PLoS ONE: Single nukleotidpolymorfisme rs17849071 G /T i PIK3CA Gene Er Omvendt associeret med follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen og PIK3CA Amplification

Abstrakt

proto-onkogen

PIK3CA

er blevet godt undersøgt for dens aktiverende mutationer og genomiske amplifikationer men ikke enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) i kræft i skjoldbruskkirtlen. Vi undersøgte SNP rs17849071 (mindre allel G og større allel T) i

PIK3CA

i skjoldbruskkirtlen tumorer i 503 forsøgspersoner ved PCR og sekventering af en region i intron 9 bærer denne SNP. Denne SNP blev fundet i både normale og skjoldbruskkirtel tumorvæv samt i forskellige generationer af en undersøgt familie, hvilket bekræfter, at det er en kimcellelinje genetisk hændelse i skjoldbruskkirtlen tumor patienter. I sammenligning med normale individer, blev en dramatisk lavere forekomst af den heterozygote genotype G /T ved rs17849071 fundet i patienter med follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen (FTC). Specifikt blev rs17849071G /T fundet i 15% (18/117) normale forsøgspersoner versus 1,3% (1/77) FTC patienter, med en odds-ratio på 0,07 (95% CI 0,01-0,55; P = 0,001). Dette udgør en reduktion 93% risiko for FTC denne SNP. I modsætning hertil blev der ikke observeret nogen forskel med godartede skjoldbruskkirtlen neoplasmer, hvor forekomsten af ​​rs17849071G /T var 13,1% (17/130), med et odds ratio på 0,83 (95% CI 0,40-1,69; P = 0,72). Der var en tendens til lavere forekomsten af ​​rs17849071G /T og odds ratio i andre typer af kræft i skjoldbruskkirtlen uden statistisk signifikans. Vi fandt også en interessant omvendt forhold af rs17849071G /T med

PIK3CA

forstærkning. Med kopi nummer ≥4 defineret som kopi gevinst, 2,9% (1/34) rs17849071G /T vs. 19,0% (67/352) rs17849071T /T tilfælde vises

PIK3CA

forstærkning (P = 0,01). Omvendt 1,5% (1/68) tilfælde med

PIK3CA

forstærkning vs. 10,4% (33/318) tilfælde uden

PIK3CA

forstærkning nærede rs17849071G /T (P = 0,01). Dette giver en forklaring på den gensidige forhold af rs17849071G /T med FTC, da

PIK3CA

forstærkning er en vigtig onkogen mekanisme i kræft i skjoldbruskkirtlen, især FTC. Således er den foreliggende undersøgelse afdækker et interessant fænomen, rs17849071G /T er beskyttende mod FTC eventuelt gennem forebyggelse

PIK3CA

amplifikationer

Henvisning:. Xing JC, Tufano RP, Murugan AK, Liu D, Wand G, Ladenson PW, et al. (2012) enkelt-nukleotid polymorfisme rs17849071 G /T i

PIK3CA

Gene er omvendt associeret med follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen og

PIK3CA

Forstærkning. PLoS ONE 7 (11): e49192. doi: 10,1371 /journal.pone.0049192

Redaktør: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, USA

Modtaget: September 7, 2012; Accepteret: 4 Oktober 2012; Udgivet: November 21, 2012 |

Copyright: © 2012 Xing et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Institutes of Health tilskud R01CA134225. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i skjoldbruskkirtlen er den mest almindelige endokrine malignitet, med 56,460 nye tilfælde og 1.780 dødsfald anslået for 2012 og en stadig hastigt stigende forekomst i USA [1]. Kræft i skjoldbruskkirtlen kan histologisk inddeles i papillær kræft i skjoldbruskkirtlen (PTC), follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen (FTC), anaplastisk kræft i skjoldbruskkirtlen (ATC), og medullær thyreoideacancer (MTC), som tegner sig for ca. 80%, 15%, 2%, og 3% af alle thyroidlidelser henholdsvis [2], [1]. PTC, FTC og ATC stammer fra follikulære epitel thyreoideaceller mens MTC stammer fra parafollikulær C-celler. Afledt af follikulært epitel skjoldbruskkirtlen celler er også de langt mere almindelige godartede skjoldbruskkirtlen neoplasmer, herunder skjoldbruskkirtlen adenomer og hyperplasi. En usædvanlig FTC-lignende, men histologisk og genetisk forskellige kræft i skjoldbruskkirtlen, er Hurthle-celle kræft i skjoldbruskkirtlen (HTC), også stammer fra follikulært-epitelial skjoldbruskkirtlen celler. FTC og PTC er normalt differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen. ATC er en udifferentieret og aggressiv form for kræft i skjoldbruskkirtlen [2].

