PLoS ONE: Kontrol af Asymmetrisk Hopfield Netværk og Ansøgning til Cancer Attraktorer

Abstrakte

Den asymmetriske Hopfield modellen bruges til at simulere signalering dynamik i gen regulatoriske netværk. Modellen giver mulighed for en direkte afbildning af et gen-ekspressionsmønster i attractor stater. Vi analyserer forskellige kontrolstrategier, der skal forstyrre attraktor mønstre med selektive lokale felter, der repræsenterer terapeutiske interventioner. Strategierne kontrol er baseret på identifikation af signalering

flaskehalse

, der er enkelte knudepunkter eller stærkt forbundne klynger af knuder, der har en stor indvirkning på signalering. Vi giver en sætning med grænser på det mindste antal knuder, der garanterer kontrollen med flaskehalse, der består af stærkt forbundne komponenter. Strategierne kontrolstandarder anvendes til identificering af sæt af proteiner, som, når inhiberes, selektivt afbryder signaleringen af ​​cancerceller samtidig bevare signalering af normale celler. Vi anvender en eksperimentelt valideret uspecifik og en algoritmisk samlet specifik B-celle-gen tilsynsnetværk rekonstrueret fra genekspression data for at beregne kræft signalering i lunge- og B-celler, hhv. Blandt de potentielle mål er identificeret her er TP53, FOXM1, BCL6 og SRC. Denne model kunne hjælpe i rationelt design af nye robuste terapeutiske interventioner på grundlag af vores voksende viden om komplekse gen signalering netværk

Henvisning:. Szedlak A, Paternostro G, Piermarocchi C (2014) Kontrol af Asymmetrisk Hopfield Networks og anvendelsesområder til Cancer Attractors. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10,1371 /journal.pone.0105842

Redaktør: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyusho Center for Allergi og Immunologi, Japan

Modtaget: 10 juni, 2014, Accepteret: 24 Juli 2014; Udgivet: 29 August, 2014

Copyright: © 2014 Szedlak et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne anerkender støtte fra Congressionally Directed Medical Research Program (DOD, https://cdmrp.army.mil) Lung Cancer Research (W81XWH -12-1-0233) og NIH /NCI (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., ydet støtte i form af løn til forfattere G.P. og C. P., men havde ikke nogen ekstra rolle i studie design, indsamling af data og analyse, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i »forfatter bidrag« sektion

Konkurrerende interesser:. A. S. erklærer ingen konkurrerende interesser. G.P. og C. P. er medlemmer af bestyrelsen og officerer af Salgomed Inc. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Visionen bag systembiologi er, at komplekse interaktioner og emergente egenskaber bestemmer, hvordan biologiske systemer. Mange teoretiske værktøjer udviklet inden for rammerne af spin-glas modeller er velegnede til at beskrive emergente egenskaber, og deres anvendelse til store biologiske netværk udgør en tilgang, der går ud over indkredsning adfærd et par gener eller metabolitter i en sti. Den Hopfield model [1] er et spin glas model, der blev indført for at beskrive neurale netværk, og det er løses ved hjælp af middelværdi felt teori [2]. Den asymmetriske tilfælde, hvor interaktionen mellem de spin kan ses som anvist, kan også exacty løst i nogle grænser [3]. Modellen tilhører klassen af ​​attractor neurale netværk, hvor spin udvikles hen imod lagrede attractor mønstre, og det har været anvendt til at modellere biologiske processer af høj aktuel interesse, såsom omprogrammering af pluripotente stamceller [4]. Desuden er det blevet foreslået, at et biologisk system i en kronisk eller terapi-resistent sygdomstilstand kan ses som et netværk, der er blevet fanget i en patologisk Hopfield attractor [5]. En lignende klasse af modeller er repræsenteret af Random Boolean Networks [6], som blev foreslået af Kauffman at beskrive genregulering og udtryk stater i celler [7]. Forskelle og ligheder mellem Kauffman-typen og Hopfield-typen tilfældige netværk er blevet undersøgt i mange år [8] – [11]

