PLoS ONE: GDF-15 for prognosticering af kardiovaskulære og kræft sygelighed og dødelighed i Men

Abstrakt

Formålet var at evaluere den hypotese, at vækst-differentiering faktor 15 (GDF-15) er en uafhængig markør for den langsigtede risiko for både hjerte-kar-sygdomme og kræft sygelighed ud over kliniske og biokemiske risikofaktorer. Plasma opnået i en alder af 71 var tilgængelig fra 940 forsøgspersoner i Uppsala Longitudinal Study of voksne mænd (ULSAM) kohorte. Komplet dødelighed og sygelighed data blev indhentet fra offentlige registre. Ved baseline var der uafhængige sammenhænge mellem GDF-15 og nuværende rygning, diabetes mellitus, biomarkører for hjerte-(høj følsomhed troponin-T, NT-proBNP) og renal dysfunktion (cystatin-C) og inflammatorisk aktivitet (C-reaktivt protein), og tidligere kardiovaskulær sygdom (CVD). I løbet af 10 år opfølgning der forekom 265 og 131 dødsfald, 115 og 46 kardiovaskulære dødsfald, og 185 og 86 arrangementer med koronar hjertesygdom dødelighed eller sygelighed i de respektive samlede kohorte (n = 940) og ikke-CVD (n = 561) kohorte. Efter justering for konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer, en SD stigning i log GDF-15 var, i de respektive totale og ikke-CVD befolkninger, der er forbundet med 48% (95% CI 26-73%, p 0,001) og 67% (95 % CI 28-217%, p 0,001) trinvis risikoen for kardiovaskulær mortalitet, 48% (95% CI 33-67%, p 0,001) og 61% (95% CI 38-89%, p 0,001) af den samlede dødelighed og 36% (95% CI 19-56%, p 0,001) og 44% (95% CI 17-76%, p 0,001) for hjertesygdomme sygelighed og dødelighed. Den tilsvarende trinvis forhøjelse for dødeligheden af ​​kræft i de respektive alt og ikke-cancer-sygdom (n = 882) befolkning var 46% (95% CI 21-77%, p 0,001) og 38% (95% CI 12 til 70%, p 0,001) og for cancer sygelighed og dødelighed hos patienter uden tidligere kræftsygdom 30% (95% CI 12 til 51%, p 0,001). Afslutningsvis hos ældre mænd, GDF-15 forbedrer prognosticering af både hjerte, kræft dødelighed og sygelighed end etablerede risikofaktorer og biomarkører for hjerte-, nyre- dysfunktion og betændelse

Henvisning:. Wallentin L, Zethelius B, Berglund L , Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013) GDF-15 for prognosticering af kardiovaskulære og kræft sygelighed og dødelighed hos mænd. PLoS ONE 8 (12): e78797. doi: 10,1371 /journal.pone.0078797

Redaktør: Robert Clarke, University of Oxford, England

Modtaget: Maj 20, 2013; Accepteret: September 22, 2013; Udgivet: December 2, 2013 |

Copyright: © 2013 Wallentin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af en ubegrænset bevilling fra det svenske Heart Foundation. Roche Diagnostics, Tyskland, forudsat at GDF-15 assay. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Lars Wallentin og Kai C. Wollert er navngivet som co-opfindere på et patent for anvendelsen af ​​GDF-15 for cardiovaskulære anvendelser, og har en kontrakt med Roche Diagnostics for udviklingen af ​​en GDF-15-assay. Björn Zethelius (BZ) er ansat i lægemiddelstyrelse (MPA), Uppsala, Sverige og synspunkter den foreliggende undersøgelse er hans egne og ikke nødvendigvis nogen officielle udsigt over MPA. BZ har ikke modtaget nogen ydelser eller økonomisk støtte fra nogen kommerciel sponsor. De øvrige medforfattere har ingen interessekonflikter. Det erklærede patent (Vurdering af risikoen for hjerte-indgreb baseret på GDF-15, EP ansøgning nej /patent nr 11.150.888,3-1223) betyder på ingen måde ændre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer, som beskrevet i online guide for forfattere.

Introduktion

Etablerede risikofaktorer forudsige omkring to tredjedele af fremtidige CVD begivenheder i lokalsamfundet boligen personer [1]. Flere af disse risikofaktorer for CVD, herunder alder, rygning, fedme og diabetes, er også relateret til kræft sygelighed og dødelighed [2]. Vi og andre har for nylig fundet, at en kombination af troponin I, N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP), cystatin-C og C-reaktivt protein (CRP) billede inkremental prognostisk information vedrørende kardiovaskulær mortalitet [3, 4], som kan være yderligere forbedres ved mere følsomme troponin assays [5,6].

