PLoS ONE: Øget Biologisk Effektiv dosis af stråling korrelerer med forlænget overlevelse af patienter med Limited-Stage småcellet lungekræft: En systematisk Review

Abstrakt

Målsætning

Thorax strålebehandling (TRT) er en kritisk komponent i behandlingen af ​​begrænset fase småcellet lungecancer (LS-SCLC). Men den optimale strålingsdosis /fraktionering stadig undvigende. Denne undersøgelse revideret nuværende dokumentation og udforskede dosis-respons forhold til patienter med LS-SCLC som blev behandlet med radiochemotherapy.

Materialer og metoder

En kvantitativ analyse blev udført gennem en systematisk søgning i PubMed , Web of Science, og Cochrane Library. De korrelationer mellem det biologiske effektive dosis (BED) og overlevelse (MOS), median progressionsfri overlevelse (MPFS), 1-, 3- og 5-års samlet overlevelse (OS) samt lokale tilbagefald (LR) blev evalueret.

Resultater

i alt 2389 patienter i 19 studier blev inkluderet i denne undersøgelse. Blandt disse 19 forsøg blev syv foretaget i Europa, otte blev udført i Asien og fire blev gennemført i USA. De 19 studier, der var inkluderet bestod af 29 arme med 24 samtidige og 5 sekventielle TRT arme. For alle inkluderede studier, viste resultaterne, at en højere BED forlænget MOS (R

2 = 0,198, p 0,001) og MPFS (R

2 = 0,045, p 0,001). Resultaterne viste også, at øget BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS. En 10-Gy tilvækst tilføjet en 6,3%, en 5,1% og en 3,7% fordel for 1-, 3- og 5-års OS hhv. Derudover BED var negativt korreleret med LR (R

2 = 0,09, p 0,001). En undergruppe analyse af samtidig TRT viste, at en høj seng forlænget MOS (p 0,001) og MPFS (p 0,001), forbedret 1-, 3- og 5-års OS (p 0,001) og reducerede sats af LR (p 0,001).

Konklusion

Denne undersøgelse viste, at en øget BED var forbundet med forbedret OS, PFS og faldt LR hos patienter med LS-SCLC der blev behandlet med kombineret kemostråleterapi , hvilket indikerer, at strategien med strålingsdosis eskalering i en begrænset tidsramme er værd at undersøge i et prospektivt klinisk forsøg

Henvisning:. Zhu L, Zhang S, Xu X, Wang B, Wu K, Deng Q, et al. (2016) Øget Biologisk Effektiv dosis af stråling korrelerer med forlænget overlevelse af patienter med Limited-Stage småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 11 (5): e0156494. doi: 10,1371 /journal.pone.0156494

Redaktør: Fan Yang, Peking University People Hospital, KINA

Modtaget: 8. februar 2016 Accepteret: 16 maj 2016; Udgivet: 26 maj, 2016

Copyright: © 2016 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Major Videnskab og Teknologi Innovation Project of Hangzhou (. Grant nr 20112312A01, kpb.hz.gov.cn), National Natural Science Foundation of China (Grant nr 81.272.611;. www.nsfc.gov.cn), Zhejiang Medical Science Foundation of China (Grant nr 2014KYA178;. www.zjmed.org.cn), Hangzhou Key sygdom og Disciplin Foundation of China ( Grant nr 20140733Q15;. www.hzst.gov.cn), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (Grant nr LY15H160010;. www.zjnsf.gov.cn), og Medicinsk Major Project of Hangzhou (Grant nr 20130733Q03;. www. hzst.gov.cn). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lille celle lungekræft (SCLC) tegner sig for 15% af alle lungekræfttilfælde. De to-drug kombination af etoposid og cisplatin er stadig den standard for pleje af SCLC [1]. Begrænset-stadie småcellet lungekræft (LS-SCLC), som er defineret som sygdom, der kan være omfattet inden for rimelige strålebehandling felter, tegner sig for en tredjedel af alle tilfælde af SCLC på diagnosetidspunktet [2]. Samtidig kemo-strålebehandling (CRT) er den standard behandling for LS-SCLC og er meget udbredt i klinisk praksis [3,4]. CRT, sammen med profylaktisk kraniel bestråling (PCI), har givet en bred median samlet overlevelse (OS) på 15,5 til 28,5 måneder [5,6].

