PLoS ONE: Paritet og kræft i bugspytkirtlen Risiko: en dosis-respons Meta-analyse af epidemiologiske studier

Abstrakt

Baggrund

Tidligere epidemiologiske undersøgelser har rapporteret inkonsistente resultater mellem paritet og kræft (PC) risiko bugspytkirtlen. Så vidt vi ved, er ikke blevet gennemført en omfattende og kvantitativ vurdering af denne forening.

Metoder

Relevante publicerede studier af paritet og PC blev identificeret ved hjælp af MEDLINE (PubMed) og Web of Science-databaser, indtil November 2013. To forfattere (H-BG og LW) uafhængigt vurderet berettigelse og udtrukne data. Elleve potentielle og 11 case-kontrol studier rapporteret relativ risiko (RR) skøn og 95% konfidensintervaller (CIS) af PC i forbindelse med paritet. Fastforrentede og tilfældige-effects modeller blev anvendt til at estimere resumé RR afhængigt af heterogenitet effekter.

Resultater

Resuméet RR til PC sammenligne det højeste versus laveste paritet var 0,86 (95% CI: 0,73-1,02;

Q

= 50,49,

P

0,001,

jeg

2 = 58,4%). Væsentlige inverse associationer blev også observeret i de undersøgelser, korrigeret for cigaretrygning (RR = 0,81; 95% CI: 0,68-0,98), type 2-diabetes mellitus (RR = 0,83; 95% CI: 0,75-0,93), og dem, der omfattede alle konfoundere eller vigtige risikofaktorer (RR = 0,85; 95% CI: 0,76-0,96). Derudover er der i dosis-respons analyse, resuméet RR for pr en levende fødsel var 0,97 (95% CI: 0,94-1,01;

Q

= 62,83,

P

0,001,

jeg

2 = 69,8%), hvilket også indikeret et grænsetilfælde statistisk signifikant omvendt effekt af paritet på PC risiko. Ingen tegn på publikationsbias og betydelig heterogenitet mellem undergrupper blev opdaget af meta-regressionsanalyse.

Konklusion

Sammenfattende disse resultater tyder på, at højere paritet er forbundet med en nedsat risiko for PC. Fremtidens store konsortier eller poolede studier er berettiget til fuldt ud at justere for potentielle konfoundere at bekræfte denne forening

Henvisning:. Guan HB, Wu L, Wu QJ, Zhu J, Gong T (2014) Paritet og kræft i bugspytkirtlen Risiko: en dosis-respons metaanalyse af epidemiologiske undersøgelser. PLoS ONE 9 (3): e92738. doi: 10,1371 /journal.pone.0092738

Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spanien

Modtaget: December 31, 2013; Accepteret: 24. februar, 2014 Udgivet: 21 Mar 2014

Copyright: © 2014 Guan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen (PC) er den fjerde hyppigste årsag. for kræft død for begge køn i USA [1], selv om forekomsten er 30-50% højere hos mænd end kvinder [2]. Baseret på den nuværende viden, incidensraten forskellen mellem kønnene kan ikke helt tilskrives etablerede risikofaktorer, herunder cigaretrygning, overvægt og fedme, diabetes mellitus (DM), historie pancreatitis, og ikke-O blodtype [2]. I betragtning af den dokumentation fra

in vitro

in vivo

undersøgelser [3] – [4], er det blevet en hypotese, at hormon-relaterede eller reproduktive faktorer relateret til østrogen eksponering kan spille en rolle i ætiologien af ​​PC.

