PLoS ONE: GSTP1 Ile105Val Polymorfi og prostatakræft Risiko: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Glutathion S-transferase P1 (GSTP1) menes at være involveret i afgiftning af reaktive kræftfremkaldende metabolitter. Talrige epidemiologiske studier har evalueret sammenslutningen af ​​GSTP1 Ile105Val polymorfi med risiko for prostatakræft. Men resultaterne forbliver usikkert. For at udlede en mere præcis estimering, blev udført en meta-analyse.

Metodologi /vigtigste resultater

En omfattende søgning blev udført for at identificere de støtteberettigede undersøgelser. Vi anvendte odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) for at vurdere styrken af ​​forholdet. Den overordnede sammenhæng var ikke signifikant (Val /Val vs. Ile /Ile OR = 1,06, 95% CI = 0,90-1,25,

P

= 0,50; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91-1,25,

P

= 0,44). I subgruppeanalyser ved etnicitet og prostatakræft klasse, blev observeret lignende resultater. Men i stratificeret analyse af kliniske fase, fandt vi en signifikant sammenhæng med lav-fase prostatacancer (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73-4,22,

P

Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 2,14, 95% CI = 1,38-3,33,

P

= 0,001). Desuden var der ingen statistisk signifikant tegn på multiplikative interaktioner hverken mellem GSTP1 Ile105Val polymorfi og GSTM1, heller ikke mellem rygning status og GSTP1 om risiko prostatakræft.

Konklusioner

Denne meta-analyse viste, at GSTP1 Ile105Val polymorfi muligvis ikke signifikant associeret med samlede risiko prostatakræft. Yderligere stratificerede analyser viste en signifikant association med lav-fase prostatacancer

Henvisning:. Wei B, Zhou Y, Xu Z, Ruan J, Cheng H, Zhu M, et al. (2013) GSTP1 Ile105Val Polymorfi og prostatakræft Risiko: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (8): e71640. doi: 10,1371 /journal.pone.0071640

Redaktør: Javier S. Castresana, Navarra Universitet, Spanien

Modtaget: May 6, 2012; Accepteret: 2 Jul 2013; Udgivet: 19 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Wei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Videnskab og Teknologi Development Foundation of Wuxi, Kina (CSE01N1108). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den sjette mest almindelige kræftform i verden, den tredje mest almindelige kræftform hos mænd, og den mest almindelige kræftform hos mænd i Europa, Nordamerika, og nogle dele af Afrika [1]. I USA er det den næststørste årsag [2] .http: //en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer. Flere risikofaktorer for prostatakræft er blevet identificeret, såsom alder, hormoner, kostfaktorer og så videre [1]. Men den endelige årsag endnu ikke er belyst [3]. Igangværende undersøgelser tyder på, at både genetiske og miljømæssige faktorer kan påvirke patogenesen af ​​prostatakræft [4]. Talrige undersøgelser har vist, at glutathion S-transferaser (GST’er) er involveret i udviklingen af ​​forskellige kræftformer [5].

Glutathion-S-transferaser (GST’erne) er fase II enzymer, som er blevet anset for at være ansvarlig for katalysere biotransformationen af ​​multiple elektrofile forbindelser [6]. Det tyder på, at GST’er har en afgørende rolle i afgiftning af aktiverede metabolitter af procarcinogens produceret af fase I reaktioner. Hos mennesker, otte gen familier indkode de cytosoliske opløselige GST’er nemlig alfa (GSTA), mu (GSTM), theta (GSTT), pi (GSTP), sigma (GST’erne), zeta (GSTZ), kappa (GSTK) og Omega ( GSTO) [7]. Blandt dem er adskillige klasser af GST-enzymer, såsom Pi, Alpha, Mu, og Theta, udtrykt i prostatavæv, med Pi er den mest rigelige [8]. De polymorfier i GSTM1 og GSTT1 skyldes homozygote genetiske sletninger, som kan resultere i fravær af GST enzymaktivitet, og kan øge kræft modtagelighed [6]. I modsætning til de fleste kræftformer [9], er prostatacancer forbundet med markant nedregulering af GSTP1. GSTP1 kan spille en afgørende rolle i udviklingen af ​​prostatakræft [10], [11].