Vækst-differentieringsfaktor-15 (GDF-15) er et fjernt medlem af den transformerende vækstfaktor-beta cytokinsuperfamilien. Ekspressionen af ​​GDF-15 stiger som reaktion på oxidativt stress og inflammation ved cardiovaskulære celler og tumorceller [7]. I community-bolig individer og hos patienter med erkendt CVD, forhøjede niveauer af GDF-15 er relateret til kardiovaskulære risikofaktorer, inflammatorisk aktivitet, og skøn over nedsat kardiovaskulær og nyrefunktion [7-14]. GDF-15 har vist sig som en stærk og uafhængig prædiktor for alle årsager og kardiovaskulær mortalitet hos patienter med hjertesvigt og forskellige manifestationer af iskæmisk hjertesygdom [15-18]. GDF-15 niveau også forhøjet i flere kræftformer, herunder prostatakræft, kræft i æggestokkene, kræft i bugspytkirtlen, kolorektal cancer, og myelomatose [7,19-25]. I nogle kræftformer, har forhøjede niveauer af GDF-15 blevet forbundet med en negativ prognose [22,23]. For nylig flere undersøgelser har fundet GDF-15 prognostisk for langsigtet kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulær mortalitet hos raske forsøgspersoner uden forudgående CVD [26-30], og i en af ​​disse undersøgelser [26], blev en høj GDF-15 niveau relateret til både hjerte og kræft dødelighed.

Den foreliggende undersøgelse evaluerede den hypotese, at GDF-15 er en uafhængig markør for den langsigtede risiko for både hjerte-kar-sygdomme og kræft sygelighed ud over kliniske og biokemiske risikofaktorer i ældre mænd, med og uden tidligere manifestationer af disse sygdomme.

Materiale og metoder

studiepopulation

undersøgelsen befolkning kom fra Uppsala Longitudinal Study of voksne mænd (ULSAM), som blev indledt i 1970, når alle mennesker født mellem 1920 og 1924 bor i Uppsala, Sverige, blev inviteret til en sundheds-undersøgelse (www.pubcare.uu.se/ULSAM). De nuværende analyser var baseret på baseline undersøgelse, når deltagerne var cirka 71 år gammel. Denne population er derefter blevet fulgt i gennemsnitligt 9,8 år (spændvidde 0,1 -12,4 år). Af de 1221 deltagere, 940 havde baseline plasmaprøver rådighed for samtidige målinger af biokemiske markører. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke, og den etiske komité ved det medicinske fakultet i Uppsala Universitet godkendt undersøgelsen.

Baseline målinger

Oplysninger om kliniske historie og rygning status (nuværende ryger

vs

ikke-ryger) blev opnået fra et spørgeskema. Deltagernes rygevaner, kropsvægt, blev body mass index (BMI), og taljemål opnået ved baseline besøg. Fedme blev defineret som BMI ≥30 kg /m

2. Systolisk og diastolisk blodtryk blev målt, og en 12-leddet elektrokardiogram blev opnået med deltageren i rygleje. Plasma glucose (fastende og 120 minutter efter en oral glucosebelastning) og fastende serum total, LDL- og HDL-kolesterolniveauer blev målt ved rutinemæssig laboratorieanalyser. Type 2-diabetes mellitus blev defineret ved at faste plasmaglukose 7 mmol /l (svarende til 126 mg /dl), eller brug af orale hypoglykæmiske midler eller insulin.

Biokemiske metoder

For biomarkør målinger blev venøse blodprøver trukket ved baseline og opbevares ved -70 ° C i en median på 16,5 år (interval 14,8-18,5) inden analyse. CRP blev analyseret med anvendelse af latex-forstærket reagenser (Siemens), på en BN ProSpec analysator (Siemens). Den høje følsomhed Troponin T (Varenummer 153 401), NT-proBNP, GDF-15 og Cystatin C analyser blev bestemt med sandwich immunoassays på Cobas Analytics immunoanalyzers (Roche Diagnostics). GDF-15 blev målt med en prækommerciel assay (Roche Diagnostics) ved anvendelse af et monoklonalt muse-antistof til binding og et monoklonalt muse-antistof fragment (F (ab ‘) 2) til påvisning i en sandwich-assay-format. Detektion var baseret på en elektrokemiluminescens immunassay (ECLIA), under anvendelse af en ruthenium (II) kompleks etiket. Den prækommercielle assay korrelerer tæt med en tidligere etableret IRMA metode [10] (r = 0,98, regression Passing /Bablok: slope 1,049, opfange -136 ng /L). Assayet har en inter-assay variationskoefficient på 2,3% ved 1100 ng /L og 1,8% ved 17200 ng /ml, en intra-assay variationskoefficient på 0,8% ved 1100 ng /L og 0,9% ved 18600 ng /ml , og en nedre detektionsgrænse på 10 ng /l. Salg

