PLoS ONE: associering mellem CYP1A2 og CYP1B1 polymorfier og Kolorektal Cancer Risk: A Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

De tidligere offentliggjorte data om foreningen mellem CYP1A2 * F (rs762551), CYP1B1 Leu432Val (rs1056836), Asn453Ser (rs180040), og Arg48Gly (rs10012) polymorfier og kolorektal cancer risiko forblev kontroversiel.

Metodologi /vigtigste resultater

formålet med denne undersøgelse er at evaluere den rolle af CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly genotyper i kolorektal cancer modtagelighed. Vi udførte en meta-analyse af alle de støtteberettigede undersøgelser, forudsat 5.817 sager og 6.544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9219 tilfælde og 10406 ​​styringer til CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6840 tilfælde og 7761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4302 tilfælde og 4791 kontroller for CYP1B1Arg48Gly (fra 6 studier). Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly og kolorektal cancer risiko, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analysen. Og i undergruppen af ​​etnicitet og kilde til kontrol, sås ingen tegn på signifikant sammenhæng i enhver undergruppe analyse.

Konklusioner /Betydning

Sammenfattende denne meta-analyse viser, at CYP1A2 * F , CYP1B1 Leu432Val behøver Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier ikke støtte en forening med kolorektal cancer, og er behov for yderligere undersøgelser for at undersøge sammenhængen. Desuden er vores arbejde påpeger også vigtigheden af ​​nye undersøgelser for CYP1A2 * F polymorfi i asiater, fordi høj heterogenitet blev fundet (dominerende model:

jeg

2 = 81,3%; heterozygote model:

jeg

2 = 79,0)

Henvisning:. Han XF, Wei J, Liu ZZ, Xie JJ, Wang W, Du YP, et al. (2014) associering mellem CYP1A2 og CYP1B1 polymorfier og Kolorektal Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e100487. doi: 10,1371 /journal.pone.0100487

Redaktør: Kerby Shedden, University of Michigan, USA

Modtaget: December 23, 2013; Accepteret: 25. maj 2014 Udgivet: 12. august 2014

Copyright: © 2014 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Der var ingen finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Sporadisk kolorektal cancer (CRC) anses for at være en multifaktoriel sygdom, hvor flere eksponeringer til endogene faktorer og kosten kræftfremkaldende stoffer interagerer med individuelle genetiske baggrund på en kompleks måde resulterer i modulation af risikoen [1]. I 2010 vil en anslået 142,570 nye tilfælde diagnosticeres og 51,370 dødsfald vil forekomme i hele verden [2]. Epidemiologiske undersøgelser af vestlige befolkninger har understreget den store bidrag af mad og livsstil til sporadisk CRC risiko [3] – [7]. Højt fedtindhold og lavt fiber kost, samt alkohol, tobak, og rødt eller forarbejdet kød forbrug, har vist sig at producere høje niveauer af polycykliske aromatiske carbonhydrider og heterocycliske aromatiske aminer. Disse procarcinogenic midler er potentielt meget skadelige og kan spille en nøglerolle i den maligne transformation af celler ved at interagere med DNA [8]. Det er blevet foreslået, at denne risiko kan skyldes kræftfremkaldende polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH) og heterocycliske aminer fremstillet når kødet tilberedes ved høje temperaturer [9].