GSTP1 menes at spille en vigtig rolle i modtagelighed for prostatakræft. I prostata væv, er det hovedsageligt udtrykkes i det basale lag af det normale prostata epitel. Selv om disse normale prostata sekretoriske celler ikke rutinemæssigt udtrykke GSTP1, de stadig bevare evnen til at udtrykke dette enzym [12]. Det konstateres, at GSTP1-ekspression er forøget i sekretoriske celler af atrofisk prostata epitel, hvilket antyder, at enzymet forbliver inducerbar i dette cellerum. Desuden er dens udtryk markant mindre i et overvældende flertal af prostatakræft og prostata intraepitelialneoplasi (PIN) prøver [13] – [15]. Det er spekuleret at den tidlige tab af GSTP1 funktion kan føre til øget sårbarhed over for oxidant og heterocykliske amin kræftfremkaldende stoffer, der er impliceret i prostata carcinogenese. Derfor er det muligt, at arvelige forskel i GSTP1-funktion, på grund af GSTP1 genetisk polymorfisme, kan være forbundet med prostata carcinogenese.

En enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) i den kodende sekvens ved kodon 105 (Ile105Val) af GSTP1 blev rapporteret at sænke enzymatisk aktivitet in vitro [16]. Det fremgår, at den nedsatte afgiftning kapacitet ved reduceret enzymatisk aktivitet kan forøge modtageligheden for prostatakræft. I de senere år har foreningen af ​​GSTP1 Ile105Val polymorfi med risiko prostatacancer blevet omfattende undersøgt [17] – [43]. En undersøgelse viste, at hyppigheden af ​​GSTP1 Val /Val genotype var 14,3% i prostata kræfttilfælde sammenlignet med 2,4% i kontroller, hvilket giver en forestilling om, at der er en signifikant sammenhæng (OR: 3,72, 95% CI: 1,67-5,65;

P

= 0,002) [44]. Lavender et al. [17] observeret en moderat signifikant sammenhæng blandt mænd (OR = 1,56; 95% CI = 0,95-2,58;

P

= 0,049) og yderligere bekræftet det ved MDR (multifaktor dimensionalitet reduktion) permutation test (

P

= 0,001). Men andre undersøgelser [18], [42] dukkede ikke signifikante resultater. Desuden har GSTM1 blevet grundigt undersøgt i de seneste år. Den GSTP1-GSTM1 interaktion blev også undersøgt i flere undersøgelser [22], [24], [26], [31].

I det hele taget de resultater om sammenhængen mellem GSTP1 Ile105Val polymorfi og prostatakræft risiko var modstridende og ufyldestgørende. For at udlede en mere præcis estimering, vi foretaget en meta-analyse.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

PubMed (1956 til den 20. juni 2013), EMBASE (1974 til den 20. juni 2013), HuGENet (2000 til den 20. juni 2013), og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) (1978 til den 20. juni 2013) databasesøgninger blev udført ved hjælp af følgende udtryk: “GSTP1”, “polymorfi”, og “prostata”. Referencerne for de hentede artikler blev også screenet. I tilfælde af forsøg med overlappende data, valgte vi undersøgelsen med det største antal emner. Undersøgelserne indgår i meta-analysen skal opfylde følgende kriterier: (a) at vurdere sammenslutning af GSTP1 Ile105Val polymorfi med risiko prostatakræft udgivet på engelsk eller kinesisk sprog, (b) bruge en case-kontrol design, (c) give den stikprøvestørrelse, distribution af alleler, genotyper eller andre oplysninger, der bidrager til udlede studere karakteristika, og (d) fordelingen af ​​GSTP1-genotyper i kontrollen være i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE).

data Extraction

To forfattere uafhængigt indsamlet informationen, og nåede til enighed om alle punkter. Følgende karakteristika blev udvundet fra støtteberettigede undersøgelser: navn første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, antal genotypede sager prostatakræft og kontroller. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som europæisk, asiater og afrikanere. Hvis en undersøgelse ikke oplyse den etniske efterkommer eller ikke var muligt at adskille deltagere efter deres fænotype, gruppen [42] blev kaldt “blandet etnicitet”.

To undersøgelser [30], [39] kun leveres oplysningerne om genotyper som “Val /Val + Ile /Val” og “Ile /Ile” uden detaljer, så vi kunne kun beregne odds ratio (OR) for den dominerende genetiske model. I subgruppeanalyser efter rygning status og GSTM1 null /nuværende genotyper, undersøgelserne [22], [24] – [26], [30], [31], [42], [43] indgav oplysningerne, genotyper som ” Ile /Ile “og” Val /Val + Ile /Val “, og vi beregnet OR for den dominerende genetiske model.