Onkogene genetiske ændringer er den drivende kraft for udvikling og progression af skjoldbruskkirtlen tumorer og er blevet grundigt undersøgt i de seneste år. Klassiske eksempler omfatter

BRAF

mutation i PTC og ATC [3], [4],

Ras

,

PIK3CA

(koder PIK3CA-the p110α katalytiske subunit af phosphatidylinositol 3- kinase eller PI3K), og

PTEN

mutationer i godartet skjoldbruskkirtlen neoplasi, FTC og ATC [5] – [8], og

RET

mutation i MTC [9]. Vi har tidligere fundet fælles genetiske amplifikationer af

PIK3CA

gen i kræft i skjoldbruskkirtlen [10], som blev bekræftet i flere senere undersøgelser [11] – [15]. Den genomiske kopi gevinst på

PIK3CA

gen er funktionelt vigtig, da det er forbundet med robust udtryk for PIK3CA protein i kræft i skjoldbruskkirtlen [11]. PIK3CA er et centralt element i PI3K /Akt signalvejen, der spiller en vigtig rolle i cellevækst og proliferation og tumorigenese [15] – [17] (Fresno et al, 2004; Jiang BH og Liu LZ, 2009). PI3K katalyserer phosphorylering af 3′-OH-gruppen i inositolringen i inositol phospholipider, hvilket fører til produktion af phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat [PI (3,4,5) P3] og PI (3,4) P2. Gennem interaktion med disse sidstnævnte molekyler i plasmamembranen af ​​cellen, er det Ser /Thr-kinase Akt translokeres til plasmamembranen, hvor det bliver phosphoryleret og aktiveret af phosphoinositid-afhængig kinase. Aktiveret Akt omdanner den signalering yderligere ved phosphorylering af forskellige down-stream proteinsubstrater, hvilket i sidste ende ændrer ekspression af gener. Aktivering mutationer og genomiske amplifikationer af

PIK3CA

gen er blevet fundet også i mange andre menneskelige kræftformer [18] – [20]. Derfor gennem aktiverende mutationer eller genomisk forstærkning,

PIK3CA

gen spiller en vigtig onkogen rolle i menneskets tumorigenese. Interessant, blandt differentierede skjoldbruskkirtlen tumorer,

PIK3CA

kopi gevinst opstår oftest i FTC [10] – [12], i overensstemmelse med det faktum, at afvigende aktivering af PI3K /Akt vej spiller en særlig vigtig rolle i tumorigenese af FTC blandt disse tumorer [7], [8].

Nogle enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i forskellige exons af

PIK3CA

gen er også blevet fundet, selv om deres funktionelle betydning i human cancer er uklar [21], [10]. I den foreliggende undersøgelse, undersøgte vi sammenhængen af ​​en SNP, rs17849071 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=rs17849071), i

PIK3CA

gen med forskellige typer af skjoldbruskkirtlen tumorer. I modsætning til alle de fælles oncogene genetiske ændringer, der er forbundet med høj risiko kræft, denne SNP var forbundet med en signifikant reduceret risiko for udvikling af FTC og

PIK3CA

amplifikation, der tilføjer en ny dimension til de genetiske arrays i skjoldbruskkirtlen tumorigenese.

Materialer og metoder

Humane væv og DNA isolation

Menneskelig skjoldbruskkirtlen tumorvæv eller blod blev opnået efter godkendelse af den institutionelle review board (IRB) i Johns Hopkins University School of Medicine og genomisk DNA blev isoleret som beskrevet tidligere [10], [11], [15]. Krævede skriftlige informerede patient samtykke blev opnået som godkendt af vores IRB. Kort beskrevet for DNA-isolering fra paraffinindlejrede væv, prøver blev først behandlet i 8-timer ved stuetemperatur med xylen, efterfulgt af yderligere to 1-h behandlinger med xylen. Vævsfordøjelse blev udført med 1% SDS og 0,5 mg /ml proteinase K (Invitrogen, Carlsbad, CA) ved 48 ° C i 48 timer. For at lette fordøjelsen, blev en mid-interval tilsætning af et spiking alikvot af 20% proteinase K tilsat to gange om dagen. DNA blev efterfølgende isoleret ved standard phenol-chloroform ekstraktion og ethanolpræcipitation procedurer. For at isolere hvide blodlegemer (WBC) blev fem ml blod blandet med 40 ml 20 mM Tris-buffer (pH 7,0) indeholdende 5 mM MCL

2. Efter lyse af røde blodlegemer (RBC), blev blandingen centrifugeret for at pelletere WBC og proceduren blev gentaget en gang til helt at fjerne RBC og hæmoglobulin. Den hvide WBC pellet blev derefter underkastet SDS-proteinase K-fordøjelse og DNA-isolering blev gennemført som angivet ovenfor.