I dette papir, vi overveje en asymmetrisk Hopfield model bygget fra real (selvom. ufuldstændige [12], [13]) mobilnetværk, og vi kortlægge spin-attraktor stater til genekspression data fra normale og cancerceller. Vi vil fokusere på spørgsmålet om

kontrollerende af et netværk endelige tilstand (efter en kortvarig periode)

bruge eksterne lokale felter, der repræsenterer terapeutiske interventioner. I stor udstrækning, den endelige determinant af cellulær fænotype er ekspressionen og aktivitetsmønster af alle proteiner i cellen, som er relateret til niveauet af mRNA-transkripter. Mikroarrays foranstaltning genom-dækkende niveauer af mRNA udtryk, der derfor kan betragtes som en grov øjebliksbillede af tilstanden af ​​cellen. Denne tilstand er relativt stabil, reproducerbar, unikke for celletyper, og kan differentiere cancerceller fra normale celler såvel som skelne mellem forskellige typer af cancer [14], [15]. I virkeligheden er der beviser for, at attractors findes i genekspression stater, og at disse attractors kan nås med forskellige baner i stedet for kun ved en enkelt transkriptionel program [16]. Mens den dynamiske attraktorer paradigme er oprindeligt foreslået i forbindelse med cellulære developement, ligheden mellem cellulære

ontogenesis

, dvs. developement af forskellige celletyper, og

onkogenese

, dvs. processen, hvorunder normale celler transformeres til cancerceller, er for nylig blevet understreget [17]. Den vigtigste hypotese med dette oplæg er, at kræft robusthed er forankret i dynamiske robusthed signalering i en underliggende mobilnetværk. Hvis kræft tilstand af hurtig, ukontrolleret vækst er en attraktor systemets tilstand [18], kunne et mål om at modellere terapeutisk kontrol være at designe komplekse terapeutiske interventioner baseret på lægemiddelkombinationer [19], der skubber cellen ud af kræft attraktor bækkenet [20].

Mange forfattere har diskuteret kontrol af biologiske signalsystemer netværk ved hjælp af komplekse eksterne forstyrrelser. Calzolari og medarbejdere betragtede virkningen af ​​komplekse eksterne signaler på apoptose signalering [21]. Agoston og kolleger [22] foreslog, at forstyrrende et komplekst biologisk netværk med delvis hæmning af mange mål kunne være mere effektiv end den fuldstændig hæmning af et enkelt mål, og udtrykkeligt drøftet konsekvenserne for multi-medicinsk behandling [23]. I den traditionelle tilgang til kontrol teori [24], kontrol af et dynamisk system består i at finde den specifikke input tidsmæssige sekvens nødvendig for at drive systemet til et ønsket output. Denne tilgang er blevet drøftet i forbindelse med Kauffmann Boolske netværk [25] og deres attraktor stater [26]. Flere undersøgelser har fokuseret på de iboende globale egenskaber kontrol og hierarkisk organisation i biologiske netværk [27], [28]. En nylig undersøgelse har fokuseret på det mindste antal knuder, der skal løses for at opnå den fulde kontrol over et netværk [29]. Denne undersøgelse brugt en lineær kontrolstruktur, en matchende algoritme [30] for at finde det mindste antal controllere, og en replika metode til at give en analytisk formulering er i overensstemmelse med den numeriske undersøgelse. Endelig Cornelius

et al.

[31] drøftede, hvordan ulinearitet i netværk signalering tillader reprogrammig et system til en ønsket attraktor tilstand, selv ved tilstedeværelse af contraints i knudepunkterne, som kan tilgås af ekstern kontrol. Denne hidtil ukendte koncept blev udtrykkeligt påført på en T-celle overlevelse signalering netværk at identificere potentielle lægemiddelmål i T-LGL leukæmi. Tilgangen i nærværende dokument er baseret på ikke-lineære signalering regler og udnytter nogle nyttige egenskaber af Hopfield formuleringen. Navnlig ved at overveje to attractor stater vil vi vise, at netværket deles i to typer af domæner, som ikke interagerer med hinanden. Desuden rammer Hopfield giver mulighed for en direkte kortlægning af en genekspression mønster i en attraktor tilstand af signal- dynamik, lette integrationen af ​​genomiske data i modelleringen.