CYP1B1-genet er placeret på chr2p22-p21, som er involveret i den metaboliske aktivering af polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH), herunder benzo (a) pyren og dimethylbenz (a) anthracen (DMBA), men med et produkt fordeling, som er forskellig fra CYP1A1 [10], [11]. Adskillige former for evidens tyder på, at CYP1B1 spiller en rolle i carcinogenese. CYP1B1 er almindeligt over-udtrykte inhumanmalignancies [12] og aktiverer en række kræftfremkaldende stoffer. For eksempel, CYP1B1 katalyserer både dannelsen af ​​dihydrodiols specifikke PAH’er og deres efterfølgende oxidation for kræftfremkaldende dihydrodiol epoxider [13]. Hos mennesker CYP1B1 er genetisk polymorfe og mere end 50 single nucleotide (SNP’er) er rapporteret hidtil, hvoraf visse skadelige mutationer er associeret med primær medfødt glaukom [14]. De mest almindelige SNPs af CYP1B1-genet, er fire blevet rapporteret at resultere i aminosyresubstitutioner, herunder Arg af Gly ved codon 48 (rs10012), Leu af Val ved kodon 432 (rs1056836) og Asn med Ser i codon 453 (rs1800440). CYP 1A2 er en vigtig gen i katalysere 2- og 4-hydroxyleringer af østrogener [40] – [42] og metabolisme af kræftfremkaldende stoffer [43] – [45]. CYP1A2 * 1C, ligger i den 5′-ikke-kodende promotor-regionen i CYP1A2, blev rapporteret at være forbundet med nedsat enzym inducerbarhed i japanske rygere, men synes at være meget sjældne [46].

Til dato, en antal molekylære epidemiologiske undersøgelser er blevet gjort for at vurdere sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier og tyktarmskræft risiko i forskellige befolkningsgrupper [15] – [29], [31], [32], [34 ] – [39]. Men resultaterne var usammenhængende eller endda modstridende. Derfor har vi foretaget en omfattende metaanalyse ved at inkludere de seneste og relevante artikler for at identificere statistisk dokumentation af sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier og risiko for colorectal cancer, der er blevet undersøgt. Meta-analyse er et effektivt værktøj til sammenfatter forskellige undersøgelser. Det kan ikke kun løse problemet med lille størrelse og utilstrækkelig statistisk styrke af genetiske undersøgelser af komplekse træk, men også give mere pålidelige resultater end en enkelt case-kontrol undersøgelse.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

En omfattende litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, CNKI, og Medline database til relevante artikler offentliggjort (den sidste søgning opdateringen var sep 10, 2013) med følgende nøgleord “CYP1A2” “CYP1B1”, “polymorfi”, “varianter”, eller “Mutation”, og “Colorectal”. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Vi inkluderede alle case-kontrol studier og kohortestudier, der undersøgte sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier og kolorektal cancer risiko genotypebestemmelse data. Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for andre relevante publikationer

Inklusionskriterier

De inkluderede studier skal opfylde følgende kriterier:. (1) kun de case-kontrol studier eller kohorteundersøgelser blev overvejet; (2) evalueret CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier og risikoen for colorectal cancer; (3) genotypefordelingen af ​​polymorfi i tilfælde og kontroller blev beskrevet i detaljer, og resultaterne blev udtrykt som odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CI). Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var som følger: (1) ikke til kræftforskning; (2) eneste tilfælde befolkning; (3) duplikere tidligere offentliggørelse (Når den samme patientpopulation blev brugt i flere publikationer, kun det seneste, største eller fuldstændig undersøgelse indgik efter omhyggelig undersøgelse).

Dataudtræk

Information blev omhyggeligt udvundet alle berettigede undersøgelser uafhængigt af to efterforskere i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kilde til kontroller (befolkningsbaserede kontroller, hospitals-baserede kontroller og familie-kontroller), og antallet af sager og kontroller i CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly genotyper når det er muligt. Etnicitet blev kategoriseret som “Kaukasiske” og “asiatisk”. Når en undersøgelse ikke oplyse, hvilke etniske grupper var medtaget, eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter fænotype, blev prøven betegnes som “blandet befolkning”. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at medtage i denne meta-analyse. Artikler der rapporteret forskellige etniske grupper og forskellige lande eller steder, betragtede vi dem forskellige studieretninger prøver for hver kategori dommen.

