PLoS ONE: Identifikation af kinaser Regulering prostatakræft cellevækst Brug af en RNAi Fænotypisk Screen

abstrakt

Som prostatakræft udvikler sig til kastrationsresistent sygdom, er der en stigning i signaltransduktion aktivitet. De fleste kastrationsresistent prostatatumorer fortsat udtrykke androgen receptor (AR) samt androgen-responsive gener, trods den nærmeste fravær af cirkulerende androgen i disse patienter. AR reguleres ikke kun af dens beslægtede steroid hormon, men også ved interaktion med en konstellation af samregulering og signalmolekyler. Således kan den forhøjede signaleringsaktivitet, der opstår under progression til kastration modstand påvirke prostata vækst cancercelle enten via AR eller uafhængig af AR. For at identificere signalveje, der regulerer prostatakræft cellevækst, screenede vi et panel af shRNAs målretning 673 humane kinaser mod LNCaP-prostatacancerceller dyrket i nærvær og fravær af hormon. Skærmen identificeret flere shRNA kloner mod kendte og nye gen-mål, der regulerer prostatakræft cellevækst. Baseret på størrelsen af ​​effekten på vækst, valgte vi seks kinaser til yderligere undersøgelse: MAP3K11, DGKD, Ick, CIT, GALK2, og PSKH1. Knockdown af disse kinaser faldt cellevækst i begge androgenafhængige og kastrationsresistent prostatacancerceller. Men disse kinaser havde forskellige virkninger på basal eller androgen-induceret transkriptionel aktivitet af AR målgener. MAP3K11 knockdown mest konsekvent ændret transskription af AR målgener, hvilket antyder, at MAP3K11 påvirkede dets vækstinhiberende virkning ved at modulere AR transcriptional program. I overensstemmelse med MAP3K11 handler på AR, knockdown af MAP3K11 hæmmede AR Ser 650 fosforylering, yderligere støtte stress kinase regulering af AR fosforylering. Denne undersøgelse viser anvendeligheden af ​​lentiviral-baserede shRNA til udførelse fænotypiske skærme og identificerer MAP3K11, DGKD, ICK, CIT, GALK2, og PSKH1 som regulatorer af prostatakræft cellevækst. Den grundig evaluering af disse kinase mål vil bane vejen for at udvikle mere effektive behandlinger for kastrationsresistent prostatacancer

Henvisning:. Whitworth H, Bhadel S, Ivey M, Conaway M, Spencer A, Hernan R, et al. (2012) Identifikation af kinaser Regulering prostatakræft cellevækst Brug af en RNAi Fænotypisk Screen. PLoS ONE 7 (6): e38950. doi: 10,1371 /journal.pone.0038950

Redaktør: Jindan Yu, Northwestern University, USA

Modtaget: 11 januar, 2012; Accepteret: 15. maj 2012; Udgivet: 27 juni, 2012