Blandt de reproduktive faktorer, der er blevet undersøgt, paritet (antallet af livebirths i en kvindes liv), er mindre tilbøjelige til at være tilbøjelige til recall bias og fejlklassificering [5], men resultaterne af epidemiologiske undersøgelser har været modstridende, som kan tilskrives begrænset statistisk styrke eller utilstrækkelig justering for konfoundere [6] – [32]. Selvom en tidligere anmeldelse har fokuseret på dette emne [33], til vores viden, er ikke blevet gennemført en omfattende og kvantitativ vurdering af sammenhængen mellem paritet og PC risiko. Derfor gennemførte vi en dosis-respons metaanalyse på epidemiologiske undersøgelser offentliggjort frem til november 2013 for at kvantificere sammenhængen mellem paritet og PC.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Vi har gennemført en omfattende litteratursøgning hjælp MEDLINE (PubMed) og Web of Science fra databasen initiering indtil 12. november 2013. søgningen blev begrænset til offentliggjorte undersøgelser af mennesker ved hjælp af følgende søgning centrale ord og mesh vilkår: ( paritet ELLER graviditet ELLER livebirth ELLER reproduktive ELLER reproduktion ELLER reproduktive faktorer) OG (bugspytkirtlen ELLER pancreas) OG (kræft ELLER neoplasme ELLER karcinom eller tumor). Vi har også revideret henvisninger til de inkluderede studier til yderligere publikationer. Vi fulgte PRISMA (Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser) for udførelse og rapportering meta-analyser [34] – [36]

kriterier Study udvælgelseskriterier

Offentliggjorte undersøgelser blev inkluderet, hvis. de 1), der anvendes en case-kontrol eller prospektivt studie design; 2) evaluerede sammenhængen mellem paritet og PC risiko; og 3) præsenterede hazard ratio (HR), odds ratio (OR), eller relative risiko (RR) anslår med 95% konfidensintervaller (CI), standardfejl (SE) eller data, der er nødvendige for at beregne disse. Når flere publikationer fra samme undersøgelse var til rådighed, brugte vi publikationen med det største antal sager og mest relevante oplysninger. Efter at have udelukket 1045 og 47 artikler baseret på screening af titler eller abstracts henholdsvis vi identificeret 27 potentielt relevante artikler til yderligere fulde tekst review (figur 1) [6] – [32]. En artikel blev udelukket på grund af dublerede rapporter fra samme undersøgelse befolkningen [29], blev 4 artikler udelukket, fordi de ikke rapporterer brugbare eller nok data af skøn risiko [26], [28], [31] – [32]. Da mindre end 5% af pc-patienterne overlever mere end 5 år efter diagnosen, og dermed har vi ikke udelukket studierne [9], [12], [16] – [17] rapporterede risikoestimater mellem paritet og PC dødelighed

data indvinding

for hvert støtteberettiget undersøgelse, to efterforskere (H-BG og LW) uafhængigt udført støtteberettigelse evaluering og abstraktion af data. De uoverensstemmelser blev drøftet og løst ved konsensus eller ved at inddrage en tredje korrekturlæser (Q-JW) til pådømmelse. Data, indvindes fra hver undersøgelse var: forfatter liste, udgivelsesår, undersøgelse region og design, undersøgelse stikprøvestørrelse (antal tilfælde og kontroller eller kohorte størrelse), sortiment af opfølgning for kohorteundersøgelser eksponering og udfald vurdering, herunder paritet kategorier, studere-specifikke tilpassede estimater med deres 95%-initiativer for den højeste versus laveste paritet, og faktorer, modsvares af eller justeret for i design eller dataanalyse. Hvis flere estimater af foreningen var til rådighed, vi indvindes skønnet som justeret for de fleste kovariater.

Statistisk analyse

Undersøgelsen-specifikke justerede reserve- krav blev brugt som mål for foreningen på tværs af studierne. Fordi den absolutte risiko for PC er lav, antog vi, at skøn over yderste periferi fra case-kontrol studier og risiko, sats eller hazard ratio fra prospektive undersøgelser var alle gyldige skøn over RR og derfor vi rapportere alle resultater som RR for enkelhed. For undersøgelser, der ikke benytter den kategori med laveste paritet som reference [11], [19], [23], vi brugte den effektive tæller metode foreslået af Hamling et al [37] for at genberegne RRS.