Analyse af rs17849071 G /T i PIK3CA Gene ved direkte DNA-sekventering

SNP rs17849071 er den 105

th nukleotid i intron 9

PIK3CA

genet (registreret nedstrøms fra begyndelsen af ​​intronen), med den største allel er T og den mindre allel er G. En region af

PIK3CA

gen indeholder rs17849071 i intron 9 blev forstærket ved anvendelse af primere GATTGGTTCTTTCCTGTCTCTG (fremad) og CCACAAATATCAATTTACAACCATTG (omvendt) [18] (Samuels et al, 2004). For at øge specificiteten blev genomisk DNA amplificeret under anvendelse af en step-down PCR-protokol som følger: efter en indledende 3-min denaturering ved 95 ° C blev PCR køres med hver temperatur i 40 sekunder ved 6 “step-down” trin for 2 cyklusser hver. Denatureringstemperaturen var 95 ° C og forlængelse temperaturen var 72 ° C for hver af de “step-down” trin, med annealingstemperatur på 66 ° C, 64 ° C, 62 ° C, 60 ° C, 58 ° C, og 56 ° C. PCR blev endelig kørt ved 95 ° C, 54 ° C og 72 ° C hver i 40 sek i 30 cykler, efterfulgt af en endelig forlængelse ved 72 ° C i 5 min. I et slutvolumen på 25 pi, PCR reaktionsblandingen indeholdt 60-80 ng genomisk DNA, 67 mM Tris (pH 8,8), 6,7 mM MgC

2, 16,6 mM ammoniumsulfat, 10 mM 2-mercaptoethanol, 5% DMSO , 1,5 mM af hver dATP, dCTP, dTTP og dGTP, 1,67 uM hver primere (fremad og tilbage), og 0,5 enhed af platin DNA Taq polymerase (Invitrogen, Carlsbad, CA). Kvaliteten af ​​PCR-produkterne blev bekræftet ved elektroforese på en 1,5% agarosegel, som konsekvent viste et specifikt enkelt PCR-produkt-båndet. PCR-produkterne blev underkastet PCR-reaktion med Big Dye sekventeringsreagenser (Applied Biosystems, Foster City, CA) og sekvenseringsprimeren TTGCTTTTTCTGTAAATCATCTGTG, med følgende indstillinger: 95 ° C i 30 sek x 1 cycle; 95 ° C i 15 sek, 50 ° C i 15 sekunder, og 60 ° C i 4 min, x 35 cykler. DNA-sekventering blev udført for SNP identifikation på en ABI PRISM 3700 DNA Analyser (Applied Biosystems).

Real-time kvantitativ PCR til analyse af kopi antal

PIK3CA

gen

Påvisning af

PIK3CA

kopi nummer blev udført ved hjælp af real-time kvantitativ PCR og en protokol beskrevet tidligere [10]. Kort fortalt blev et PE Applied Biosystem ABI 7900 TaqMan sekvens detektor (Foster City, CA) anvendes med specifikke primere og prober konstrueret med Applied Biosystems software til at opformere både

PIK3CA

og kontrol

β-actin

gener. Det til

PIK3CA

gen var 5′-6-carboxyfluorescein-CACTGCACTGTTAATAACTCTCAGCAGGCAAA-tetramethylrhodamin-3 ‘, og primerne var 5′-AAATGAAAGCTCACTCTGGATTCC-3′ (fremad) og 5′-TGTGCAATTCCTATGCAATCG-3’-proben (bagside). På

β-

actin genet, proben var 5′-6-carboxyfluorescein-ATGCCCTCCCCCATGCCATCC-tetramethylrhodamin-3 ‘, og primerne var 5′-TCACCCACACTGTGCCCATCTACGA-3′ (fremad) og 5’-TCGGTGAGGATCTTCATGAGGTA- 3 ‘(tilbage). Prøver blev kørt tredobbelt. Primere og prober til p-actin blev kørt parallelt for at standardisere indført DNA. At etablere standard kurver vi brugte serielle fortyndinger af DNA ekstraheret fra normale WBC celler med 0,01-20 ng DNA.