Statistisk analyse

styrken af ​​sammenhængen mellem GSTP1 Ile105Val polymorfi og prostatakræft risiko blev målt ved yderste periferi med 95% konfidensintervaller (CIS). Vi først estimeret virkningerne af Val /Val og Val /Ile genotyper om risikoen for prostatacancer, sammenlignet med vildtype Ile /Ile homozygot, derefter evalueret virkningerne af “Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile “og” Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile “på risikoen, i dominerende og recessive modeller, hhv. Undergruppe-analyser blev også udført baseret på klinisk fase, klasse, etnicitet, rygning status, og GSTM1 null /nuværende genotype.

Mellem undersøgelser heterogenitet blev evalueret med Q test baseret på Chi-square distribution (

P

0,10 blev betragtet som signifikant) [45], [46]. I tilfælde af heterogenitet, blev tilfældige effekter model, der anvendes til at beregne pooled OR [47], mens den faste effekter model blev brugt i mangel [48]. En følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. For kontrolgruppen af ​​hver undersøgelse blev den observerede genotype frekvens vurderet for HWE hjælp af Pearson chi-square test;

P

0,05 blev betragtet som signifikant. Funnel plots og Egger s lineær regression test blev anvendt til at evaluere publikationsbias [49]

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA. (Version 11.0, Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Publikationer blev hentet på grundlag søgekriterierne. Undersøgelse udvælgelsesprocessen blev vist i figur 1. Blandt dem, fordelingen af ​​GSTP1-genotyper i kontrollerne var ikke i overensstemmelse med HWE for GSTP1 polymorfi i 2 undersøgelser [44], [50]. I undersøgelsen af ​​Agalliu et al [18], fordelingen af ​​GSTP1-genotyper blandt kontroller var ikke efter aftale med HWE blandt afrikanere. Disse undersøgelser blev udelukket fra meta-analyse. Endelig blev i alt 28 case-kontrol undersøgelser med 6.790 tilfælde og 7,375 kontroller inkluderet. Egenskaberne ved disse undersøgelser er opsummeret i tabel S1. Der var 8 undersøgelser om emner af asiatisk, 17 af kaukasisk, 2 af afrikansk og en af ​​blandet etnicitet. Prostatakræft blev bekræftet histologisk eller patologisk i alle undersøgelser. Detaljerede oplysninger om prostatakræft scenen og bedømmelse (Gleason score) blev vist i syv undersøgelser [20], [21], [24], [26], [27], [33], [39]. De data om rygning status og GSTM1 null /nuværende genotyper var til rådighed i fire undersøgelser [25], [30], [42], [43].

Kvantitativ Synthesis

GSTP1 105Val allel frekvenser i de tilfælde og kontroller blev beregnet. Frekvensen af ​​105Val allelen var 30,12% (95% CI = 26,87-33,38%) i de tilfælde, som ikke var væsentligt højere end, der styrer (29,17%; 95% CI = 26,02-32,33%, P = 0,67).

Vi udførte en meta-analyse af GSTP1 Ile105Val polymorfi generelt, og i undergrupper af etniciteter, klinisk fase og bedømmelse (Gleason score) under forskellige genetiske modeller (tabel S2). Samlet set fandt vi ikke en signifikant sammenhæng med Ile105Val polymorfi med risiko for prostatakræft (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,06, 95% CI = 0,90-1,25,

P

= 0,50; Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,02, 95% CI = 0,89-1,16,

P

= 0,83; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,03, 95% CI = 0,91-1,16,

P

= 0,63; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91-1,25,

P

= 0,44 ; tabel S2, figur 2). Imidlertid blev signifikant sammenhæng af Ile105Val polymorfi identificeret med lav-fase prostatacancer (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73-4,22,

P

0,001; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 2,14, 95% CI = 1,38-3,33,

P

= 0,001; tabel S2), men ikke med high-etape (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,57, 95% CI = 0,76-3,23,

P

= 0,22; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,40 95% CI = 0,69-2,85,

P

= 0,35; tabel S2). Desuden var der ingen beviser for, at Ile105Val polymorfi var signifikant associeret med prostatacancer risiko hos patienter med høj og lav kvalitet cancer (tabel S2).

De pladser og vandrette linjer svarer til studie- specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.

I undergruppe analyser af etniciteter, er Ile105Val polymorfi var ikke forbundet med prostatakræft risiko i kaukasiere og asiater (Tabel S2).

kumulativ meta-analyse

i denne undersøgelse blev en kumulativ metaanalyse også udført, hvor undersøgelserne blev sat en ad gangen efter udgivelsesår. Vi fandt, at de samlede yderste periferi ikke ændrede efter udgivelsesår (data ikke vist).