Kardiovaskulære og kræft dødelighed og sygelighed

Hjerte-karsygdomme (CVD) blev defineret af de følgende kriterier: forudgående myokardieinfarkt eller angina pectoris, Q eller QS bølger eller venstre grenblok (Minnesota-koder 1,1-1,3 og 7,1 henholdsvis) på grundlinjen elektrokardiogram; nuværende behandling med nitroglycerin eller hjerteglykosider, eller en historie af enhver CVD, som nævnt i de nationale registre. De fuldstændige oplysninger om dødelighed og sygelighed fra alle patienter blev indsamlet fra den svenske dødsårsag og indlæggelse registre. Begivenhederne blev klassificeret som CVD dødelighed (ICD-10 koder I00-I99), iskæmisk hjertesygdom (CHD) dødelighed eller sygelighed (ICD-10 koder I20-I25), dødelighed slagtilfælde eller morbiditet (ICD-10 koder I60-I69). Kræft sygdommen blev defineret som enhver diagnose af malignitet i de samme registre (ICD-10 koder C00-D48). Med hensyn kræft, blev kun den første ikke-fatal hændelse registreres følgelig kræft sygelighed efter baseline besøget kun kunne vurderes i deltagere uden forudgående diagnose kræft ved baseline. Alle kliniske endpoints var klassificeret som enten tidligere eller hændelse sygdom på baseline besøg eller som opstår under opfølgning.

Statistik

Undersøgelsen har til formål at undersøge forholdet mellem GDF-15 og tidligere ( tværsnit) og efterfølgende (langsgående) manifestationer af hjerte-kar og kræftsygdom, og dødelighed, både i den samlede befolkning (n = 940), og i undergrupper uden CVD (n = 561) og uden kræft sygdom (n = 882) på baseline. Sigtet med tværsnitsdata analyser var at undersøge forholdet mellem GDF-15 og etablerede risikofaktorer for den tidligere forekomst af CVD og kræft, indtil en alder 71. Formålet med de langsgående analyser var at undersøge, om GDF-15 leveres inkremental ud over etablerede risikofaktorer og /eller andre biomarkører i forudsige CVD og kræft under langvarig opfølgning.

Kontinuerlige variabler blev beskrevet med gennemsnit og standardafvigelser. For kontinuerlige variabler Shapiro-Wilk test statistik W blev beregnet, hvor regionen W ≥0.95 med en respektiv original eller logaritmisk skala ført til anvendelse af en parametrisk metode medens blev anvendt ellers en ikke-parametrisk metode. Alle statistiske tests og konfidensintervaller var tosidet (hvis relevant), og regionen p 0,05 blev anvendt til at erklære et statistisk signifikant resultat uden justeringer for mangfoldighed. De univariate associationer mellem de kontinuerlige risikofaktorer (herunder andre biomarkører) og GDF-15 blev vurderet med den parametriske Pearson korrelation, hvis begge variabler normalt fordelte eventuelt efter logaritmisk transformation, og i øvrigt med de ikke-parametriske Spearman rank korrelationskoefficienter. De univariate associationer mellem co-morbiditet og GDF-15, og foreninger justering for kardiovaskulære risikofaktorer, blev vurderet med logistiske regressionsmodeller. Resultater fra de logistiske regressionsmodeller blev præsenteret som odds ratio, med 95% konfidensintervaller, af en én standardafvigelse (SD) forøgelse af log GDF-15, og p-værdier.

linearitet af forholdet mellem kontinuerlige prædiktorer og de langsgående outcome begivenheder blev undersøgt visuelt i GAM plots og, i tilfælde af en ikke-normal fordeling eller ikke-lineær relation blev en logaritmisk transformation anvendes. Proportional-farer antagelser Cox regressionsmodeller blev bekræftet med Schoenfeld test. De langsgående analyser blev undersøgt med Cox proportional-farer regressionsmodeller og præsenteres for hver kontinuerlig prædiktor, som hazard ratio, med 95% konfidensintervaller, af en én standardafvigelse forøgelse af prædiktor, og p-værdier. Diskriminerende evner modeller blev estimeret som C statistik for Cox regressionsmodeller ifølge Pencina [31]. Den øgede diskriminerende evne en regressionsmodel

vs.

Anden model blev estimeret baseret på forskellen mellem to modeller i den enkelte skønnede sandsynlighed fra logistiske regressionsmodeller ved hjælp som foranstaltning forbedring integrerede forskelsbehandling (IDI) og den løbende netto omklassificering indeks (NRI) ifølge Pencina [32,33]. De anvendte Cox regressionsmodeller inkluderet som prædiktorer hver af de følgende variabler alene eller i flere forskellige kombinationer: etablerede risikofaktorer (alder, nuværende rygning, BMI, total kolesterol, HDL-kolesterol, lipidsænkende behandling, systolisk blodtryk, antihypertensiv behandling, typen 2-diabetes, kræft, før eller i en alder 71), troponin T, GDF-15, NT-proBNP, CRP, og cystatin C. Kaplan-Meier kurver (viser en minus begivenhed sandsynlighed) blev også præsenteret lagdelt på tertiles af biomarkør.