Statistisk analyse

odds ratio og 95% konfidensintervaller blev beregnet ved hjælp af standard statistiske metode, og anvendes til at vise risikoen sammenslutning af den heterozygote rs17849071 G /T med forskellige typer af skjoldbruskkirteltumorer i sammenligning med normal kontrolgruppe. Den afspejler risikoen for forekomsten af ​​rs17849071 G /T i en type skjoldbruskkirtlen tumor i sammenligning med den normale kontrol. P-værdier for sammenligning med den normale kontrolgruppe blev beregnet ved hjælp af to-sidet Fishers eksakte test.

Resultater

Den rs17849071 G /T eller T105G transversion Ændring i Intron 9 i PIK3CA Gene er en kimcellelinje Genetisk begivenhed

langt de fleste af de genotyper, der indeholder mindre allel G ved rs17849071 af

PIK3CA

gen var heterozygot rs17849071G /T, som illustreret i figur 1A og 1B. I alt 503 personer var fundet kun 7 tilfælde af homozygot rs17849071G /G, med 1 i en godartet skjoldbruskkirtlen neoplasma, 1 i HCT og 5 i ATC. Vores indledende indsats var at se, om 17849071G, repræsenterer en tværgående konvertering formular T, var virkelig en kimcellelinje genetisk begivenhed i skjoldbruskkirtlen tumor patienter, men ikke en somatisk ændring. I en undergruppe af 12 tilfælde med rs17849071G fundet i de primære skjoldbruskkirteltumorer, var dette SNP også fundet i alle deres matchede normal thyroid væv. Tilsvarende i et undersæt af 27 sager uden rs17849071G findes i de primære tumorer, denne SNP blev ikke fundet i nogen af ​​deres matchede normal thyroid væv. I fire tilfælde, hvis primære skjoldbruskkirtlen tumorer var positive for SNP rs17849071G, de tilgængelige matchede WBC prøver var også positive for denne SNP. I en familie på seks medlemmer, blev en heterozygot rs17849071G /T findes i flere af dem involverer to generationer (fyldte symboler i figur 1C). Disse oplysninger, ud over at vise den høje frekvens af rs17849071G /T i normal kontrolgruppe (tabel 1), fastslået, at denne SNP var en kimcellelinje genetisk begivenhed i skjoldbruskkirtlen tumor patienter.

vist i figur 1A er homozygot genotype af den større allel T ved rs1784907, der repræsenterer 105

th nukleotid i intron 9

PIK3CA

gen (talt fra det første nukleotid af intronen nedstrøms). Figur 1B viser den heterozygote genotype af mindre allel G og større allel T ved rs17849071. Vist i figur 1C er en familie, hvor flere medlemmer, der involverer to generationer, havnen den heterozygote genotype rs17849071G /T (fyldte symboler).

Lav Forekomst af Heterozygot Genotype G /T på rs17849071 i follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen

som vist i tabel 1, der opsummerer forekomsten af ​​heterozygote genotype G /T på rs17849071 denne genotype var en hyppig genetisk begivenhed i normal kontrolgruppe, der forekommer i 18/117 (15% ) normale forsøgspersoner. Vi analyserede forholdet mellem denne SNP med forskellige typer af skjoldbruskkirtlen tumorer. Sammenlignelige frekvenser af rs17849071G /T blev set i de fleste typer af skjoldbruskkirtlen tumorer-9% (10/115) PTC, 13% (17/130) godartede neoplasmer, 8% (3/38) ATC, 8% (1/13) HTC, og 15% (2/13) MTC (tabel 1). Forekomsten af ​​rs17849071G /T i disse skjoldbruskkirteltumorer var den samme som i den normale population. I slående kontrast imidlertid kun 1% (1/77) FTC nærede rs17849071G /T, repræsenterer en meget lavere forekomst end den normale befolkning, med et odds ratio på 0,07 (95% CI: 0,01-0,55; p = 0,001) . Disse data viser en interessant gensidig udelukkelse mellem rs17849071G /T og FTC, hvilket tyder på en beskyttende effekt af rs17849071G /T mod FTC. Konkret var der en reduktion i odds for udvikling af FTC når den heterozygote genotype G /T ved rs17849071 i intron 9 i

eksisterer PIK3CA

gen 93%. Denne SNP påvirkede ikke signifikant forekomsten af ​​andre typer af skjoldbruskkirtlen tumor.