Thorax strålebehandling (TRT) er et afgørende element i behandling af LS-SCLC. Effekten af ​​TRT er nært beslægtet med dosis stråling, men denne behandling strategi er mere kompliceret i klinisk praksis. I øjeblikket er de samlede doser, der spænder fra 45-50 Gy blevet anvendt for at begrænse toksicitet, men opretholde effektiviteten [7]. Tidligere data har indikeret, at doser på 45-50 Gy er forbundet med en høj grad af locoregional fiasko, og en dosis-respons ses stadig ved doser ≥50 Gy, hvilket antyder muligheden for højdosis stråling [8,9]. Man har forsøgt at administrere højdosis stråling, men desværre, CALGB 39.808, 30002 og 30202 ikke kunne påvise overlegenhed højdosis (70 Gy) stråling [10]. Nogle eksperter tilskrives dette til den forlængede samlede stråling tid (ORT) i Gy-dosis 70. Faktisk flere faktorer, herunder enkelt dosis, fraktion ordning, samt ORT kan have indflydelse på resultatet.

Den biologiske effektive dosis (BED) er baseret på væv /tumor radiosensitivitet, dosis pr fraktion, samlede antal doser og ORT [11-13]. Fordi det er en kombination af både fysiske og radiobiologic faktorer, sengen kunne afspejle mængden af ​​dødelige skade på et givet væv på en etableret dosis over tid og dens biologiske respons [14]. Fordi omdannelsen til sengen giver mulighed for sammenligning af forskellige stråling tidsplaner, er sengen nu almindeligt anvendt i vurderingen af ​​strålebehandling [15]. TRT spiller en vigtig rolle i behandlingen af ​​LS-SCLC, men den optimale stråledosis /fraktion forbliver undvigende. Denne undersøgelse revideret nuværende dokumentation og udforskede dosis-respons forhold i perspektiv BED.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

Vi søgte PubMed, Web of Science, og Cochrane Library for forsøg, der blev publiceret fra 1966 aug 25 2015. søgestrategi bruges begge MeSH termer og fri tekst ord for at øge følsomheden. Følgende søgeord blev anvendt: “begrænset stadie /begrænset sygdom”, “småcellet lungekræft /karcinom”, “LS-SCLC /LD-SCLC” og “strålebehandling /stråling”. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité i Hangzhou First Folkets Hospital

inklusions- og eksklusionskriterier

Inklusionskriterierne var som følger: (1). Prospektive undersøgelser ≥1 gruppe, der indeholder TRT for LS- SCLC; (2) For at minimere heterogenitet, vi kun medtaget studier, hvor kemoterapi omfattede etoposid og cisplatin (EP) eller etoposid og carboplatin (EF); (3) Undersøgelser, der rapporterede den lokale tilbagefald (LR), samlet overlevelse (OS), og progressionsfri overlevelse (PFS). Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) Patienter, der reagerede kun til kemoterapi, men som også har modtaget TRT; (3) Breve, ledere, ekspertudtalelser, case rapporter og anmeldelser; (4) Undersøgelser uden brugbare data; (5) Duplicate publikationer.

Dataudtræk

To efterforskere uafhængigt udpakkede data fra de støtteberettigede studier, og uenigheder blev løst ved diskussion med en tredje investigator. For hver undersøgelse, blev registreret følgende oplysninger:. Den første forfatter, udgivelsesår, antal patienter, dosis pr fraktion, total dosis, ORT, LR, PFS og OS

Statistisk analyse

for at undersøge dosis-respons forhold mellem sengen og LR, OS, samt PFS, analyser lineær regression vægtet med prøvens størrelse blev anvendt. For 1- til 5-års OS sats blev følgende metoder til at udtrække data: (1) fås direkte fra publikationen; (2) beregnes og hentes fra Kaplan-Meier-kurver. For median OS og median PFS (MOS og MPFS), blev de ovennævnte metoder også anvendes. Statistisk analyse blev udført med IBM SPSS-version 22.0 software.

P

værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Ved beregning af sengen, blev følgende formler anvendt [16]:

Hvor

α /β

= 10,

α

= 0,3,

T

pot

= potentiel fordobling tid (5,6 dage),

n

repræsenterer det samlede antal af fraktioner,

d

repræsenterer dosis pr fraktion,

t

repræsenterer den totale stråling tid (dage).