Resultater

Kliniske karakteristika og biomarkører ved baseline

Kliniske karakteristika, ledsagende sygdomme, de gennemsnitlige niveauer af konventionelle risikofaktorer, GDF-15, og andre testede biomarkører i det samlede materiale af 940 mænd på baseline undersøgelse, er præsenteret i tabel 1. Som forventet var der en anelse lavere gennemsnitlige niveauer af alle risikofaktorer og biomarkører i de 561 mænd uden forudgående manifestation af CVD. De baseline karakteristika i 882 mænd uden forudgående kræft lignede den samlede befolkning.

Variabel

Hele prøve (n = 940)

Mænd uden CVD (n = 561)

Mænd uden kræft (n = 882)

Age71.0 (0,7) 71,0 (0,6) 71,0 (0,7) Aktuel rygning n (%) 194 (21) 117 (21) 186 (21) BMI26.2 (3,4) 25,9 (3,1) 26,2 ( 3.4) fedme (BMI = 30 kg /m

2) 111 (12) 50 (9) 102 (12) Talje omkreds (cm) 94,4 (9,5) 93,7 (9,2) 94,4 (9,5) Samlet kolesterol (mmol /l)5.78 (0,99) 5,76 (0,98) 5,78 (0,99) LDL-kolesterol (mmol /l) 3,86 (0,88) 3,84 (0,87) 3,87 (0,88) HDL-cholesterol (mmol /l) 1,29 (0,35) 1,32 (0,36) 1,29 (0,35) S-Triglycerider (mmol /l) 1,41 (0,74) 1,34 (0,73) 1,40 (0,75) Lipid-sænkende behandling n (%) 87 (9) 38 (7) 85 (10) SBP (mmHg) 146,6 (19,1 ) 147,0 (18,8) 146,8 (19,1) DBP (mmHg) 83,5 (9,6) 83,9 (9,5) 83,7 (9,6) Antihypertensiv behandling n (%) 323 (34) 130 (23) 297 (34) Hypertension n (%) 696 ( 74) 397 (71) 652 (74) Fasting glucose5.76 (1,45) 5,67 (1,32) 5,76 (1,45) 120 min glucose8.37 (4,15) 8,07 (3,90) 8,35 (4,13) Type 2-diabetes n (%) 101 ( 11) 47 (8) 94 (11) troponin T (ng /l) 10,3 (7,6) 9,1 (6,1) 10,2 (7,7) GDF-15 (ng /l) 1677 (809) 1582 (681) 1677 (815) proBNP (ng /l) 212,7 (405,7) 129,1 (207,7) 210,5 (404,6) CRP (mg /l) 3,4 (4,8) 3,2 (4,4) 3,3 (4,6) Cystatin C (mg /l) 1,07 (0,22) 1,04 (0,19) 1,06 (0,22) kardiovaskulær sygdom (CVD) n (%) 379 (40) 0 (0) 349 (40) koronar hjertesygdom (CHD) n (%) 115 (12) 1 (0) 109 (12) Stroke n ( %) 30 (3) 0 (0) 29 (3) CVD, CHD eller slagtilfælde n (%) 380 (40) 1 (0) 350 (40), Cancer n (%) 58 (6) 28 (5) 0 ( 0) Prostatacancer n (%) 24 (3) 13 (2) 0 (0) tabel 1. Baseline karakteristika; målinger og samtidige sygdomme i hele prøven, emner uden hjerte-kar-sygdomme og emner uden kræftsygdommen indtil alder 71 (værdier er gennemsnitlige (SD), medmindre andet er angivet).

CSV Hent CSV

GDF-15 og dens relationer til biomarkører og følgesygdomme ved baseline

i den samlede befolkning, median GDF-15-niveau var 1494 ng /L (25

th og 75

th fraktiler, 1216-1882 ng /L). Foreningerne mellem baseline-karakteristika og tertiles af GDF-15 niveauer er vist i tabel 2, og betydninger af de justerede korrelationer i tabel 3 og tabel 4. Der var signifikante uafhængige foreninger mellem GDF-15 niveauer og nuværende rygning, diabetes mellitus, og biomarkører indikerer renal dysfunktion (cystatin C), nedsat hjertefunktion (NT-proBNP, troponin T) og også inflammatorisk aktivitet (CRP). Der var også betydelige uafhængige relationer mellem GDF-15 og tidligere kardiovaskulær eller hjertesygdomme og slagtilfælde sygelighed, men ikke med tidligere kræft

Variabel

GDF-15 tertil 1:. 1307 ng /L (n = 314 )