Til dosis-respons analyse, som beregnet paritet som en kontinuerlig variabel, vi brugte det foreslås af Grønland et al. [38] til at beregne studere specifikke skråninger (lineære trends) og 95% kreditinstitutter fra de naturlige logfiler over RRS og cis tværs kategorier af paritet. Denne metode kræver, at fordelingen af ​​sager, person-år af ikke-sager og RRS med estimater for variansen i mindst tre kategorier kvantitative eksponering er kendt. For undersøgelser, der rapporteres paritet nummer af et interval skønnede vi midtpunktet i hver kategori ved at beregne gennemsnittet af den nedre og øvre grænse. Når den højeste kategori ikke havde en øvre grænse antog vi, at bredden af ​​den åben ende interval var den samme som den tilstødende interval. Når den laveste kategori ikke har en nedre grænse vi sat den nedre grænse på nul. dosis-respons resultater i skoven plots de præsenteres baseret på intervaller på 1 levende fødsel for paritet. Vi undersøgte en potentiel ikke-lineær dosis-respons sammenhæng mellem paritet og pc med fraktioneret polynomielle modeller [39]. Vi bestemt bedst-montering anden ordens fraktioneret polynomiumsregression model som den med den laveste afvigelse. En likelihood ratio test blev anvendt til at vurdere forskellen mellem lineære og lineære modeller til at teste for nonlinearity [40].

Vi vurderede heterogenitet reserve- krav i forskellige forsøg ved hjælp af Cochrane

Q

statistik og

jeg

2 statistik [41]. For

Q

statistik, en

P

-værdi mindre end 0,1 blev anset for at være repræsentative for statistisk signifikant heterogenitet.

jeg

2 repræsenterer den del af den samlede variation bidraget med mellem-studie variation [41]. Resuméet skøn var baseret på faste effekter model [41], når der ikke heterogenitet blev opdaget, eller tilfældige effekter model [42], når betydelig heterogenitet blev opdaget. Ved begge metoder undersøgelsen vægt var den inverse af variansen af ​​log RR, som blev anslået fra 95% CI fra hver undersøgelse. Undergruppe analyser blev udført på grundlag af studiedesign (kohorte vs. case-kontrol studier), antallet af sager (≥200 (median) vs. 200), type af kontrol for de case-kontrol studier (befolkning-baseret vs. hospitals-baserede kontroller), geografisk placering (Nordamerika, Europa eller Asien). Vi stratificeret også meta-analyse af potentielt vigtige confoundere (dvs., body mass index (BMI), cigaretrygning, og type 2 DM). Heterogenitet mellem undergrupper blev evalueret ved meta-regression. En

P

-værdi mindre end 0,05 for meta-regression blev betragtet som repræsentativt for signifikant statistisk forskel mellem undergrupper. Endelig har vi gennemført følsomhedsanalyser eksklusive en undersøgelse på et tidspunkt at undersøge, om resultaterne blev stærkt påvirket af en særlig undersøgelse.

Offentliggørelse skævhed blev evalueret via Egger s lineær regression [43], Begg rang korrelation metoder [44 ] og tragt plots. En

P

-værdi mindre end 0,05 for Egger s eller Begg tests blev betragtet som repræsentativt for signifikant statistisk publikation bias. Statistiske analyser blev udført med Stata (version 11.2, StataCorp, College Station, TX).

P

-værdier var tosidet med et signifikansniveau på 0,05

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Karakteristik af de 22 omfattede artikler [6]. – [25], [27], [30] er vist i tabel S1. De inkluderede artikler, som repræsenterer 8.247 sager og 3,498,673 non-cases, blev udgivet mellem 1992 og 2013 og består af 11 prospektive studier (9 kohorteundersøgelser [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20] og to indlejrede undersøgelser case-kontrol [6], [23]) og 11 case-kontrol studier [8], [10] – [11], [14], [19], [21 ] – [22], [24] – [25], [27], [30]. Af de 11 prospektive studier, fire blev gennemført i USA [7], [15], [17], [20], og en hver i Taiwan [9], Det Forenede Kongerige [12], Norge [13], Japan [16], Canada [18], Sverige [23], og en international gruppe, der omfattede flere lande [6]. Kohorte størrelser varierede fra 37.459 [15] til 1.292.462 [9], og antallet af PC tilfælde varierede fra 154 [16] til 1.959 [17]. Den højeste paritet i de prospektive studier varierede fra 3 [9] til over 7 [17].

