisk population, var der ingen signifikante associationer fundet af denne undergruppe analyse. I form af undergruppe analyser af genotype metode og prøve størrelse, fandt vi signifikant nedsat risiko for kræft i undersøgelserne ved hjælp af PCR-RFLP metode og de undersøgelser af små stikprøver for tre modeller (tabel 2).

Følsomhed analyser og publikationsbias

Et enkelt studie involveret i denne metaanalyse blev slettet hver gang for at afspejle den indflydelse den enkelte datasæt til de poolede yderste periferi [54], og de tilsvarende puljede yderste periferi var ikke ændret (fig S1), hvilket tyder stabilitet af metaanalyser. Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias undersøgelser. Formen af ​​Begg s tragt plot var nogenlunde symmetrisk (figur 4). De statistiske resultater stadig ikke vise publikationsbias af Egger test (p = 0,682)

Diskussion

Så vidt vi ved, den første meta-analyse, som leveres samlet vurdering af den. – 1171 (5A 6A) polymorfi i MMP3 promotorregion og kræftrisiko blev udført i 2010 [55]. Sammenlignet med tidligere metaanalyse, vi opdateret 15 nye undersøgelser (41 vs. 26). I denne metaanalyse, 41 støtteberettigede undersøgelser, herunder 11112 tilfælde og 11091 kontroller, blev inkluderet og analyseret. Selvom talrige undersøgelser støttede -1171 (5A 6A) polymorfi kan mindske forskellige kræftrisiko, mens de poolede yderste periferi af denne meta-analyse har undladt at bekræfte denne forening. Det er værd at bemærke, at foreningen var signifikant i asiatiske befolkning sammenlignet med kaukasisk population, især i gastrointestinal cancer.

MMP3 vides at spille en central rolle i både lokale invasionsevne og metastase, hvor sidstnævnte involverer evne af neoplastiske celler at krydse basalmembranen af ​​både epitel og det vaskulære endotel. Dette skyldes MMP3 kan også aktivere gelatinase B og collagenaser og frigiver flere celleoverflademolekyler, herunder E-cadherin, en kendt bidragyder til cancerudvikling [56]. MMP3 overekspression af nogle kræftformer er i overensstemmelse med denne hypotese [57]. Apoptose undertrykkes i nærvær af intakt ECM basalmembran [58]. MMP’er kan derfor være involveret i apoptose ved deres evne til at nedbryde ECM’en. Indsættelsen af ​​en adenosin i MMP3 genpromotor-sekvens halverer dens transkriptionelle aktivitet [10]. Det er tænkeligt, at jo højere transkriptionsaktivitet associeret med 5A allel kan øge tumorindtrængen. Det blev bekræftet i denne meta-analyse.

Blandt 41 støtteberettigede undersøgelser blev bærere af variant 6A allel kun rapporteret med en signifikant nedsat risiko for kræft sammenlignet med de 5A allel i gastrointestinal cancer [6], [12 ], [15], [27], [29], [30], [36], [48], [53]. I dominerende model, var der kun én undersøgelse foreslog 5A allel i høj grad bidraget til modtagelighed for lungekræft [44], men de samlede yderste periferi undladt at bekræfte forening i hver tilsvarende gruppe klassificeret af kræftformer. Desuden fandt vi en signifikant sammenhæng i hoved-halscancer for homozygot sammenligning

Når stratificeret efter etniciteter, fandt vi sammenhængen mellem -1171. (5A 6A) polymorfi i MMP3 promoter region og kræftrisiko var kun signifikant i asiatere tre genetiske modeller. Forskellene kan forklares ved genetiske forskelligheder, såsom forskellige risikofaktorer i livsstil og forskellige af miljømæssig eksponering [59] – [61]. Derudover er der i undergruppen analyse af genotypebestemmelse metode, det positive resultat blev kun observeret i undersøgelser ved hjælp af PCR-RFLP-metoden, men ikke med forsøg AS-PCR eller Taqman metode. Således kan forskellene i metode bidrage til resultaterne i denne metaanalyse.

Yderligere analyser viste nogle signifikante resultater i undersøgelser af forskellig rygning status. Men vi havde en modsatte finde hos ikke-rygere: varianten 6A /6A homozygot måske statistisk øge risikoen for kræft sammenlignet med 6A /5A + 5A /5A genotype (OR = 1,92, 95% CI: 1,25-2,96; I2 = 72,7% ), som syntes at være i modstridende med de tidligere enkelt undersøgelser [9], [35]. Den traditionelle opfattelse var, at genotyper, der indeholder den vilde 5A allel bemærkelsesværdigt kan øge risikoen for oral og lungekræft udvikling hos rygere. En mulig forklaring er, at effekten af ​​MMP’er polymorfier på risikoen kræft kan blive overvældet af effekten af ​​cigaretrygning blandt rygere. Alternativt cigaretter rygning er en væsentlig kilde til ekstracellulær matrix og kan inducere mRNA niveauer af MMP’er og væv inhibitorer af metalloproteaser [62]. Derfor kan virkningen af ​​polymorfier, der påvirker ekspression af MMP gener i rygere afhænge af balancen mellem MMP’er og væv inhibitorer af metalloproteaser [15].

forskellene mellem forskellige undersøgelser i hver model er vist i tabel 2. Kilden til heterogenitet på tværs af studierne blev udforsket blandt covariables, såsom cancertyper, etniske grupper, kilde til kontrol, stikprøvestørrelse og genotype metode. Meta-regression Resultaterne viste, at der ikke covariables bidrog til heterogenitet på tværs af studierne i det samlede resultat. Men analyser undergruppe foreslog kræftformer og stikprøvestørrelse kan være den vigtigste kilde til heterogenitet i denne meta-analyse. Undersøgelserne af lille stikprøvestørrelse kan bidrage til en lille undersøgelse effekt, hvor effekter er rapporteret er større, og føre til mellem undersøgelser varians. Offentliggørelse fordomme blev vurderet af Begg s tragt plots og deres symmetrier blev yderligere evalueret af Egger s lineær regression tests. Dataene antydede, at der ikke tydelige fordomme blev observeret, hvilket indikerer troværdighed og stabilitet af resultaterne.

Flere begrænsninger i denne metaanalyse bør behandles. Først individuel data ikke var tilgængelige, og bør foretages en mere præcis analyse af andre kovariater såsom alder, køn, og miljømæssige faktorer. For det andet, prøvens størrelse var stadig relativt lille for nogle stratificerede analyser. På trods af disse begrænsninger, vi medtaget 11112 tilfælde og 11091 kontroller i denne metaanalyse, som kan øge den statistiske effekt og styrke resultaternes pålidelighed

Som konklusion, vi viser, at -1171 (5A 6A) polymorfi i MMP3 promotorregionen er ikke forbundet med generelle risiko kræft, men det kan bidrage til nedsat risiko for kræft i asiatiske befolkning sammenlignet med kaukasisk population og reducere risikoen for gastrointestinal cancer. For at bekræfte disse resultater, er storstilede case-kontrol studier påkrævet.

Støtte Information

figur S1.

følsomhed Analyser. De samlede odds ratio blev beregnet ved at udelade hvert datasæt ad gangen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087562.s001

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087562.s002

(DOC)