Inverter Association of rs17849071G /T med forstærkningen af ​​PIK3CA i skjoldbruskkirtlen tumorer

At udforske en mulig mekanisme for den beskyttende virkning af rs17849071G /T mod FTC, vi undersøgte forholdet til forskellige genetiske ændringer i skjoldbruskkirtlen tumorer. Vi fandt en interessant omvendt forhold af heterozygote rs17849071G /T med genomisk amplifikation /kopi gevinst af

PIK3CA

gen. Konkret med kopi nummer ≥4 defineret som kopi gevinst, 2,9% (1/34) rs17849071G /T vs. 19,0% (67/352) rs17849071T /T tilfælde vises

PIK3CA

forstærkning (P = 0,01). Omvendt 1,5% (1/68) tilfælde med

PIK3CA

forstærkning vs. 10,4% (33/318) tilfælde uden

PIK3CA

forstærkning nærede heterozygot rs17849071G /T (P = 0,01). Det omvendte forhold mellem rs17849071G /T og

PIK3CA

forstærkning er mere tydeligt vist i figur 2. Denne eksklusivitet af

PIK3CA

forstærkning af heterozygot rs17849071G /T kan forklare, hvordan denne SNP kan beskytte mod FTC siden

PIK3CA

forstærkning spiller en fremtrædende rolle i FTC [7], [11], [12]. Der var ingen specifik sammenhæng fundet for rs17849071G /T med andre genetiske ændringer, såsom mutationer i

Ras

,

BRAF

,

PTEN

gener og i

PIK3CA

gen selv (data ikke vist).

Figur 2A viser, at i de fag med heterozygot genotype GT på rs17849071very få tilfælde var positive for

PIK3CA

forstærkning og tilsvarende et stort antal af tilfældene var negative for

PIK3CA

forstærkning, mens derimod et stort antal patienter med homozygot genotype TT nærede

PIK3CA

forstærkning. Sammenligning af forskellen mellem

PIK3CA

amplifikation-positive og -negative emner af GT gruppe med den af ​​TT gruppen viste en høj signifikans (P = 0,01). Omvendt Figur 2B viser, at i de forsøgspersoner med

PIK3CA

forstærkning meget få tilfælde nærede heterozygot genotype GT på rs17849071 og tilsvarende et stort antal sager nærede homozygot TT, mens derimod en lang række emner uden

PIK3CA

forstærkning nærede heterozygot GT. Sammenligning af forskellen mellem GT og TT emner af

PIK3CA

forstærkning-positive gruppe med den

PIK3CA

forstærkning-negative gruppe viste en høj signifikans (P = 0,01).

diskussion

Tidligere genetiske undersøgelser af

PIK3CA

gen i kræft i skjoldbruskkirtlen er oftest fokuseret på somatiske onkogene genetiske ændringer, såsom aktiverende mutationer og genomisk forstærkning. Der vides kun lidt om, hvilken rolle polymorfi af

PIK3CA

gen i udviklingen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen. Den nuværende arbejde på rs17849071G /T repræsenterer en roman genetisk undersøgelse af skjoldbruskkirtlen tumorer. Den slående resultat var den ekstremt lave forekomst af heterozygot genotype G /T ved rs17849071 i intron 9 i

PIK3CA

gen fortrinsvis i FTC, associeret med en signifikant nedsat odds ratio (93% reduktion) til udvikling af FTC . Kun 1,3% (1/77) tilfælde af FTC vs. 15% (18/117) normale individer (P = 0,001) og den gennemsnitlige 10,3% (52/503) af alle fag (P = 0,005) nærede den rs17849071G /T , hvilket antyder, at tilstedeværelsen af ​​rs17849071G /T i et individ ville i høj grad beskytte mod udvikling af FTC.

polymorfi, især SNP, er almindelig og udgør ca. 90% af sekvensvariationer i det humane genom [22]. Selv om de fleste SNPs synes at være funktionelt tavse, er mange forbundet med øget risiko for udvikling af visse sygdomme eller sygdomstilstande egenskaber. Nogle SNP’er i den kodende område af et gen kan påvirke funktionen af ​​proteinet af genet, mens andre SNP’er i regulatoriske regioner kan påvirke ekspressionen af ​​genet [23]. Sidstnævnte gruppe af SNPs opstår normalt i initiativtagere, lyddæmpere, forstærkere og introns. De kan påvirke genekspression ved ændring af bindingsegenskaber regulatoriske regioner af et gen med transkriptions- og regulatoriske faktorer i sidste ende at forstyrre transskription eller splejsnings- processer.