Resultater

Karakteristik af inkluderede studier

Som vist i figur 1, den elektroniske søgning gav 508 poster. Efter de titler og abstracts blev screenet, blev 33 fuldtekstartikler vurderet for støtteberettigelse. Endelig 19 artikler [5,6,17-33] blev inkluderet i dette systematiske review. Blandt disse 19 forsøg blev syv foretaget i Europa, otte blev udført i Asien og fire blev gennemført i USA. Disse 19 forsøg bestod af 29 arme med 24 samtidige og 5 sekventielle radiochemotherapy arme. I forhold til kemoterapi, 4 undersøgelser havde 7 EF-baserede arme og 15 studier havde 22 EP-baserede arme. Disse undersøgelser er sammenfattet i detaljer i tabel 1.

Lineær regressionsanalyse af alle inkluderede studier.

I alt blev 2389 patienter i 19 studier inkluderet i denne undersøgelse. Femogtyve af 29 arme og 15 ud af 29 arme rapporterede MOS og MPFS hhv. MOS og MPFS varierede fra 14,5 til 34 måneder og fra 9,5 til 19,4 måneder, hhv. Resultaterne viste, at en højere BED forlænget MOS (R

2 = 0,198, p 0,001) og MPFS (R

2 = 0,045, p 0,001) (fig 2A og 2B). For at undersøge virkningen af ​​BED på langsigtet overlevelse, vi analyserede sammenhængen mellem sengen med 1-, 3- og 5-års OS. Denne analyse viste, at en øget BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS (R

2 = 0,228, p 0,001; R

2 = 0,134, p 0,001; R

2 = 0,085, p 0,001 henholdsvis) (fig 2C-2E). En 10-Gy inkrement tilsættes en 6,3%, en 5,1% og en 3,7% fordel i forhold til 1-, 3- og 5-års OS hhv. Tidligere data viste, at en total dosis på 45-50 Gy stadig var forbundet med en høj grad af locoregional fiasko, men om en øget BED kunne nedsætte LR sats var ukendt. Derfor vi yderligere analyseret forholdet mellem sengen og LR. Resultaterne viste, at sengen var korreleret med forekomsten af ​​LR (R

2 = 0,09, p 0,001) (figur 2F). En 10-Gy tilvækst i sengen kunne nedsætte LR renten med 7,1%. Da betydelig heterogenitet var til stede på tværs af de inkluderede studier (lille R

2-værdi), vi næste udførte undergruppe analyser.

associering mellem BED og MOS (A), MPFS (B), 1-års OS ( C), 3-års OS (D), 5-års OS (E), og LR (F) for alle inkluderede studier. Hvert punkt i plottet repræsenterer en værdi af én arm. Pointen størrelsen er stikprøvestørrelsen. Alle analyser blev udført ved lineær regression metoder vægtet med stikprøvestørrelsen.

Bed

MOS

, mediane samlede overlevelse; 1-, 3-, 5-års

OS

, 1-, 3, 5-års samlet overlevelse;

LR

, lokal tilbagefald

Analyse af samtidig kemo-strålebehandling

Tidligere undersøgelser har vist, at samtidig kemo-strålebehandling er en af ​​de optimale medicinske behandlinger for LS- SCLC. Derfor gennemførte vi denne analyse til at undersøge dosis-respons forhold af BED i fastsættelsen af ​​samtidige kemo-strålebehandling. Efter fjernelsen af ​​3 studier, der rapporteres kun sekventiel kemo-strålebehandling [23,24,29], blev 2041 patienter fra 16 studier endelig indgår i efterfølgende undergruppe analyser. Resultatet viste, at en højere BED kunne forlænge MOS (R

2 = 0,229, p 0,001) og MPFS (R

2 = 0,034, p 0,001) (figur 3A og 3B). Ifølge vores beregnede model, en stigning i BED fra 45 Gy til 60 Gy tilføjet 6,5 måneder til MOS. Desuden viste vores data, at en øget BED forbedret 1-, 3- og 5-års OS (Fig 3C og 3E) og faldt hastigheden af ​​LR (R

2 = 0,147, p 0,001) (Fig 3F ).

associering mellem BED og MOS (A), MPFS (B), 1-års OS (C), 3-års OS (D), 5-års OS (E), og LR (F ) i fastsættelsen af ​​samtidige kemo-strålebehandling. Hvert punkt i plottet repræsenterer en værdi af én arm. Pointen størrelsen er stikprøvestørrelsen. Alle analyser blev udført ved lineær regression metoder vægtet med stikprøvestørrelsen.