Statistisk analyse

Rå odds ratio (periferi) sammen med deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier og kolorektal cancer risiko. De samlede yderste periferi blev udført for dominerende model (CYP1A2 * F: CY + YY vs. CC; CYP1B1 Leu432Val: Leu /Val + Val /Val vs. Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Asn /Ser + Ser /Ser vs. Asn /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Arg /Gly + Gly /Gly vs. Arg /Arg), recessiv model (CYP1A2 * F: YY vs. CC + CY; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu + Leu /Val; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn + Asn /Ser, CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs. Arg /Arg + Arg /Gly), co-dominant model (CYP1A2 * F: YY vs. CC og CY vs. CC ; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu og Leu /Val vs. Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn og Asn /Ser vs. Asn /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs . Arg /Arg og Arg /Gly vs. Arg /Arg), og tilsætningsstof model (CYP1A2 * F: Y vs C; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Asn; CYP1B1 Asn453Ser: Ser vs Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gly vs. Arg ), henholdsvis. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved at beregne

Q

-statistic (Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, hvis

P

0,10) [47] og kvantificeres ved hjælp af

I

2 værdi, Venedig kriterier [48] for

jeg

2 test omfattede: “

jeg

2 25% repræsenterer ingen heterogenitet,

i

2 = 25-50% repræsenterer moderat heterogenitet,

jeg

2 = 50-75% repræsenterer stor heterogenitet, og

jeg

2 75% repræsenterer ekstreme heterogenitet “. Hvis resultaterne ikke var heterogene, blev de samlede yderste periferi beregnes den faste effekt model ved (vi brugte

Q

-statistic, som repræsenterer størrelsen af ​​heterogenitet mellem-undersøgelser) [49]. Ellers blev en tilfældig effekt model, der anvendes (når heterogenitet mellem-undersøgelser var signifikant) [50]. Vi udførte også subgruppe analyse af etnicitet og kilde af kontrollen blev gennemført. Desuden blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke en enkelt undersøgelse hver gang. Vi rangeret også undersøgelser i henhold til stikprøvestørrelsen, og derefter gentaget denne meta-analyse. Prøve størrelse blev klassificeret i henhold til mindst 200 deltagere og dem med færre end 200 deltagere. De citerer kriterier blev beskrevet tidligere [51]. HWE blev beregnet ved hjælp af goodness-of-fit test, og afvigelse blev anset når

P

0,05. Begg s funnel plots [52] og Egger s lineær regression test [53] blev anvendt til at vurdere publikationsbias. Vi har valgt at bruge etnicitet, kilde til kontrol, menopausal status, og prøve størrelse som mulige forskellige kilder til heterogenitet. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA version 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Resultater

Litteratur søgning og meta-analyse databaser

Relevante publikationer blev hentet og foreløbigt screenes. Som vist i fig. 1, 43 publikationer blev identificeret, hvoraf 6 irrelevante papirer blev udelukket. Således, 37 publikationer var støtteberettigede. Blandt disse publikationer, blev 14 artikler ekskluderet, fordi de var oversigtsartikler, case rapporter og andre polymorfier af CYP1A2 og CYP1B1. Som opsummeret i tabel 1, blev 23 artikler med 39 undersøgelser er valgt i denne meta-analyse, herunder 5.817 sager og 6.544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9,219 tilfælde og 10,406 kontroller for CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6.840 tilfælde og 7.761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4.302 sager og 4.791 kontroller for CYP1B1 Arg48Gly (fra 6 undersøgelser). Blandt disse studier var otte kaukasiere, fire var asiater, og 1 blandede populationer for CYP1A2 * F. Alle undersøgelser var kaukasere bortset fra én undersøgelse var blandet population for CYP1B1 polymorfier. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt i alle undersøgelser. Alle sager blev patologisk bekræftet.