Af de 11 case-kontrol studier, tre blev gennemført i USA [10], [19], [ ,,,0],27], to hver i Italien [8], [25] og Canada [21] – [22], og en hver i Egypten [14], Kina [24], og en undersøgelse, der dækker flere lande [11]. Antallet af sager inkluderet i disse forsøg varierede fra 56 [45] til 608 [46], og antallet af kontrolindivider varierede fra 52 [21] til 367 [11]. Kontrolpersoner blev trukket fra den almindelige befolkning i 7 undersøgelser [11], [19], [21] – [22], [24], [27], [30], hospitaler i 4 studier [8], [10] [14], [25], Den højeste paritet i case-kontrol studier varierede fra 3 [11] til over 7 [14].

høj vs. lav paritet

Eleven prospektive [6] – [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20], [23] og 11 case-kontrol studier [8], [10] – [ ,,,0],11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27], [30] undersøgte sammenhængen mellem paritet og PC risiko. Resuméet RR af PC til de højeste vs. laveste kategorier af paritet var 0,86 (95% CI: 0,73-1,02), med betydelig heterogenitet (

Q

= 50,49,

P

0,001 ,

jeg

2 = 58,4%) (tabel 1 og figur 2). Der var ingen tegn på publikationsbias med Egger test (

P

for partiskhed = 0,652) eller med Begg test (

P

for partiskhed = 0,324) og ingen asymmetri blev set i tragten parceller, når inspiceres visuelt. I en følsomhedsanalyse, vi sekventielt fjernet en undersøgelse på et tidspunkt, og re-analyseret data. De 22 studie-specifikke reserve- krav for paritet varierede fra et lavpunkt på 0,84 (95% CI: 0,71-0,98,

Q

= 42,53,

P

= 0,002,

jeg

2 = 53,0%) efter udeladelse af undersøgelsen af ​​Ji et al [24] til en høj på 0,89 (95% CI: 0,76-1,05,

Q

= 45,98,

P

= 0,001,

jeg

2 = 56,5%) efter udeladelse af den undersøgelse, som Lucenteforte et al. [8].

Firkanter viser studie-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt); vandrette linjer angiver 95% CIs; diamant angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. CI: konfidensinterval; RR: relativ risiko

Dosis-respons analyse

Nine prospektive [6] – [7], [9], [15] – [18], [. ,,,0],20], [23] og 11 case-kontrol studier [8], [10] – [11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27 ], [30] blev inkluderet i dosis-respons analyse. Resuméet RR per levende fødsel var 0,97 (95% CI: 0,94-1,01), med signifikant af heterogenitet (

Q

= 62,83,

P

0,001,

I

2 = 69,8%) (tabel 1). I en følsomhedsanalyse eksklusive en undersøgelse på et tidspunkt, resuméet RR til PC varierede fra 0,97 (95% CI: 0,94 til 0,99,

Q

= 58,98,

P

0,001,

jeg

2 = 69,5%), når den undersøgelse, som Ji et al [24] blev udelukket til 0,98 (95% CI: 0,95-1,01,

Q

= 56,29,

P

0,001,

jeg

2 = 68,0%), når den undersøgelse, som Chang et al [9] blev udelukket. Desuden blev den virkning at udelukke de to undersøgelser ikke er inkluderet i dosis-respons analyse af resumé RR for høj vs. lav paritet udforsket. Resuméet RR var 0,83 (95% CI: 0,68-1,00,

Q

= 43,60,

P

= 0,001,

jeg

2 = 56,4%), som svarede til den oprindelige analyse herunder alle undersøgelser. Der var ingen tegn på en ikke-lineær sammenhæng mellem paritet og PC risiko,

P

for linearitet = 0,2409. Endvidere, når vi fjernet tre undersøgelser [9], [16] – [17], som rapporterede de risikofaktorer skøn fra PC dødelighed, resultaterne (RR, 0,98; 95% CI: 0,94-1,02,