GDF-15 tertil 2: 1307-1720 ng /L (n = 313)

GDF-15 tertil 3: 1720 ng /L (n = 313)

Age70.9 (0,6) 71,0 (0,7) 71,0 (0,6) Aktuel rygning n (%) 31 (10) 68 (22) 95 (30) BMI26.1 (3.1) 26,2 (3,6) 26,2 (3,5) fedme (BMI = 30 kg /m

2) 28 (9) 40 (13) 43 (14) Waist omkreds (cm) 94,2 (8,9) 94,3 (9,7) 94,8 (10,1) Totalt cholesterol (mmol /l) 5,86 (0,95) 5,75 (1,02) 5,71 (0,99) LDL-kolesterol (mmol /l) 3,94 (0,84) 3,83 (0,93) 3,81 (0,88) HDL-cholesterol (mmol /l) 1,30 (0,33) 1,32 (0,38) 1,24 (0,34) S-Triglycerider (mmol /l) 1,40 (0,76) 1,35 (0,66) 1,48 (0,80) Lipid-sænkende behandling n (%) 27 (9) 30 (10) 30 (10) SBP (mmHg) 144,9 (17,8) 147,2 (19,4) 147,6 (20,0) DBP (mmHg ) 82,7 (9,2) 83,8 (10,0) 84,1 (9,6) Antihypertensiv behandling n (%) 76 (24) 115 (37) 132 (42) Hypertension n (%) 213 (68) 241 (77) 242 (77) Fastende glucose5 0,69 (1,31) 5,61 (1,10) 5,99 (1,82) 120 min glucose8.00 (3,80) 7,98 (3,28) 9,15 (5,08) Type 2-diabetes n (%) 28 (9) 16 (5) 57 (18) troponin T (ng /l) 8,7 (5,1) 9,1 (5,4) 12,9 (10,4) GDF-15 (ng /l) 1102 (140) 1500 (116) 2431 (1002) proBNP (ng /l) 128,5 (181,8) 189,9 (285,3 ) 319,9 (600,9) CRP (mg /l) 2,6 (2,8) 3,4 (5,7) 4,1 (5,3) Cystatin C (mg /l) 0,97 (0,15) 1,06 (0,17) 1,16 (0,27) kardiovaskulær sygdom (CVD) n (% ) 104 (33) 127 (41) 148 (47) koronar hjertesygdom (CHD) n (%) 29 (9) 37 (12) 49 (16) Stroke n (%) 3 (1) 10 (3) 17 ( 5) CVD, CHD eller slagtilfælde n (%) 104 (33) 127 (41) 149 (48), cancer n (%) 20 (6) 17 (5) 21 (7) Prostatacancer n (%) 6 (2) 5 (2) 13 (4) tabel 2. Baseline karakteristika; målinger og samtidige sygdomme ved tertiles af GDF-15 i hele prøven indtil alder 71 (værdier er gennemsnitlige (SD), medmindre andet er angivet).

CSV Hent CSV Risikofaktorer eller co-morbiditet

der ikke justeres ELLER

95 % CI

p-værdi

Justeret

1 ELLER

95% CI

p-værdi

Fedme 1.221.02,1.470.0331.080.88,1.310.48Current ryge 1,551. 33,1.80 0.0011.601.37,1.88 0.001Type 2 diabetes1.571.30,1.88 0.0011.531.26,1.86 0.001CVD 1.381.20,1.58 0.0011.331.15,1.53 0.001CHD 1.401.17 , 1,58 0.0011.341.11,1.610.002Stroke1.621.22,2.16 0.0011.761.30,2.38 0.001CVD, CHD, slagtilfælde 1.381.21,1.58 0.0011.341.16,1.54 0.001Cancer 1.000.77, 1.310.991.000.76,1.321.00Prostate kræft 1.320.93,1.880.121.300.91,1.870.15Table 3. Tværgående associationer mellem GDF-15 niveauer og tidligere eller nuværende forekomst af fedme, rygning, type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme (CVD), iskæmisk hjertesygdom (CHD), slagtilfælde, kræft eller prostatakræft i hele prøven (n = 940), med ujusterede og justerede odds ratio (OR) med 95% CI og p-værdier for en SD stigning på log GDF -15 til disse dikotome risikofaktorer og co-morbiditet.

