PLoS ONE: en in vivo C. elegans Model System til Screening EGFR-hæmmende kræftlægemidler

Abstrakt

epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) er en veletableret mål for kræftbehandling. EGFR tyrosin kinase (TK) inhibitorer, såsom gefinitib og erlotinib, er blevet udviklet som anti-cancer-lægemidler. Selvom ikke-småcellet lungekræft med et aktiverende EGFR mutation, L858R, reagerer godt på gefinitib og erlotinib, tumorer med en dobbelt muteret EGFR, T790M-L858R, udvikler resistens over for disse lægemidler.

C. elegans

EGFR homolog LET-23 og dens downstream signalvej er blevet undersøgt grundigt for at give indsigt i reguleringsmekanismer bevaret fra

C. elegans

til mennesker. At udvikle en

in vivo

screeningssystem for potentielle cancerlægemidler rettet mod specifikke EGFR mutanter udtrykte vi tre Lad-23-kimærer, hvor TK-domænet blev erstattet med enten det humane vildtype-TK-domænet (LET-23: : hEGFR-TK), en TK domæne med den L858R mutationen (LET-23 :: hEGFR-TK [L858R]), eller en TK domæne med de T790M-L858R mutationer (LET-23 :: hEGFR-TK [T790M-L858R ]) i

C. elegans

vulva celler ved hjælp af

Lad-23

promotor. Den vildtype hEGFR-TK kimære protein reddet

Lad-23

mutant fænotype, og aktiverende mutant hEGFR-TK kimærer inducerede en multivulva (MUV) fænotype i en vildtype

C. elegans

baggrund. Den anti-cancer medicin gefitinib og erlotinib undertrykte MuV fænotype i LET-23 :: hEGFR-TK [L858R] udtrykkende transgene dyr, men ikke i LET-23 :: hEGFR-TK [T790M-L858R] transgene dyr. Som et pilotprojekt skærm, blev 8.960 små kemikalier testet for MUV undertrykkelse, og AG1478 (en EGFR-TK-inhibitor) og U0126 (en MEK-inhibitor) blev identificeret som potentielle hæmmere af EGFR-medieret biologisk funktion. Afslutningsvis transgene

C. elegans

udtrykker kimære LET-23 :: hEGFR-TK proteiner er en model, der kan bruges i mutationsspecifikke skærme til nye kræftlægemidler

Henvisning:. Bae YK, Sung JY, Kim YN, Kim S, Hong KM, Kim HT, et al. (2012) En

In Vivo C. elegans

Model System til screening EGFR-hæmmende kræftmedicin. PLoS ONE 7 (9): e42441. doi: 10,1371 /journal.pone.0042441

Redaktør: Anne C. Hart, Brown University, USA

Modtaget: Marts 20, 2012; Accepteret: 9 juli 2012; Udgivet: September 5, 2012