Papiret er struktureret som følger. I matematisk model vi opsummere modellen og se nogle af de vigtigste egenskaber. Kontrol Strategier beskriver generelle strategier, der sigter mod selektivt forstyrre signalering kun i celler, der er i nærheden af ​​en kræft attraktor tilstand. De strategier, vi har undersøgt brugen af ​​begrebet

flaskehalse

, der identificerer enkelte knudepunkter eller stærkt forbundne klynger af knuder, der har en stor indvirkning på signalering. I dette afsnit giver vi også en sætning med grænser på det mindste antal knuder, der garanterer kontrol over en flaskehals, der består af et stærkt forbundet komponent. Denne sætning er nyttig til praktiske anvendelser, da det er med til at fastslå, om en udtømmende søgning efter sådan minimalt sæt af knudepunkter er praktisk. I Cancer Signaling anvender vi de metoder fra Kontrol Strategier til lunge- og B-celle kræft. Vi bruger to forskellige netværk til denne analyse. Den første er en eksperimentelt valideret og uspecifik netværk (det vil sige, de observerede interaktioner indsamlet fra mange eksperimenter udført på heterogene celletyper) opnået fra en kinase interactome og phospho-protein database [32] kombineret med en database af interaktioner mellem transkription faktorer og deres målgener [33]. Det andet netværk er cellespecifik og blev opnået under anvendelse af netværk genopbygning algoritmer og transkriptionel og post-translationelle data fra modne humane B-celler [34]. Den algoritmisk rekonstrueret netværk er betydeligt mere tæt end den eksperimentelle én, og de samme strategier kontrol giver forskellige resultater i de to sager. Endelig har vi lukker med konklusionerne.

Metoder

Matematisk Model

Vi definerer nabomatricen af ​​et netværk bestående af knudepunkter som (1), hvor betegner en rettet kant fra knude til knudepunkt. Sættet af knudepunkter i netværket er angivet med og sættet af rettede kanter er angivet ved. (Se tabel 1 for en liste over matematiske symboler, der anvendes i teksten.) Det spin knude på tid er, og angiver en expresssed eller ikke udtrykkes gen. Vi indkode en vilkårlig attraktor stat med ved at definere koblingen matricen [1]

(2)

Den samlede felt på node er så hvor er det eksterne felt påføres node, som vil blive diskuteret nedenfor. Opdateringen Ordningen diskret-tid defineres som (3) hvor er en effektiv temperatur. For resten af ​​papiret, vi betragter tilfældet med så, og spin er valgt tilfældigt fra hvis. For nemheds skyld tager vi og. Knudepunkter kan opdateres synkront, og synkron ajourføring kan føre til grænsecykler [9]. Knudepunkter kan også opdateres separat og i vilkårlig rækkefølge (anynchronous opdatering), som ikke resulterer i limit cyklusser. Alle resultater, der præsenteres i dette papir bruge det synkrone opdatering ordningen.

Kilde noder

(knudepunkter med nul indegree) er fastgjort til deres oprindelige tilstande af en lille ekstern område, så for alle, hvor er sættet af kilde knudepunkter. Men kilden noder flip, hvis direkte rettet af en ekstern felt. Biologisk, gener på “toppen” af et netværk antages at være kontrolleret af elementer uden for netværket.

I ansøgningen, der er brug for to attraktorer. Definer disse stater som og,

normal tilstand

kræft tilstand

hhv. Den magnetisering langs attraktor tilstand er (4)

Bemærk, at hvis. Vi definerer også steady state magnetisering langs tilstand som (5)

Der er to måder at modellere normale og cancerceller. En måde er simpelthen at definere en anden kobling matrix for hver attraktor tilstand, (6)