GSTP1- GSTM1 og GSTP1-ryger Interaktioner

De gen-gen og gen-miljø interaktioner var vurderes i vores analyse. GSTM1 null /nuværende genotyper er blevet identificeret [10], [51]. Når data blev analyseret i emneundergrupper stratificeret af GSTM1 null /nuværende genotyper, fandt vi, at Ile105Val polymorfi ikke var signifikant associeret med prostatacancer risiko blandt patienter med GSTM1 null genotype (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile : OR = 1,11 95% CI = 0,75-1,65,

P

= 0,56; tabel S2), og blandt patienter med GSTM1 nuværende genotype (tabel S2)

Når data blev analyseret i. emneundergrupper stratificeret ved at ryge status, fandt vi ikke, at GSTP1 Ile105Val polymorfi var signifikant associeret med prostatakræft risiko blandt rygere (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 0,90, 95% CI = 0,68-1,18 ,

P

= 0,43; tabel S2), og blandt ikke-rygere (tabel S2). Resultaterne blev bekræftet ved logistisk regressionsanalyse og multifactor dimensionalitet reduktion (MDR) metode (data ikke vist).

Test af heterogenitet

heterogenitet blev regnet mellem hver af undersøgelserne ved hjælp af Q prøve. Samlet set blev den betydelige heterogenitet opdaget (Val /Val vs. Ile /Ile:

P

heterogenitet = 0,06; Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogenitet 0,01; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogenitet 0,01; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile:

P

heterogenitet = 0,08). I stratificerede analyser fra kliniske fase, blev der observeret signifikant heterogenitet for lav-fase prostatacancer under én genetisk model (Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogenitet = 0,001). I stratificerede analyser ved at ryge status og GSTM1 null /nuværende genotyper, var der ingen tegn på heterogenitet.

Følsomhedsanalyse

I følsomhedsanalysen, indflydelsen af ​​hver undersøgelse om samlet eller blev undersøgt ved at gentage metaanalysen mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Denne procedure bekræftede stabiliteten af ​​det samlede resultat (data ikke vist).

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias. Formen af ​​tragt parceller viste ingen beviser på asymmetri. Den Egger test gav ikke nogen statistisk dokumentation for tragt plot symmetri (Val /Val vs. Ile /Ile:

P

= 0,82; Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

= 0,69; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

= 0,98; Val /Val vs. Val /Ile + Ile /Ile:

P

= 0,90, figur 3).

Hver cirkel repræsenterer som en uafhængig undersøgelse for den angivne forening.

diskussion

den nuværende meta-analyse, herunder 6.790 prostatakræft tilfælde og 7,375 kontroller, udforskede sammenslutning af en potentielt funktionel polymorfi i genet og prostatakræft risiko GSTP1. Samlet set blev den betydelige sammenslutning af GSTP1 Ile105Val polymorfi med risiko prostatakræft ikke opdages. Desuden foreningen var ikke signifikant i undergrupperne i henhold til etnicitet og prostatakræft klasse. Reaktive oxygenarter dannet fra cigaretrøg almindeligvis menes at inducere dannelsen af ​​modificerede baser og enkeltstrengede pauser [52] – [54]. Akkumulering af mutationer i kritiske onkogener og tumorsuppressorgener fremmer kræft. Men resultaterne i vores undersøgelse understøtter ikke, at rygning modificerer effekten af ​​GSTP1 Ile105Val polymorfi på risiko prostatakræft. Det er sandsynligt, at GSTP1 enzymaktivitet i prostatakræft væv er reduceret. Reduktionen aktivitet kan skyldes hypermethylering af CG ø i promotorregionen af ​​GSTP1-genet. Derfor er det spekuleret på, at de enzymatiske forskelle som følge af Ile105Val polymorfi måske ikke nok til at påvirke den samlede prostata carcinogenese og roller rygning. Endvidere kan indflydelsen af ​​genetisk variant maskeres ved tilstedeværelsen af ​​andre som-endnu uidentificerede kausale gener involveret i prostatacancer. Yderligere undersøgelser er berettiget til at definere ætiologien af ​​dette fænomen.