Q

= 49.60,

P

. 0,001,

jeg

2 = 67,7%) var ens

undergruppe-analyser

i undergruppe analyser af højeste versus de laveste kategorier af paritet og PC risiko, viste næsten alle lag inverse foreninger, men ikke alle af dem viste statistisk signifikans. Der var ingen tegn på signifikant heterogenitet mellem undergrupper med meta-regression analyser (tabel 1). I analyserne stratificeret ved, om undersøgelsen omfattede justering for bestemte potentielle konfoundere eller vigtige risikofaktorer, blev signifikante inverse foreninger observeret i undersøgelser, der korrigeret for cigaretrygning, type 2 DM, eller alle de potentielle konfoundere (tabel 1). Derudover blev lidt heterogenitet observeret i de undersøgelser, der korrigeret for disse førnævnte risikofaktorer. Lignende mønstre blev også observeret i dosis-respons-analyser, men resultaterne viste borderline statistisk signifikans (tabel 1). Da dødelighed på PC kunne forveksles med overlevelse faktorer, vi yderligere udelukkede dødelighed skøn studierne rapporterede de risikofaktorer estimater med PC dødelighed [9], [12], [16] – [17], men estimatet (RR = 0,89) svarede til den oprindelige analyse, herunder alle undersøgelser.

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse, som giver omfattende og kvantitativ dokumentation for sammenhængen mellem paritet og PC risiko. I denne undersøgelse blev høj paritet forbundet med et grænsetilfælde statistisk signifikant nedsat risiko for PC selvom faldet i risiko var lille for hver ekstra levende fødsler. Desuden blev konsekvente omvendte foreninger observeret inden for de analyser, stratificeret efter hvorvidt de inkluderede studier justering for rygning, type 2 DM, eller alle de konfoundere eller vigtige risikofaktorer (tabel 1).

Selv om den nøjagtige biologiske mekanismer, som øgede paritet kan nedsætte risikoen for PC er ikke veletableret, en hypotese, at endogene østrogener kan være beskyttende mod PC er blevet foreslået baseret på in-vitro og in-vivo studier [3], [47]. Graviditet hæver serum østrogen niveauer ca. 100 gange [48]. Kvinder med høj paritet har sandsynligvis haft længere perioder med eksponering for høje niveauer af cirkulerende østrogener, som har vist sig at inhibere væksten af ​​præ-neoplastiske læsioner i bugspytkirtlen eller transplanteret pancreas carcinoma i gnavermodeller [49] – [50]. Desuden er der påvist sex-steroid biosyntetiske enzymer (fx pankreatiske homogenater og aromatase) og steroidhormonreceptorer i både normalt og neoplastisk humant pancreasvæv [51] – [54]. På den anden side, cirkulerende insulinlignende vækstfaktorer (IGF’er), som er blevet rapporteret at øge PC risikoen ved at fremme cellulær proliferation og inhibering apoptose [55], er blevet observeret at være betydeligt lavere hos kvinder med 4 fødsler eller flere sammenlignet med barnløse kvinder [56].

selv om resultaterne af meta-regression fundet nogen tegn på signifikant heterogenitet mellem undergrupper af studiedesign, styrken af ​​foreningen skøn for prospektive undersøgelser var svagere end fra case-control studier, selv om begge viste inverse associationer til PC risiko (tabel 1). I betragtning af den ekstremt korte median overlevelsestid på PC tilfælde [57], mulig overlevelse skævhed i case-kontrol studier kunne være af interesse. Desuden, selv om paritet er mindre tilbøjelige til at huske bias og misklassifikation [5], de prospektive undersøgelser gjort det muligt for forskerne at indfange information eksponering uden de potentielle bias indført ved hjælp af proxy-interviews. F.eks Duell et al [11] rapporterede en positiv association med PC selvom konfidensintervallet inkluderet 1. På grund dødsfald fra PC kan betragtes som en rimelig indikator for forekomsten af ​​PC overvejer om den korte overlevelsestid og hurtigt fatal karakteristisk for denne kræft [9], [57], denne meta-analyse omfattede fire prospektive studier [9], [12], [16] – [17], som rapporterede risikoestimater til PC dødelighed. Vores resultater var ens, når vi udelukkede disse fire studier i en følsomhedsanalyse (data ikke vist).