1 Justeret for forhøjet blodtryk, type 2-diabetes, og (eventuelt) aktuelle rygning, LDL og HDL-kolesterol. CSV Hent CSV Variable Målinger ved baseline

der ikke justeres

Justeret

1

Korrelationskoefficient

p værdi

Korrelationskoefficient

p-værdi

BMI0.018 0.58- 0,057 0.092Waist girth0.037 ,26-,046 0.18Fasting glucose0.048 0,14-,030 0,36120 min glucose0.165 0.0010.059 0.084Total kolesterol-0,065 0.0470.012 0.74LDL kolesterol-0.060 0.068-0.0470.15HDL kolesterol-0,094 0.004- 0.080 0.015Triglycerides0.057 0.079-0.0070.83SBP0.068 0,037-0,001 0.97DBP0.046 ,16-,005 0.89Troponin T0.276 0.0010.239 0.001NT-proBNP0.264 0.0010.243 0.001Cystatin C0.433 0.0010.443 0.001CRP0.178 0.0010.152 0.001Table 4. Tværgående associationer mellem GDF-15 niveauer og målinger og biomarkør niveauer, der ved baseline i hele prøven (n = 940), med ukorrigeret og justerede korrelationskoefficienter og p-værdier for disse kontinuerlige variabler.

1 Korrigeret for hypertension, type 2 diabetes, og (eventuelt) aktuelle rygning, LDL og HDL kolesterol. CSV Hent CSV

Relationer til langsigtet samlede dødelighed

Under opfølgning der indtraf 265 dødsfald i den samlede kohorte, 131 i patienter uden CVD ved baseline. Højere GDF-15 niveauer signifikant og log-lineært relateret til den samlede dødelighed (figur 1). Begivenhederne blev optjent på et nogenlunde stabilt sats over ti år opfølgning (figur 2). Per én SD stigning i niveauet af log GDF-15, og efter justering for konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer, en stigning i den samlede dødelighed med 48% (95% CI 33-67%, p 0,001) og 61% (95% CI 38-89%, p 0,001) blev observeret i den samlede kohorte og prøven uden CVD ved baseline henholdsvis som forblev også signifikant efter justering for andre biomarkører (tabel 5). Når man sammenligner effekten af ​​de forskellige biomarkører på total dødelighed, GDF-15 viste sig at være en konsekvent uafhængig prognostisk markør af den samlede dødelighed i den samlede befolkning og i dem uden CVD eller kræftsygdom ved baseline (figur 1). Også når en vurdering af den trinvise prognostisk værdi for dødelighed ved tilsætning af GDF-15 til konventionelle risikofaktorer og andre biomarkører var der en signifikant forbedring af indekset integrerede forskelsbehandling (IDI) og netto omklassificering indeks (NRI) (tabel 6).

Justerede hazard ratio med 95% CI for en SD stigning i log transformeret GDF-15 værdier, og af log transformerede værdier af andre biomarkører i forhold til 10 år resultatet af den samlede dødelighed, hjerte-kar-sygdom (CVD) dødelighed, CVD dødelighed eller koronar hjertesygdom (CHD) eller slagtilfælde sygelighed /dødelighed, kræft dødelighed og kræft sygelighed /dødelighed i hele prøven (n = 940), fag uden kardiovaskulær sygdom (non CVD prøve, n = 561) og emner uden kræftsygdommen (ikke cancer prøve, n = 882) ved baseline (resultat cancer sygelighed /dødelighed kun i den ikke-cancer prøve). Hazard nøgletal er korrigeret for alder, nuværende rygning, body mass index, systolisk blodtryk, antihypertensiv behandling, total kolesterol, HDL-kolesterol, lipidsænkende behandling, type 2 diabetes og kræft ved baseline (undtagen i befolkningen P3), og log forvandlet værdier af biomarkører GDF-15, NT-proBNP, troponin T, cystatin C, og CRP.

GDF-15 (ng /l) i relation til logit risiko for total dødelighed, hjerte-kar-sygdom (CVD) dødelighed, koronar hjertesygdom (CHD) morbiditet /mortalitet, slagtilfælde sygelighed /dødelighed, CVD dødelighed eller CHD eller slagtilfælde sygelighed /dødelighed kombineret, og kræft dødelighed.

Outcome, begivenheder i hele /ikke-CVD prøve

GDF-15 alene

GDF-15 + A1

GDF 15 + A2

Hele prøve (n = 940)

Non CVD prøve (n = 561)

Hele prøve (n = 940)

Non CVD prøve (n = 561)

Hele prøve (n = 940)

Non CVD prøve (n = 561)