Meta-analyseresultater

Tabel 2 viser de vigtigste resultater af den meta-analyse af CYP1A2 * F polymorfi og kolorektal cancer risiko . Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem CYP1A2 * F polymorfi og kolorektal cancer risiko (dominerende model: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,18,

P

h = 0,010,

I

2 = 54,1%; recessiv model: OR = 1,01, 95% CI = 0,90-1,13,

P

h = 0,426,

jeg

2 = 2,0%; homozygot model: OR = 1,04, 95% CI = 0,93-1,17,

P

h = 0,144,

jeg

2 = 30,0%; heterozygot model: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,17,

P

h = 0,023,

jeg

2 = 49,2%; additive model: OR = 1,03, 95% CI = 0,95-1,11,

P

h = 0,026,

jeg

2 = 48,2%, fig. 2). Signifikant mellem-studie heterogenitet blev opdaget. Derfor har vi udført de stratificerede analyser i henhold til etnicitet og kilde til kontrol. I den stratificerede analyse af etnicitet, blev der ikke signifikant sammenhæng findes blandt kaukasere (dominerende model: OR = 1,02, 95% CI = 0,95-1,10,

P

h = 0,233,

I

2 = 24,6%; recessiv model: OR = 1,06, 95% CI = 0,94-1,20,

P

h = 0,387,

jeg

2 = 5,6%; homozygot model: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,21,

P

h = 0,224,

jeg

2 = 25,6%; heterozygote model: OR = 1,01, 95% CI = 0,94-1,09,

P

h = 0,403,

jeg

2 = 3,5%; additive model: OR = 1,03, 95% CI = 0,97-1,08,

P

h = 0,157,

jeg

2 = 34,0%, figur 3) og asiater (recessiv model:. OR = 0,78, 95 % CI = 0,57-1,05,

P

h = 0,681,

jeg

2 = 0,0%; homozygot model: OR = 0,91, 95% CI = 0,49-1,68 ,

P

h = 0,076,

jeg

2 = 56,5%; additive model: OR = 0,98, 95% CI = 0,69-1,42,

P

h = 0,009,

jeg

2 = 74,3%, fig. 4). Desuden blev høj heterogenitet findes blandt asiater (dominerende model:

jeg

2 = 81,3%; heterozygote model:

jeg

2 = 79,0). Når grupperet efter kilde til kontrol, var der stadig ingen tegn på signifikant sammenhæng. Vejviser

Tabel 2 viser også de vigtigste resultater af den meta-analyse af CYP1B1 Leu432Val polymorfi og kolorektal cancer risiko. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem CYP1B1 Leu432Val polymorfi og kolorektal cancer modtagelighed (dominerende model: OR = 1,00, 95% CI = 0,94-1,06,

P

h = 0,770,

I

2 = 0,0%; recessiv model: OR = 1,05, 95% CI = 0,98-1,13,

P

h = 0,251,

jeg

2 = 20,3%; homozygot model: OR = 1,04, 95% CI = 0,96-1,13,

P

h = 0,383,

jeg

2 = 6,3%; heterozygote model : OR = 0,98, 95% CI = 0,91-1,04,

P

h = 0,687,

jeg

2 = 0,0%; additive model: OR = 1,02, 95 % CI = 0,98-1,06,

P

h = 0,498,

jeg

2 = 0,0%).

tabel 2 viser også de vigtigste resultater af den meta-analyse af CYP1B1 Asn453Ser polymorfi og kolorektal cancer risiko. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem CYP1B1 Asn453Ser polymorfi og kolorektal cancer modtagelighed (dominerende model: OR = 0,97, 95% CI = 0,87-1,08,

P

h = 0,053,

I

2 = 49,6%; recessiv model: OR = 0,92, 95% CI = 0,76-1,11,

P

h = 0,617,

jeg

2 = 0,0%; homozygot model: OR = 0,92, 95% CI = 0,76-1,11,

P

h = 0,685,

jeg

2 = 0,0%; heterozygote model : OR = 0,97, 95% CI = 0,86-1,11,

P

h = 0,016,

jeg

2 = 61,8%; additive model: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91-1,03,

P

h = 0,135,

jeg

2 = 38,6%). Signifikant mellem-studie heterogenitet blev opdaget. Derfor har vi udførte den stratificerede analyse ifølge kilden kontrol. Og i undergruppen analyse efter kilde af kontrollen, var der stadig ingen signifikant sammenhæng påvises i en genetisk model.