Alternativt kan både attraktor stater kodes i samme kobling matrix, (7) Salg

Systemer hjælp ligning . 6 og 7 vil blive henvist til som den ene attraktor tilstand () og to attraktor tilstand () systemer, hhv. EQS. 6 og 7 er særlige tilfælde med den almene Hopfield form [1] (8) hvor er antallet af attractor tilstande, ofte for at være store. En interessant egenskab opstår når dog. Overvej en simpel netværk bestående af to knuder, med kun én kant med attraktor stater og, og. Den eneste nonzero indtastning af matricen

(9) Bemærk, at hvis,. I begge tilfælde af Eq. 3 har vi (10), der er, spin knudepunktet 2 ved en given tidsperiode vil blive drevet til at matche attractor tilstand af knudepunkt 1 på det foregående tidstrin. Men hvis og,. Dette giver

(11) I dette tilfælde node 2 modtager ingen input fra node 1. Nodes 1 og 2 er blevet effektivt afbrudt.

Dette motiverer nye betegnelser for indholdstyper. Vi definerer

lighed noder

som knudepunkter med, og

forskellen noder

som knudepunkter med. Vi definerer også det sæt af lighed noder og sættet af differentierede noder. Forbindelser mellem to lighed knudepunkter eller to differentiale knudepunkter forbliver i netværket, mens forbindelser, der linker knuder forskellige typer transmittere nogen signaler. Den effektive sletning af kanter mellem knuder betyder, at den oprindelige netværk adskiller fuldt i to undernetværk: en sammensat udelukkende af lighed noder (

lighed netværk

) og en anden sammensat udelukkende af differentierede noder (

differential netværk

), som hver kan være sammensat af et eller flere separate svagt tilsluttede komponenter (se fig. 1). Med denne adskillelse, ny kilde knuder (

effektive kilder

) kan udsættes i både ligheden og differentieret netværk. For resten af ​​denne artikel, er det sæt af både kilde- og effektiv kilde knudepunkter i et givent net.

Hver kant, der forbinder en lighed node til en differentieret node eller en differentieret node til en lighed node sender intet signal . Dette betyder, at signaleringen i det rigtige netværk ovenfor er identisk med den for den venstre netværk. Fordi målet er at forlade normale celler uændret, mens skadelige kræftceller så meget som muligt, kan alle lighed noder sikkert ignoreres, og søgninger og simuleringer behøver kun at ske på forskellen undernetværk.

Kontrol strategier

de strategier præsenteres nedenfor fokus på at udvælge de bedste enkelte noder eller små klynger af knudepunkter for at kontrollere, sorteret efter hvor meget de individuelt ændre. I ansøgningen dog styre mange knuder er nødvendig for at opnå et tilstrækkeligt forandret. Virkningerne af at styre et sæt knudepunkter kan være mere end summen af ​​virkningerne af kontrol med de enkelte knudepunkter og forudsigelse af virkelig optimal sæt af knudepunkter for at målrette er beregningsmæssigt vanskeligt. Her diskuterer vi heuristiske strategier til styring store netværk, hvor kombinatorisk tilgang er upraktisk.

For både og, simulerer en kræftcelle betyder, og ligeledes for normale celler. Selvom de normale og kræft stater er matematisk udskiftelige, biologisk vi søger at falde så meget som muligt, mens de forlader. Med “netværk kontrol” vi således betyde at køre systemet væk fra sin oprindelige tilstand med. Styring individuelle knudepunkter opnås ved at anvende et stærkt felt (stærkere end størrelsen af ​​det område, på grund af knudepunktets opstrømsnaboer) til en række målrettede knudepunkter, således at (12)

Dette sikrer, at lægemidlet feltet kan altid overvinde feltet fra tilstødende noder.

i ansøgning, lighed noder er aldrig bevidst direkte målrettet, da ændre deres tilstand vil påvirke både normale og cancerceller. Groft af knudepunkter i de undersøgte netværk er lighed noder, så søgningen rummet reduceres. For den effektive kant deletion betyder, at kun den forskellige netværk i cancerceller skal simuleres at bestemme effektiviteten af. For, kan der imidlertid være en vis lighed knudepunkter, der modtager signaler fra opstrøms differential knudepunkter. I dette tilfælde kan den fulde effekt af kun bestemmes ved at simulere alle differentierede noder samt enhver lighed knudepunkter nedstrøms for differentierede noder. Alle følgende diskussion antager, at alle knuder undersøgte er forskellen, og derfor målrette, både og. Eksistensen af ​​lighed knudepunkter for kun begrænser sæt kan målrettes noder.