Når vi samlet de resultater, stratificeret efter hvorvidt de inkluderede studier justering for konfoundere, statistisk signifikante omvendte foreninger blev påvist i undersøgelser, som justeret for rygning, type 2 DM, og de, der omfattede alle potentielle confoundere. Flere etablerede risikofaktorer for PC, herunder fedme [58] – [59], cigaretrygning [13], [23], og type 2 DM [60] – [61] er forbundet med paritet, og derfor kunne forvirre sammenhængen mellem paritet og PC risiko. Selvom meta-regression fundet nogen signifikant forskel mellem de undersøgelser, der har eller ikke justere til specifikke confoundere, resultaterne og heterogenitet var lidt anderledes. I forhold til den høje heterogenitet (

Q

= 65,1, P 0,001), som blev observeret blandt undersøgelserne ikke justere for type 2 DM, resuméet af resultaterne i disse undersøgelser korrigeret for ovennævnte konfoundere havde lav heterogenitet. Lignende mønster blev også observeret i undersøgelserne om korrigeret for de tre konfoundere (BMI, rygning, og type 2 DM) (tabel 1). Men i betragtning af, at kun en tredjedel af undersøgelser korrigeret for type 2 DM og en fjerdedel korrigeret for de tre confoundere, fremtidige studier har brug for, til omhyggeligt at justere for disse potentielle konfoundere eller rapport analyserer stratificeret af disse risikofaktorer for bedre at kunne udelukke resterende confounding .

Denne undersøgelse havde flere styrker. Så vidt vi ved, er dette den første omfattende og kvantitativ vurdering af paritet og PC. Særlige styrker det nuværende meta-analyse er, at det med i alt 8.247 sager og 3,498,673 ikke-sager, som burde have givet tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise denne formodede forening. En yderligere styrke er, at vi har gennemført en række undergruppe og følsomhedsanalyser for at udforske de potentielle kilder til heterogenitet.

Der skal tages hensyn til potentielle begrænsninger af denne meta-analyse. Først som en meta-analyse af epidemiologiske undersøgelser, denne undersøgelse indeholder iboende begrænsninger at kombinere resultaterne fra studier med heterogene studiedesign. Kohorteundersøgelser er mindre modtagelige for bias (fx tilbagekaldelse og selektionsbias) end case-control studier, fordi, på grund af den potentielle design, er oplysninger om eksponeringer indsamlet før diagnosticering af sygdommen. Derudover givet de mulige forskelle i detaljerede oplysninger confounder justering over tid, vi også gennemført den stratificerede analyse publiceret året, men resultaterne var uændret (data ikke vist). For det andet, da vi ikke har adgang til de primære data i de undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse, vi kunne ikke udføre yderligere justeringer for potentielt vigtige kovariater eller præcist tildele en eksponeringsværdi for åben paritet kategorier [62]. Men dette er en almindelig begrænsning i undersøgelser af dosis-respons relationer baseret på aggregerede data. Hertil kommer, da kvaliteten scoring i en meta-analyse af observationelle studier er kontroversiel, mangler demonstreret validitet, og resultater kan ikke være forbundet med kvalitet [63], har vi ikke bruge Newcastle-Ottawa Scale [64] – [65] at vurdere den metodiske kvalitet af inkluderede studier. I stedet har vi gennemført talrige undergruppe og følsomhedsanalyser. For det tredje, betydelig heterogenitet og mulig publikationsbias skal overvejes. Der var signifikant heterogenitet for alle studier kombineret i analysen af ​​høj vs. lav paritet, samt i dosisresponsanalysen, hvilket kunne forklares af mange faktorer, primært forskellene i confounder justering (tabel 1). Desuden kan publikationsbias være et problem i meta-analyser af offentliggjorte undersøgelser; Men vi fandt ingen statistisk bevis for offentliggørelse skævhed i denne metaanalyse af Egger s lineær regression og Begg rang korrelation metoder, og der synes ikke at være asymmetri i tragten parceller, når inspiceres visuelt.

Det kan konkluderes, denne omfattende meta-analyse giver bevis for, at øget paritet er forbundet med en let formindsket risiko for PC. Selv om denne relative risiko er moderat i størrelse, er givet de begrænsede etablerede risikofaktorer og lav overlevelsesrate, yderligere store konsortier eller poolede undersøgelser, berettiget til fuldt ud at justere for de potentielle konfoundere og fokusere på de sex-steroid relaterede faktorer, som kunne spille en rolle i udviklingen af ​​PC maligniteter.

Støtte Information

tabel S1. .

Karakteristik af undersøgelser af paritet og bugspytkirtelkræft risiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0092738.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0092738.s002

(DOC)