Visse SNPs er blevet rapporteret at påvirke kræft i skjoldbruskkirtlen. For eksempel L769L polymorfi af

RET

gen syntes at påvirke debut alder af familiær MTC [24]. Visse

RET

gen SNPs blev vist at være associeret med en øget risiko for differentieret thyreoideacancer [25], [26]. En XRCC3 18067T polymorf allel blev ligeledes vist sig at være forbundet med differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen [27]. Mere omfattende genom-dækkende forening undersøgelser har for nylig vist, foreningen af ​​flere SNPs med forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen [28], [29]. I modsætning til disse skjoldbruskkirtlen kræft-fremme SNPs, den rs17849071G /T fundet i nærværende undersøgelse mindsker risikoen for FTC, som repræsenterer et sjældent eksempel på tumor suppressor SNP.

Fordi tumor suppressor funktion rs17849071G /T var kun set i FTC, men ikke andre former for skjoldbruskkirteltumorer (tabel 1), ser det ud til at være sandt, at denne SNP påvirker et onkogent proces, der er unik og kritisk for tumorgenese af FTC. Vores konklusion om omvendt sammenhæng af rs17849071G /T med

PIK3CA

forstærkning giver en sådan mekanisme forklarer den beskyttende effekt af denne SNP. Som

PIK3CA

forstærkning spiller en fremtrædende rolle i tumorigenese af kræft i skjoldbruskkirtlen, især FTC [7], den signifikant fald i forekomsten af ​​

PIK3CA

forstærkning i forbindelse med rs17849071G /T kan tænkes resultere i nedsat udvikling af FTC i nærvær af denne SNP. Det er også muligt, at rs17849071G /T negativt kan påvirke ekspressionen af ​​

PIK3CA

gen, hvilket minimerer dets onkogenicitet og dermed reducering af udviklingen af ​​FTC. Som rs17849071G /T er i intron 9

PIK3CA

gen, eller midten af ​​genet, denne SNP kunne påvirke bindingen og funktionen af ​​splejsningsmaskineriet, hvilket begrænser produktionen af ​​normale mRNA af

PIK3CA

. Interessant, de 5 tilfælde af homozygot rs17849071G /G i ATC alle nærede

PIK3CA

amplifikationer. Derfor er den gensidige eksklusivitet synes at forekomme kun mellem

PIK3CA

forstærkning og heterozygot rs17849071G /T, men ikke den homozygot rs17849071G /G. Men i udifferentieret ATC, kopien gevinst på

PIK3CA

ikke nødvendigvis repræsentere genomisk forstærkning; Det kan repræsentere kromosomal aneuploidi [7], og dermed ikke efter forholdet mellem rs17849071with

PIK3CA

forstærkning i differentierede skjoldbruskkirtlen tumorer. Det er fortsat at blive belyst, hvordan rs17849071G /T er knyttet til undertrykkelse af

PIK3CA

forstærkning. En mulighed, der kan spekuleret, at rs17849071G /T kan påvirke bindingen af ​​DNA med et ukendt regulator, der spiller en vigtig rolle i processen med genamplifikation.

Opdagelsen af ​​denne hidtil ukendte FTC-suppressor SNP er interessant . Hvis dette kan bekræftes i større studier, vil det tilføje en ny dimension til de aktuelt kendte genmodifikation arrays i skjoldbruskkirtelkræft og repræsenterer en ny vej, der spiller en afgørende rolle i FTC tumorigenese. Mekanismestudier belysning af dette fænomen vil føre til vigtige indsigt i de molekylære mekanismer, der er involveret i udviklingen af ​​FTC og til opdagelsen af ​​nye terapeutiske mål så godt. Den rs17849071G /T repræsenterer også den første genetisk markør, der forudsiger fravær af FTC med stor nøjagtighed. Det kan derfor være nyttige i at udelukke en diagnose af FTC i passende kliniske indstillinger.

Tak

Vi takker forfatterne af referencer [10], [11], [15], hvorfra nogle af

PIK3CA

oplysninger blev anvendt til denne undersøgelse.