Instrueret acykliske netværk.

Fuld kontrol over en rettet acykliske netværk opnås ved at tvinge for alle. Dette garanterer. Antag, at knudepunkter i en acyklisk netværk altid er fastsat væk fra kræft tilstand, det vil sige,. For enhver knude at have, er det tilstrækkeligt at have enten eller samtlige,. Fordi der ikke er cykler til stede, alle opstrømsveje af Økomærkatets længde slutter ved en kilde. Fordi spin af alle knuder peger væk fra kræft attraktor tilstand, alle knuder nedstrøms skal også pege væk fra kræft attraktor tilstand. Således for acykliske netværk, tvinger garantier. De komplikationer, der opstår fra cykler diskuteres i næste subsubsection. Men kontrollerende knudepunkter i måske ikke den mest effektive måde at skubbe systemet væk fra kræft langs tiltrækning og, afhængigt af begrænsningerne kontrol, kan det ikke være muligt. Hvis minimere antallet af controllere er påkrævet, der søger efter de vigtigste flaskehalse er en bedre strategi.

Overvej en rettet netværk og en oprindelig identisk kopi, Hvis fjernelse node (og alle forbindelser til og fra) fra aftager indegree af mindst én node, til mindre end halvdelen af ​​sin indegree i netværk, er en

størrelse 1 flaskehals

.

flaskehals kontrol sæt

af flaskehals, er defineret algoritmisk som følger: (1) Begynd et sæt med den nuværende flaskehals, så; (2) Fjern flaskehals fra nettet; (3) Append med alle knuder med aktuelle indegree der er mindre end halvdelen af ​​det fra den oprindelige netværk; (4) Fjern alle knudepunkter fra netværket. Hvis yderligere knuder i deres indegree reduceret til under halvdelen af ​​deres indegree i, gå til trin 3. Ellers stoppe.

virkningen af ​​flaskehals jeg

, er defineret som (13), hvor er kardinaliteten af ​​sættet Virkningen af ​​en flaskehals er det mindste antal knuder, der er garanteret til at skifte væk fra kræft tilstand, når flaskehals tvinges væk fra kræft tilstand.

virkningen bruges til at rangere størrelsen 1 flaskehalse efter vigtighed, med det vigtigste som dem med den største effekt. I ansøgning, når du søger efter noder til at styre, uanset størrelse 1 flaskehals, der vises i flaskehalsen kontrol sæt af en anden størrelse en flaskehals kan ignoreres, da fastsættelse til den normale tilstand rettelser til den normale tilstand så godt. Bemærk, at definitionen ovenfor i form af og undgår miscounting i konsekvenserne af en flaskehals.

Netværket i fig. 2, for eksempel har tre kilder (knudepunkter 1, 2 og 3), men en vigtig flaskehals (knudepunkt 6). Hvis fuld skade, dvs. kræves, derefter kontrol af alle kilde knudepunkter er nødvendig. Hvis minimere antallet af direkte målrettede knudepunkter er vigtig og kan tolereres, så styring af flaskehals knudepunkt 6 er et bedre valg.

Styring alle tre source knudepunkter (knudepunkter 1, 2 og 3) garanterer fuld kontrol over netværket, men er ineffektive når den rettes individuelt. Den bedste enkelt node til at kontrollere i dette netværk er knudepunkt 6, fordi den direkte styrer alle downstream noder.

Instrueret cyklus-rige netværk.

Ikke alle netværk kan fuldt kontrolleret på ved styre kilden knudepunkter, dog. Hvis der er en cyklus stede, stier af uendelig længde findes, og den endelige tilstand af systemet kan afhænge af den oprindelige tilstand, der forårsager dele af netværket til at være hysterese. Styring eneste kilder i en generel rettet netværk således garanterer ikke medmindre systemet begynder med.