Tabel 2 viser også de vigtigste resultater af den meta-analyse af CYP1B1 Arg48Gly polymorfi og endetarmskræft risiko. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem CYP1B1 Arg48Gly polymorfi og kolorektal cancer modtagelighed (dominerende model: OR = 0,99, 95% CI = 0,91-1,08,

P

h = 0,780,

I

2 = 0,0%; recessiv model: OR = 1,00, 95% CI = 0,86-1,16,

P

h = 0,138,

jeg

2 = 40,1%; homozygot model: OR = 1,00, 95% CI = 0,86-1,16,

P

h = 0,124,

jeg

2 = 42,1%; heterozygote model : OR = 0,99, 95% CI = 0,91-1,08,

P

h = 0,989,

jeg

2 = 0,0%; additive model: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91-1,03,

P

h = 0,135,

jeg

2 = 38,6%).

Test af heterogenitet og følsomhed

Der var betydelig heterogenitet blandt disse undersøgelser for dominerende model sammenligning (

P

h = 0,008 for CYP1A2 * F og

P

h = 0,053 for CYP1B1 Asn453Ser ), heterozygot model sammenligning (

P

h = 0,020 for CYP1A2 * F og

P

h = 0,016 for CYP1B1 Asn453Ser) og additiv model sammenligning (

P

h = 0,022 for CYP1A2 * F). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet ved etnicitet og kilde til kontrol. Vi fandt, at etnicitet og kilde til kontroller (

data ikke vist

) ikke bidrager til en betydelig heterogenitet. Følsomhedsanalyse blev udført for at bestemme, om ændring af kriterierne i denne metaanalyse inklusion påvirket resultatet. Selvom prøvens størrelse for tilfælde og kontrol i alle berettigede undersøgelser varierede fra 175 til 2455, blev de tilsvarende puljede yderste periferi ikke kvalitativt ændret med eller uden studiet af lille prøve. Desuden blev en enkelt undersøgelse omfattede i meta-analysen slettet hver gang for at afspejle indflydelse af individuelle datasæt, de puljede yderste periferi. Resultaterne blev heller ikke kvalitativt ændret.

Offentliggørelse skævhed

Både Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Den Egger testresultater og Begg s tragt plot (fig. 5, 6) foreslog ingen tegn på offentliggørelse skævhed i meta-analyse af CYP1A2 * F (

P

= 0,160 for dominerende model,

P

= 0,714 for recessiv model,

P

= 0,862 for homozygot model

P

= 0,248 for heterozygote model;

P

= 0,462 for additive model) og Leu432Val (

P

= 0,749 for dominerende model,

P

= 0,864 for recessiv model,

P

= 0,991 for homozygot model

P

= 0,721 for heterozygote model

P

= 0,689 for additive model), selv om mulig publikationsbias blev foreslået for Asn453Ser polymorfi med kolorektal cancer risiko i additive model og recessive model og for Arg48Gly med kolorektal cancer risiko i enhver genetisk model. Dette kan være en begrænsning for meta-analyse af Arg48Gly og Asn453Ser polymorfier, især dem med små stikprøver, er mindre tilbøjelige til at blive offentliggjort. Figur 7, 8 viser de Duval og Tweedie parametriske “trimme og fylde” metoder kanaliserer plot i additive model og recessive model. Justeret for mulige publikationsbias hjælp af Duval og Tweedie parametrisk “trimme og fylde” metode til overordnede studier, har resultaterne ikke skifte mellem Arg48Gly og Asn453Ser polymorfi med kolorektal kræftrisiko. Vejviser