alt 1.551.691.481.611.351.58 dødelighed, 265/131 (1,40, 1,71) p 0,001 (1,46, 1,96) p 0,001 (1,33 , 1,66) p 0,001 (1,38, 1,89) p 0,001 (1,18, 1,53) p 0,001 (1,33, 1,89) p 0.001CVD 1,67 1,85 1,48 1,67 1,22 1,57 dødelighed, 115/46 (1,45, 1,93) p 0,001 (1,46, 2,34) p 0,001 (1,26, 1,73) p 0,001 (1,28, 2,17) p 0,001 (1,01, 1,48) p = 0,037 (1,18, 2,08) p = 0.002CHD 1.531.531.361.44 1,30 1.50morbidity /dødelighed, 185/86 (1,35, 1,73) p 0,001 (1,26, 1,87) p 0,001 (1,19, 1,56) p 0,001 (1,17, 1,76) p = 0,001 (1,11, 1,52) p = 0,001 (1,21, 1,87) p 0.001Stroke 1.371.461.281.411.071.30morbidity /dødelighed, 133/62 (1,18, 1,60) p 0,001 (1,15, 1,84) p = 0,002 (1,08, 1,51) p = 0,004 (1,10, 1,80) p = 0,006 ( 0,89, 1,29) p = 0,473 (0,99, 1,69) p = 0.055Combination 1.501.561.381.471.251.44of CVD dødelighed, CHD eller slagtilfælde sygelighed /dødelighed, 304/147 (1,36, 1,66) p 0,001 (1,34, 1,82) p 0,001 (1,25, 1,73) p 0,001 (1,10, 1,41) p 0,001 (1,22, 1,71) p 0.001Table 5. Univariable og multivariable associationer mellem 1 SD stigning i niveauet af log GDF-15 og 10 år resultatmål vedrørende total dødelighed, kardiovaskulær mortalitet (CVD), hjertesygdomme dødelighed eller sygelighed (CHD), dødelighed slagtilfælde eller sygelighed og den sammensatte af de tidligere begivenheder (værdier er hazard ratio (95% CI) og p værdier).

A1 = Regulering for konventionelle risikofaktorer, dvs. alder, nuværende rygning, body mass index, systolisk blodtryk, antihypertensiv behandling, total kolesterol, HDL-kolesterol, lipidsænkende behandling, type 2 diabetes og (hvis relevant ) forrige cancer. A2 = Justeret også for niveauer af andre biomarkører – troponin T, NT-proBNP, CRP og Cystatin C. CSV Hent CSV Outcome

Whole prøve (n = 940)

Non CVD prøve (n = 561)

Model A1 + GDF-15

Model A2 + GDF-15

Model A1 + GDF-15

Model A2 + GDF-15

C statistik

NRI, IDI

c statistik

NRI, IDI

c statistik

NRI, IDI

c statistik

NRI, IDI

Total mortalityc

1 = 0,67 c

2 = 0,70 p = 0.021NRI = 0,37 p 0,001 IDI = 0,039 p 0.001c

1 = 0,71 c

2 = 0,73 p = 0.027NRI = 0,21 p 0,0036 IDI = 0,017 p 0.001c

1 = 0,70 c

2 = 0,73 p = 0.089NRI = 0,41 p 0,001 IDI = 0,051 p 0.001c

1 = 0,71 c

2 = 0,74 p = 0.066NRI = 0,38 p 0,001 IDI = 0,036 p 0.001CVD sygelighed /mortalityc

1 = 0,67 c

2 = 0,70 p = 0.091NRI = 0,36 p 0,001 IDI = 0,021 p = 0.0016c

1 = 0,75 c

2 = 0,76 p = 0.12NRI = 0,16 p = 0,11 IDI = 0,005 p = 0.13c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0.48NRI = 0,40 p = 0,0086 IDI = 0,033 p = 0.0031c

1 = 0,75 c

2 = 0,76 p = 0.46NRI = 0,35 p = 0,023 IDI = 0,022 p = 0.030CHD sygelighed /mortalityc

1 = 0,68 c

2 = 0,69 p = 0.30NRI = 0,17 p = 0,044 IDI = 0,018 p 0.001c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0.21NRI = 0,22 p = 0,0069 IDI = 0,012 p = 0.0037c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0,32 NRI = 0,11 p = 0,35 IDI = 0,016 p = 0.016c

1 = 0,72 c

2 = 0.73 p = 0.32NRI = 0,30 p = 0,010 IDI = 0,021 p = 0.0032Stroke morbiditet /mortalityc

1 = 0.63 c

2 = 0,64 p = 0.26NRI = 0,23 p = 0,013 IDI = 0,0031 p = 0.12c

1 = 0,70 c

2 = 0.70 p = 0.83NRI = 0,09 p = 0,33 IDI 0,001 p = 0.82c

1 = 0,62 c

2 = 0,64 p = 0.27NRI = 0,32 p = 0,019 IDI = 0,0063 p = 0.11c

1 = 0,66 c

2 = 0,66 p = 0.91NRI = 0,26 p = 0,058 IDI = 0,031 p = 0.26Combination af CVD dødelighed, CHD eller slagtilfælde sygelighed /mortalityc