Definer et

cyklus klynge

, som stærkt forbundet undernetværk af et netværk Netværket i fig. 3, for eksempel, har en cyklus klynge med knudepunkter. Hvis netværket begynder med, tvinger både kilde- knudepunkter væk fra kræft tilstand gør intet for at knudepunkterne downsteam af knudepunkt 3 (se fig. 4). Dette skyldes, at indegree, og et flertal af knudepunkterne forbindelse til knudepunkt 4 er i cancer attractor tilstand. Ved, cyklus klynger med høj konnektivitet tendens til at blokere indgående signaler fra uden for klyngen, hvilket resulterer i en uoverstigelig aktivering barriere.

Den høje connectivity af node 4 forhindrer eventuelle ændringer spin af knudepunkter 1-3 fra formerings nedstrøms. Den eneste måde at indirekte kontrollerer knudepunkter 8-10 er at målrette knudepunkter indersiden af ​​cyklus klynge. Målretning node 4, 6 eller 7 vil få hele cyklussen klyngen for at vende sig væk fra sin oprindelige tilstand, der sikrer kontrol af knudepunkter 4-10 (se fig. 4).

gennemsnit fjerner udsving på grund af den tilfældige flipping af knudepunkter med targeting node 7 resultater i den hurtigste stabilisering, men målrette helst en af ​​knuder 4, 6 eller 7 resultater i den samme endelige magnetisering.

den mest effektive enkelt node til at kontrollere i dette netværk er et af knudepunkterne 4, 6 eller 7. Aftrykskruer nogen af ​​disse væk fra kræft attractor tilstand i sidste ende vil medføre, at hele cyklussen klyngen at vende væk fra cancer tilstand, og alle knuder nedstrøms vil flip så godt, som det er vist i fig. 4. cyklus klynge her fungerer som en slags stor, hysteresetab flaskehals. Vi har nu generalisere begrebet flaskehalse.

Definer et

størrelse

flaskehals

i et netværk for at være en cyklus klynge med som, når fjernet fra reducerer indegree af mindst en knude, til mindre end halvdelen af ​​dens oprindelige indegree. Andre end nu ved hjælp af sæt af knudepunkter snarere end en enkelt node sæt, den ovennævnte algoritme for at finde flaskehalsen kontrolgruppe forbliver uændret. I fig. 3, for eksempel, og. Med denne mere generelle definition, kan vi konstatere, at kontrollere enhver størrelse flaskehals garanterer kontrol over alle størrelse 1 flaskehalse i kontrol sæt for alle.

For enhver flaskehals af størrelse i et netværk, definere

sæt kritiske knudepunkter

, som det sæt af knudepunkter i minimum kardinalitet, at når kontrolleret, garanterer fuld kontrol over alle knuder efter en forbigående periode. definere Også

kritisk antal knuder

som. Således for nettet i fig. 3,,, eller, og.

Men generelt kan mere end én node i en cyklus klynge skal målrettes til at kontrollere hele cyklus klyngen. Fig. 5 viser en cyklus klynge (bestående af knudepunkter 2-10), der ikke kan kontrolleres ved at målrette en enkelt node. Den nøjagtige værdi for en given cyklus klynge afhænger af dens topologi samt kanterne forbinder knudepunkterne fra uden for til knudepunkterne inde i og konstatering kan være svært. Vi præsenterer en sætning, der sætter grænser for at hjælpe med at bestemme, om en søgning efter er praktisk.

Her er sættet af eksternt påvirket knuder er, det sæt af ubuden gæst forbindelser er den reduceret sæt af kritiske knudepunkter er, jo minimum indegree er og antallet af knudepunkter i cyklus klynge er af Eq. 18, dette giver for rammerne af den kritiske antal knuder at være

Sætning:.