diskussion

CYP1B1 er almindeligt over-udtrykte inhumanmalignancies og aktiverer en række kræftfremkaldende stoffer. For eksempel, CYP1B1 katalyserer både dannelsen af ​​dihydrodiols specifikke PAH’er og deres efterfølgende oxidation for kræftfremkaldende dihydrodiol epoxider. Betydningen af ​​CYP1B1 i kemiske carcinogener er godt illustreret i dyremodeller i hvilke metabolitter af CYP1B1 blev vist at inducere Prostatacancer risiko [54], [55]. CYP 1A2 er en vigtig gen i katalysere 2- og 4-hydroxyleringer af østrogener og metabolisme af kræftfremkaldende stoffer. En væsentlig årsag til det begrænsede antal undersøgelser af heterocykliske amin (HCA) og kræftrisiko er vanskeligheden ved at vurdere menneskers eksponering for HCAs. HCA-koncentrationer afhænger af tilberedningsmetoder og “doneness” niveau af kød eller fisk, hæmmer udviklingen af ​​en komplet og standardiseret database over koncentrationer; enhver vurdering af kostindtag fra mad-frekvens spørgeskemaer (FFQs) er således sandsynligvis resultere i misklassifikation. Ligesom andre miljømæssige kemiske carcinogener, HCAs kræver metabolisk aktivering af værtens enzymer til at blive genotoksisk. Fase I-enzymer, herunder cytokrom P450 1A2, kan metabolisk aktivere kræftfremkaldende stoffer til at danne genotoksiske elektrofile mellemprodukter [56]. Den relative aktivitet af disse enzymer, som er i stor del genetisk bestemt, menes at være en vigtig vært determinant for forekomsten af ​​kræft. En række epidemiologiske undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier og kolorektal cancer risiko, men resultaterne er ikke fyldestgørende. For at løse denne konflikt, denne meta-analyse af 39 støtteberettigede undersøgelser, herunder 5.817 sager og 6.544 kontroller for CYP1A2 * F (fra 13 studier), 9,219 tilfælde og 10,406 kontroller for CYP1B1 Leu432Val (fra 12 studier), 6.840 sager og 7.761 kontroller for CYP1B1 Asn453Ser (fra 8 studier), og 4.302 sager og 4.791 kontroller for CYP1B1 Arg48Gly (fra 6 studier) blev udført for at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier og risikoen for kolorektal cancer.

Samlet set ikke signifikant sammenhæng blev fundet mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analysen. Og i undergruppen, blev ingen tegn på signifikant sammenhæng også observeret i nogen undergruppe. Sachse et al. [33] i 2002 og Kury et al. [24] i 2007 rapporterede, at CYP1B1 Leu432Val ikke var forbundet med øget risiko for tyktarmskræft. Landi et al. [27] og Huber et al. [37] i 2005 rapporterede, at CYP1B1 Leu432Val og Asn453Ser polymorfier heller ikke var forbundet med øget risiko for tyktarmskræft. Cleary et al. [18] i 2010 viste, at CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly var ikke forbundet med øget risiko for tyktarmskræft. Sachse et al. [21] i 2002, Yoshida et al. [22] i 2007, Kiss et al. [23] i 2007, og Cleary et al. [18] rapporterede, at CYP1A2 * F, var ikke forbundet med øget risiko for tyktarmskræft. Resultaterne af vores meta-analyse støttede negativ sammenhæng mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier og kolorektal cancer risiko. Dog bør en omhyggelig matchning overvejes i fremtidige større genetiske associationsstudier herunder flere etniske grupper.