1 = 0,65 c

2 = 0,67 p = 0.058NRI = 0,28 p 0,001 IDI = 0,024 p 0.001c

1 = 0,69 c

2 = 0,70 p = 0.23NRI = 0,22 p = 0,002 IDI = 0,0093 p = 0.0041c

1 = 0.65 c

2 = 0,67 p = 0.092NRI = 0,31 p = 0,0014 IDI = 0,024 p 0.001c

1 = 0,66 c

2 = 0,68 p = 0.096NRI = 0,26 p = 0,0058 IDI = 0,019 p = 0.0027Table 6. Tilføjet prædiktiv kapacitet log GDF-15 i 10 år resultatet vedrørende total dødelighed, kardiovaskulær mortalitet (CVD), hjertesygdomme dødelighed eller sygelighed (CHD), slagtilfælde dødelighed eller sygelighed og den sammensatte af de tidligere begivenheder (værdier er c statistik, kategori-fri netto omklassificering forbedring (NRI) og integreret diskrimination forbedring (IDI) for modeller uden og med GDF-15 (C1 og C2 for modeller uden GDF-15 og modeller med GDF-15, henholdsvis)).

A1 = Konventionelle risikofaktorer, dvs. alder, nuværende rygning, krop mass index, systolisk blodtryk, antihypertensiv behandling, total kolesterol, HDL-kolesterol, lipidsænkende behandling, type 2-diabetes, og (eventuelt) tidligere cancer. A2 = A1 og andre biomarkører: troponin T, NT-proBNP, CRP og Cystatin C. CSV Hent CSV

Relationer til langsigtede kardiovaskulær morbiditet og mortalitet

Der var 304 tilfælde med kardiovaskulær eller slagtilfælde sygelighed eller dødelighed begivenheder, herunder 115 kardiovaskulære dødsfald i opfølgningen, hvoraf 147 henholdsvis 41 tilfælde forekom i den ikke-hjertekarsygdomme undergruppe. I den samlede befolkning og i den ikke-CVD befolkning stigende GDF-15-niveau var signifikant og log-lineært relateret til total og CVD dødelighed samt til CHD og slagtilfælde sygelighed og dødelighed og mortalitet cancer (figur 2). Begivenhederne blev optjent på et nogenlunde stabilt sats over ti år opfølgning (figur 3). Efter justering for konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer, en SD stigning i niveauet af log GDF-15 var, i de respektive alt og ikke-CVD befolkninger, der er forbundet med 48% (95% CI 26-73%, p 0,001) og 67 % (95% CI 28-217%, p 0,001) trinvis risikoen for kardiovaskulær mortalitet og 38% (95% CI 24-53%, p 0,001) og 47% (95% CI 25-73%, p 0,001 ) stigninger i CVD dødelighed og CHD eller slagtilfælde sygelighed og dødelighed efter korrektion for konventionelle risikofaktorer kardiovaskulære (tabel 5). Efter justering også for andre biomarkører den trinvise stigning i resultatet arrangementer af en SD stigning i log GDF-15 forblev signifikant for alle hændelser undtagen slagtilfælde. Når man sammenligner effekten af ​​de forskellige biomarkører på resultater i den samlede befolkning og i kohorter uden CVD ved indrejse, GDF-15 var en konsekvent uafhængig prognostisk markør om alle hændelser (figur 1). Også når en vurdering af den trinvise prognostisk værdi for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet ved tilsætning af GDF-15 til konventionelle risikofaktorer og andre biomarkører, der var en betydelig forbedring af indekset integrerede forskelsbehandling (IDI) og netto omklassificering indeks (NRI) (tabel 6 )

Kaplan-Meier estimater af event-fri sandsynlighedsfunktioner ved tertiles af GDF-15 i det samlede materiale af 940 emner for den samlede dødelighed.; kardiovaskulær sygdom (CVD) dødelighed; koronar hjertesygdom (CHD) sygelighed eller dødelighed; slagtilfælde sygelighed eller dødelighed; CVD dødelighed eller CHD eller slagtilfælde sygelighed /dødelighed; og kræft dødelighed.

Relationer til langsigtet kræft sygelighed og dødelighed

Under opfølgning, ud af de 940 forsøgspersoner i den samlede kohorte, 105 dødsfald var forårsaget af kræft. I gruppen uden kræft ved indgang (n = 882), blev der fundet 182 sager om ny cancer sygelighed, herunder 85 dødsfald forårsaget af kræft. Under opfølgningen i den samlede befolkning samt i den ikke-cancer-befolkningen en stigende GDF-15-niveau blev signifikant relateret til efterfølgende cancer dødelighed (figur 2). De kræft begivenheder påløbne på en nogenlunde stabil kurs over ti år opfølgning (figur 3). Ved en SD stigning i niveauet af log GDF-15 var der i den samlede befolkning en signifikant 36% (95% CI 15 til 62%, p 0,001) stigning i dødeligheden af ​​kræft og i befolkningen uden kræftsygdommen ved baseline en stigning 37% (95% CI 13-66%, p 0,001) i kræft dødelighed og 26% (95% CI 10 til 45%, p 0,001) i cancer sygelighed og dødelighed (tabel 7).