Antag et netværk indeholder en cyklus klynge Definer

sæt eksternt påvirket noder

(14)

sæt intruder forbindelser

(15) og

reduceret sæt af kritiske knudepunkter

(16) Hvis og (17), hvor der er beregnet ignorerer ubuden gæst forbindelser, så (18), hvor

(19)

Bevis:

først bevise den nedre grænse for Eq. 18. Lade være en cyklus klynge i et netværk med. (En cyklus klynge i et netværk med vil have samme eller højere aktivering barriere for enhver node i klyngen end den samme cyklus klynge i et netværk med. Da vi behandler den nedre grænse for Eq. 18, mener vi tilfældet med laveste aktivering barriere. eventuelle eksternt påvirket noder lade enten øge eller forblive den samme.) for enhver knude at være i stand til at vende væk fra kræft tilstand (men ikke nødvendigvis blive der), skal vi have det for, hvilket betyder, at mindst halvdelen af knudepunkterne opstrøms af skal pege væk fra kræft tilstand. Den node kræver den mindste antal opstrøms knuder at være i den normale tilstand er den knude, der tilfredsstiller Controlling mindre end knuder vil efterlade alle ukontrollerede noder med et felt i kræft retning, og ikke flere flips vil forekomme. Således (20)

For den øvre grænse for Eq. 18, overveje en komplet

klike

på noder, (dvs. for alle, herunder selvstændige sløjfer) i et netværk Først, lad der ikke være nogen forbindelser til eventuelle knuder i fra uden for, så. For ulige tvinger noder væk fra kræft staten vil resultere i feltet (21) til alle knuder Efter et trin, vil alle knuder vende væk fra kræft tilstand. For selv tvinger noder væk fra kræft staten vil resultere i feltet (22) for alle knuder på det næste gang skridt, vil de ikke-fikserede knudepunkter plukke tilfældigt mellem den normale og cancer tilstand. Hvis mindst en af ​​disse knudepunkter gør overgangen fra cancer tilstand, vil feltet på alle andre knuder peger væk fra kræft retning. Systemet vil så kræve en mere tid skridt til helt løse til. Således har vi at i et netværk med (23), med giver den største aktivering barriere for enhver cyklus klynge på noder med at skifte væk fra kræft attraktor tilstand. En generel cyklus klynge med enhver topologi på noder med i et netværk vil have for alle knuder, og så vi har den øvre grænse (24) og dermed bevise Eq. 18 for det særlige tilfælde med.

Nu overveje en cyklus klynge på noder i et netværk med. Antag alle knuder i er faste væk fra kræft tilstand. Af Eq. 24 For enhver knude er garanteret, fordi den allerede er blevet direkte kontrolleret. Enhver node har nogle indgående forbindelser fra knuder, og disse forbindelser kan øge aktivering barriere nok sådan, at fiksering er ikke nok til at garantere. For at sikre, at enhver node peger væk fra cancer tilstand, er det tilstrækkeligt at løse alle knudepunkter samt væk fra cancer tilstand. Dette øger ved højst forlader (25) kan aldrig overstige men fordi direkte styre hver node resultater i kontrollerende Vi kan således sige, at (26)

Endelig kombinerer den øvre grænse i Eq. 26 med den nedre grænse fra Eq. 20 giver Eq. 18. ▪

Der kan være mere end én for en given cyklus klynge. Bemærk, at de snævreste begrænsninger i ligning. 18 kommer fra at bruge med den største overlapning med. Hvis konstatering er for svært, kan en overvurdering for den øvre grænse for gøres ved at antage, at så (27)

Denne cyklus klynge i fig. 5 har, og en af ​​de reducerede sæt kritiske knudepunkter er så Det kan vises gennem en udtømmende søgning, for dette netværk, og sættet af kritiske knudepunkter er (se fig. 6). Her, selv om dette ikke altid tilfældet. Fordi cyklus klyngen har 9 knuder og på de fleste simuleringer er nødvendige for at finde mindst én løsning til. Men det maksimale antal simulationer, der kræves for at finde stiger eksponentielt, og for større netværk problemet bliver hurtigt umedgørlig.

Der er ingen enkelt node til at målrette, der vil styre cyklen klynge, men fastsættelse knuder 9 og 10 resultater i fuld kontrol af cyklus klynge, så kun node 1 i cancer tilstand. Det betyder, og.