Vi har bemærket, at tre tidligere metaanalyse [33], [57], [58] var blevet rapporteret på kolorektal kræftrisiko med CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, og Asn453Ser polymorfier. Vi har læst med stor interesse meta-analyse af Mei et al. [57] og Xie et al. [58]. Mei et al. [35] havde 7 undersøgelser, herunder 6.375 sager og 7,003 kontroller. Den samlede analyse foreslog, at ikke signifikant sammenhæng blev fundet mellem CYP1B1 Asn453Ser polymorfi og risikoen for kolorektal cancer blandt kaukasiere. Xie et al. [58] havde 10 undersøgelser, herunder 8,466 sager og 9301 for Leu432Val. Deres metaanalyser foreslog, at CYP1B1 Leu432Val ikke var forbundet med kolorektal kræftrisiko. Men studiet af Northwood et al. [30] bør udelukkes i meta-analyser af Mei et al. [57] og Xie et al. [58], fordi de udførte CYP1B1 Leu432Val med kolorektal adenom risiko, men ikke kolorektal cancer. Vedtagelsen af ​​samme søgestrategi som Mei et al. [57] og Xie et al. [58], vi identificeret 4 støtteberettigede undersøgelser, som ikke er blevet medtaget i metaanalyse af Xie et al. [36]. Værd at bemærke, disse 4 undersøgelser omfattede 3.638 prøver. Zhao et al. [33] omfattede 11 studier. Deres metaanalyse tyder på, at CYP1A2 * F polymorfi er en beskyttende faktor mod CRC blandt asiater. OR (95% CI) rapporteret af Zhao et al. [33] for den undersøgelse, som Bae et al. [25] synes ikke i overensstemmelse med OR (95% CI), som Bae et al. [25] i deres oprindelige publikation. OR (95% CI) rapporteret af Zhao et al. [33] i additive model er 0,56 (0,38-0,84). Interessant nok, efter nøje at studere OR (95% CI) præsenteret af Bae et al. [25], OR (95% CI) var 1,77 (1,18-2,66). Derudover studiet af Wang et al. [59] bør udelukkes i meta-analyse af Zhao et al. [33], da dataene på CYP1A2 * F polymorfi med kolorektal cancer risiko ikke findes i studiet af Wang et al. [59]. Vedtagelsen af ​​samme søgestrategi som Zhao et al. [33], vi identificeret 3 støtteberettigede undersøgelser, som ikke er blevet medtaget i metaanalyse af Zhao et al. [33]. Værd at bemærke, disse 3 undersøgelser omfattede 2687 prøver. Efter at have analyseret en næsten dobbelt større antal undersøgelser end den tidligere metaanalyse [33], [57], [58], vores resultater synes at bekræfte og fastslå tendensen i meta-analyse af CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier, at data fra den tidligere metaanalyse [33], [57], [58] havde angivet. Resultaterne af den foreliggende metaanalyse ikke er i overensstemmelse med dem, der rapporteres af Zhao et al. [33]. Vores meta-analyse viser, at CYP1A2 * F ikke er forbundet med kolorektal kræftrisiko.

Der er flere begrænsninger i denne meta-analyse. Først blev kontrollen ikke ensartet defineret. Selv om de fleste af dem var fælles bestande, nogle kontroller var befolkning-baseret; andre kontroller var hospital-baseret. Derfor ikke-differentielle misklassifikation bias er mulig. For det andet, i undergruppen analysen kan have haft tilstrækkelig statistisk styrke til at kontrollere en forening, det tredje var vi også ude af stand til at undersøge samspillet mellem gen-miljø, der mangler af de oprindelige data fra de inkluderede studier begrænset vores yderligere evaluering af potentielle interaktioner, som kan være en vigtig del af sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly polymorfier og miljø og kolorektal cancer risiko. Sidste var vores resultater baseret på ukorrigerede offentliggjorte estimater. På grund af begrænsninger data, vi var ude af stand til at justere dem såsom alder og alkoholforbrug et al.

Sammenfattende denne meta-analyse viser, at CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, og Arg48Gly er ikke forbundet med kolorektal cancer. Imidlertid er det nødvendigt at udføre stor prøve undersøgelser under anvendelse af standardiserede uvildige genotypebestemmelsesmetoder, homogene kræftpatienter og godt matchede kontroller. Endvidere kan yderligere undersøgelser estimerer effekten af ​​gen-gen og gen-miljø interaktioner sidste ende føre til vores bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser og Arg48Gly polymorfier og kolorektal cancer risiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0100487.s001

(DOC)