Bed

MOS

, mediane samlede overlevelse; 1-, 3-, 5-års

OS

, 1-, 3, 5-års samlet overlevelse;

LR

, lokal tilbagefald

Diskussion

Denne undersøgelse revideret nuværende dokumentation og udforskede potentialet i høj dosis TRT til behandling af LS-SCLC. Vores resultater viste, at en forøget BED forlængede OS og PFS. En 10-Gy tilvækst også tilføjet en 6,3%, en 5,1% og en 3,7% fordel i forhold til 1-, 3- og 5-års OS hhv. En retrospektiv undersøgelse indskrevet 205 LS-SCLC-patienter og sammenlignede resultaterne af en høj seng ( 57Gy) og en lav BED (≤57Gy). Denne undersøgelse viste, at den høje BED ( 57 Gy) havde en signifikant bedre OS og PFS

I øjeblikket er kombinationen af ​​platin og etoposid er standard kemoterapi for LS-SCLC.. En meta-analyse af fire støtteberettigede forsøg viste ingen forskelle i effekten mellem cisplatin og carboplatin som et første-linie behandling for SCLC [34]. For at minimere kemoterapi-induceret effekter, vi kun medtaget forsøg, der blev vedtaget den cisplatin /carboplatin plus etoposid regime. Denne undersøgelse har syv EF-baserede arme og tyve to EP-baserede arme.

I slutningen af ​​1950’erne, Veterans Administration Lung Study Group (VALSG) definerede LS-SCLC som en sygdom, der er begrænset til ipsilaterale hemithorax som kunne blive behandlet i en enkelt strålingsfelt [35]. Denne definition indirekte illustrerede den vigtige rolle, RT i LS-SCLC. First-line kemoterapi alene kunne opnå en svarprocent på 60-70%, mens kombinationen af ​​kemoterapi og TRT yderligere forbedret samlet overlevelse [3,36,37]. Indsatsen, der udforsker den optimale TRT tidsplan er i øjeblikket i gang. I 2002 JCOG9104 vurderede effekten af ​​samtidig og sekventiel TRT for LS-SCLC og viste, at samtidig TRT var mere effektivt end sekventiel TRT [25]. I denne undersøgelse, 5 arme på 4 forsøg involverede sekventielle TRT, mens 24 arme 17 forsøg involverede samtidig TRT. Vi fandt, at BED var positivt korreleret med OS i fastsættelsen af ​​samtidige TRT (p 0,001). Dette antydede, at en dosis-respons-forhold stadig eksisterede selv i tilfælde af en høj seng (over 45 Gy /30 F /15 d). En høj BED strategi kan betragtes som en mulighed i fremtidige forsøg.

Lokal behandlingssvigt forekommer i ca. 30% af LS-SCLC patienter, der behandles med den nuværende standardbehandling. LR er en stor risikofaktor for overlevelse. Vores resultater viste, at BED var negativt korreleret med LR (p 0,001). En 10Gy stigning i sengen kunne nedsætte LR renten med 5,5%. Dette antydede, at et fald i lokal fiasko i sidste ende kan bidrage til en ydelse i OS hos patienter, som er behandlet med en høj seng. Men RTOG 0617 demonstrerede patienter med ikke-småcellet lungekræft modtager en høj dosis af 74Gy havde en dårligere overlevelse end 60Gy i en tid med PET-CT iscenesættelse og moderne strålebehandling [38]. Øget dosis kan tilbyde bedre lokal styring samt potentiel overlevelse fordel, mens den tilsvarende toksicitet ikke kunne ingored. RTOG0617 fokuseret på forebyggelse af stråling pneumonitis i design, mens det undervurderede betydningen af ​​hjerte beskyttelse. Analyse viste forhøjede hjerte dosis i højdosis gruppen kunne have øget dødelighed. QOL analyse af forsøget er angivet imrt billede bedre normale beskyttelse væv [39], hvilket tyder dosisforøgelse til SCLC kunne ansætte avancerede stråling teknik og værdi betydningen af ​​normalt væv beskyttelse i de fremtidige forsøg.

SCLC er kendetegnet ved en høj invasion sats og hurtig spredning. dosis-baserede målinger Total undervurdere effekten af ​​accelereret proliferation under et kursus af stråling, især 30-40 dage efter den første dosis gives. CALGB 39.808, 30002 og 30202 sammenlignede effekten af ​​45 Gy og 70 Gy stråling til patienter med LS-SCLC, men disse forsøg ikke kunne påvise overlegenhed højdosis (70 Gy) stråling [10]. Denne mangel kan henføres til længerevarende ORT i fastsættelsen af ​​70 Gy stråling. Tidligere undersøgelser rapporterede T

gryde med SCLC varierede fra 2,6 til 8,6 dage [40-42]. Den høje proliferationshastighed gør repopulation yderst vigtige under den sene behandlingsforløbet. ORT af de inkluderede forsøg varierede fra 3 til 7 uger. Derfor var det nødvendigt at tage ORT i betragtning.