En heuristisk strategi til styring af cyklus klynger er at kigge efter størrelse flaskehalse indersiden af ​​flaskehalse til størrelse og gennemsnitlige indegree kan indeholde stor effekt flaskehalse størrelse, hvor. Størrelse flaskehalse skal sammenlignes for at finde det bedste sæt af knudepunkter til at målrette at reducere. Blot at sammenligne virkningen er insufficent fordi en cyklus klynge med en stor effekt også kunne have en stor, kræver langt større indsats end dens indvirkning fortjenester. Definer

kritisk effektivitet

af en flaskehals som (28) Hvis den kritiske effektiviteten af ​​en cyklus klynge er meget mindre end virkningerne af størrelse 1 flaskehalse fra uden for cyklus klynge, den cyklus klynge kan sikkert ignoreres .

for nogle cyklus klynger, men ikke alle knuder skal kontrolleres for at en stor del af knudepunkterne i cyklussen klyngens kontrol indstillet til flip. Definer

optimal effektivitet

af en flaskehals som (29) hvor er størrelse 1 flaskehalse for alle Bemærk, at der for enhver størrelse en flaskehals Denne mængde giver således flaskehalse med meget forskellige egenskaber (, eller), der skal klassificeret mod hinanden.

Alle strategier ovenfor præsenteret er designet til at vælge den bedste individuelle eller lille gruppe af noder til at målrette. Væsentlige ændringer i de biologiske netværkenes magnetisering kræver målrettet mange knuder, dog. Brute force søgninger på effekten af ​​større kombinationer af knudepunkter er typisk umuligt, fordi det krævede antal simulationer skalerer eksponentielt med antallet af knudepunkter. Et råt Monte Carlo søgning er også numerisk dyrt, da det er vanskeligt at prøve en mærkbar del af den tilgængelige plads. Et alternativ er at drage fordel af de flaskehalse, der nemt kan findes, og rangordne alle størrelse flaskehalse i en ordnet liste sådan, at (30), hvor (31) for alle og løse flaskehalsproblemer på listen i orden. Dette kaldes den

effektivitet-rangeret

strategi. Hvis alle flaskehalse størrelse ignoreres, kaldes det

ren

effektivitet-rangeret strategi, og hvis størrelse flaskehalse indgår det kaldes

blandet

effektivitet-rangeret strategi.

en effektiv polynomiel tid algoritme til at finde de øverste knuder at fastsætte, som vi kalder

bedst + 1

strategi (svarende til en grådig algoritme), fungerer således: (1) Begynd med et frø sæt knudepunkter at fastsætte, (2) Test til at fastsætte for alle tilladte knudepunkter (3), hvor er den bedste knude fra hele stikprøven; (4) Hvis du gå til trin (2). Ellers stopper. Frøene sæt knudepunkter kunne være den største enkeltpost effekt størrelse 1 flaskehals i netværket, eller det kunne være det bedste sæt af knuder (hvor) fundet fra en brute force.

Cancer Signaling

i henhold til biologiske systemer, antager vi, at magnetiseringen af ​​celletypen er relateret til

levedygtighed

af celletype, som er den fraktion af celler af typen, der overlever en lægemiddelbehandling. Det er rimeligt at antage, at levedygtigheden af ​​celletype, er en monotont voksende funktion af. Fordi det nøjagtige forhold ikke er kendt, vi analysere effekten af ​​eksterne forstyrrelser i forhold til de endelige magnetizations.

Vi er nødt til at bruge så få controllere som muligt i tilstrækkelig grad at reducere mens. I praktiske anvendelser, men en er begrænset i sættet af druggable mål. Alle klasser af lægemidler er begrænset til kun at virke på en bestemt sæt af biologiske komponenter. For eksempel er en klasse af lægemidler, er i øjeblikket under intens forskning er proteinkinaseinhibitorer [35]. I dette tilfælde har to begrænsninger: de eneste knudepunkter, der kan målrettes, er dem, der svarer til kinaser, og de kan kun inhiberes, dvs. slukket. Vi vil bruge eksemplet med kinase inhibitorer at vise, hvordan kontrol påvirkes af sådanne typer af begrænsninger. Som vist i fig.