Meta-analyse er en nyttig strategi til at belyse genetiske faktorer i prostatacancer [55], [56]. GSTP1, som er involveret i afgiftning af kræftfremkaldende polycykliske aromatiske kulbrinter, der er blevet undersøgt i udstrakt grad i forhold til forskellige typer af kræft, som brystkræft [57], [58], blærekræft [59], [60], i spiserøret kræft [61], [62], og så videre [5]. Tidligere resultater af undersøgelser af sammenslutningen af ​​GSTP1 Ile105Val polymorfi med risiko prostatakræft var resultatløse. Disse inkonsistente resultater kan skyldes en lille effekt af Ile105Val polymorfi på prostatakræft risiko eller den relativt lave statistiske styrke af de offentliggjorte undersøgelser. Selv om der er udgivet en meta-analyse [63], kan konklusionen i vores opdaterede metaanalyse være mere overbevisende. I metaanalysen [63], blev kun 13 artikler inkluderet. Men i vores meta-analyse, blev i alt 28 støtteberettigede studier inkluderet som kan føre til mere overbevisende konklusioner. Desuden blev gen-gen og gen-miljø interaktioner også undersøgt i vores meta-analyse. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at kombinere resultaterne af forskellige undersøgelser, og forklare deres mangfoldighed. Resultaterne i meta-analysen var mere overbevisende.

I metaanalysen, vi fandt ikke signifikant sammenhæng af Ile105Val polymorfi med samlede risiko prostatakræft. I metaanalysen af ​​Zhao et al [64], blev fundet lidt dokumentation for sammenhængen mellem GSTP1 Ile105Val polymorfi og hepatocellulært carcinom risiko. I en anden meta-analyse af Lang et al [65], den signifikant forbindelse mellem GSTP1 Ile105Val polymorfi og risikoen for hoved og hals kræft blev ikke påvist. Desuden blev den ubetydelige association af Ile105Val polymorfi med kræft i skjoldbruskkirtlen også fundet i meta-analyse af Li et al [66]. Derfor er den overordnede konklusion i vores undersøgelse var i overensstemmelse med, at der i andre undersøgelser. vi identificeret imidlertid, at Ile105Val polymorfisme var signifikant forbundet med lav-fase prostatacancer. Dette resultat antydede, at enzymatiske forskelle skyldes forskellige GSTP1 genotyper spillet en central rolle, og kan have indflydelse på de tidlige faser af prostatakræft. Rolle GSTP1 Ile105Val polymorfi kan være specifik ifølge lav eller høj-stadium af prostatakræft. I betragtning af de vigtige funktioner af GSTP1-genet, er det biologisk plausibelt, at GSTP1 Ile105Val polymorfi kan ændre risikoen for lav-fase prostatacancer. Der er behov for yderligere forsøg for at belyse forskellen.

GSTP1 blev anset for at være involveret i afgiftning af epoxider fra kræftfremkaldende polycykliske aromatiske kulbrinter og kombination af udsættelse for cigaretrygning. Manglende GSTP1 aktivitet kan øge byrden med ultimative kræftfremkaldende epoxider. I de stratificerede analyser fra rygning status blev de væsentlige relationer hverken findes blandt ikke-rygere eller rygere. Det foreslås, at rygning ikke væsentligt kan ændre virkningen af ​​GSTP1 polymorfi på risikoen for prostatakræft. Dog skal resultaterne på uopdagede effekter fortolkes med forsigtighed på grund af en relativt lille stikprøve inkluderet i undergruppen.

Flere begrænsninger bør behandles i meta-analysen. Først begrænsede data begrænsede vores yderligere evaluering af potentiel GSTP1-GSTT1 interaktion. For det andet, stikprøvestørrelsen på de afrikanske befolkninger var relativt lille. Tredje blev vores resultater baseret på den ujusterede evaluering. For at give en mere præcis vurdering på basis af justering for konfoundere, er veldesignede undersøgelser tager de potentielle konfoundere såsom alder i betragtning berettiget. Forth, blev begrænsede data for potentielle case-kontrol studier inkluderet.

Sammenfattende denne meta-analyse kan påvises, at Ile105Val polymorfi ikke var relateret til den samlede risiko prostatakræft. I undergruppen analyser, blev der observeret en betydelig sammenslutning af GSTP1 105Val allel med lav-fase prostatacancer risiko. Imidlertid bør mere sofistikeret GSTP1-GSTT1 interaktion anses for fremtidig eksperimentelt design, som vil give en samlet forståelse af sammenhængen mellem GSTP1 Ile105Val og prostatakræft risiko.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071640.s001

(DOC)

tabel S2.

Stratificeret analyser af GSTP1 Ile105Val polymorfi på risiko prostatakræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071640.s002

(DOC)