Mange forskere foreslåede modeller til at beregne BED for SCLC. Blandt disse modeller, vi aftalt med foreslået af

Fowler JF

model. [16], der tog ORT og tumor fordoblingstid i betragtning samtidigt og blev også anvendt i studiet af

Schild

[43]. Vores tidligere undersøgelse vedtog også denne model til at undersøge den biologiske stråledosis-respons for kinesiske patienter [44]. T

gryde med SCLC varierede fra 2,6 til 8,6 dage rapporteret af tidligere publikation. I denne undersøgelse blev T

pot sat til 5,6 dage, som var samme med studiet af

Schild

.

Schild et al

. fandt Pearson korrelationskoefficient på 0,81 mellem BED og 5-års overlevelse indikerer en stærk positiv korrelation. Selv om det var godt udført, forfatterne kun indarbejdet 8 undersøgelser og nyere undersøgelser ikke medtaget, da begrænsning af offentliggørelsen tid. Desuden blev parametrene for LR og PFS ikke analyseret i denne undersøgelse. Det er således vigtigt at udføre denne undersøgelse.

Men R

2 værdier blev, lille i både MPFS og LR analyser. Dette kan forklares ved følgende årsager: (1) for at opnå overlevelsesdata, forskere normalt følges op patienter med jævne mellemrum, og derfor var det relativt let at registrere disse data, især i prospektive studier; (2) Evalueringen af ​​LR og MPFS afhang billeddiagnostiske undersøgelser. Ud fra følgende betragtninger forskellige undersøgelser vedtaget forskellige teknikker, herunder brystet røntgen, computertomografi eller positronemissionstomografi, disse teknikker varierede i deres følsomhed. Desuden kunne overlevelsesdata opnås telefonisk eller andre kommunikationsmidler mens evalueringen af ​​PFS og LR var begrænset til hospitalet. Patient overholdelse uundgåeligt haft en betydning for vurderingen.

Ikke desto mindre vores undersøgelse har flere begrænsninger. Timingen af ​​strålebehandling (tidlig vs. senere), dosis tidsplan for kemoterapi, strålebehandling tidsplan (én gang daglig versus to gange dagligt), og de typer af stråling (konventionel, 3-dimensionelle, intensitet-moduleret strålebehandling) alle gav forskellige resultater . I forhold til den daglige fraktionering stråling, viste to gange daglig fraktionering stråling bedre overlevelse fordel [17,20,28]. Selvom to gange daglig fraktionering stråling overvinder problemet med tumorrepopulation og re-oxygenering, ulempe i denne liste samt overholdelsen af ​​patienter begrænser dets anvendelse. De fleste af de inkluderede artikler var single-arm fase II studier med små stikprøvestørrelser, og dermed vores resultater var tilbøjelige til at blive påvirket af tilfældige fejl, selvom vi havde udført disse beregninger efter de blev vægtet efter prøvens størrelse. Patienter fra forskellige regioner, der har deltaget i undersøgelser, der blev gennemført ved forskellige forskningscentre øget iboende heterogenitet og kan have påvirket validiteten af ​​resultaterne. Desuden tidsrummet for medtaget publikationer var så længe som 20 år. Fremskridt i stråling teknikker og radiografisk diagnose samt nye mellemstationer systemer og støttende behandlinger har potentiale til at give overlevelse fordele. Ikke desto mindre er denne undersøgelse stadig havde visse konsekvenser, der kan bidrage til udforskningen af ​​en optimal TRT ordning for LS-SCLC.

Som konklusion, vi troede, det var nødvendigt at gennemføre dette systematiske review. Denne undersøgelse udforskede korrelationen af ​​BED med Mos, MPFS, 1-, 3- og 5-års OS og LR. Resultaterne viste, at en forøget BED kunne forlænge overlevelsen og mindske LR. Sammenlignet med den nuværende accepterede stråling ordning (45 Gy /30 F /15 d), kan en højere BED være en mulig strategi.

Støtte Information

S1 fil. PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156494.s001

(DOC)