PLoS ONE: Alder ved menarche og risiko for kolorektal cancer: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Forskellige observationsstudier har fokuseret på forholdet mellem menarcheal alder og risiko for kolorektal cancer (CRC). Men foreningen er stadig kontroversiel på grund af inkonsistente resultater. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at vurdere dette spørgsmål fra epidemiologiske undersøgelser.

Metoder

Efter søgning en litteratur i MEDLINE, EMBASE, og Web of Science til studier af menarcheal alder og CRC risiko offentliggjort gennem slutningen af ​​januar 2013 vi samlet de relative risici (RRS) fra inkluderede studier ved hjælp af et tidsbegrænset eller tilfældige effekter model og udførte heterogenitet og publikationsbias analyser. Alle statistiske tests var to-sidet.

Resultater

Elleve case-kontrol og 11 kohortestudier var berettiget til optagelse i vores analyse. De tilfældige effekter samlet RR for ældste versus yngste menarcheal alder var 0,95 [95% konfidensintervaller (CIS) = 0,85-1,06], med betydelig heterogenitet (

Q

= 61,03,

P

Accepteret dateret 25. april 2013; Udgivet: 6 Juni 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige. type kræft, med 1,23 millioner nye tilfælde diagnosticeret i 2008 på verdensplan, der tegner sig for næsten 9,7% af alle tilfælde af kræft [1]. Økologiske undersøgelser, vandrende undersøgelser, og sekulære trend undersøgelser har dokumenteret, at miljømæssige risikofaktorer er af stor betydning i årsagen til CRC [2], [3]. Observationelle og eksperimentelle undersøgelser har også foreslået, at kønshormoner, især østrogen, kan spille en beskyttende rolle i colorektal carcinogenese enten indirekte ved at reducere sekundære galdesyrer og insulin-lignende vækstfaktor-I (IGF I) eller direkte ved at regulere cellevækst i tyktarmsepitelet og inhibering af celleproliferation af kolorektale tumorer ved at binde til østrogenreceptoren [4]. Desuden flere systematiske reviews og metaanalyser rapporterede, at nogle reproduktive faktorer, herunder orale præventionsmidler bruger og hormonbehandling kan reducere risikoen for CRC [5], [6].

menarche er ikke kun milepæl af puberteten indvielse men indledningen af ​​hormon ændringer i barndom og adolescent periode. Endvidere alder ved menarche også er blevet anvendt som surrogatmarkør for livslang udsættelse for endogene østrogener. Adskillige nyere metaanalyser vist, at senere menarcheal alder omvendt var forbundet med risiko for ovariecancer og brystkræft [7], [8]. Imidlertid har den epidemiologiske evidens for en årsagssammenhæng mellem menarcheal alder og CRC risiko været inkonsekvent. Nogle undersøgelser har foreslået inverse associationer [9], [10], [11], [12], mens andre har fundet positiv eller ingen sammenhæng [13], [14], [15], [16], [17]. Når resultaterne stratificeret efter site af CRC eller subsite for tyktarmskræft, et klart mønster i foreningen stadig ikke har været stærkt indlysende [9], [12], [18], [19]. Derfor, for at yderligere at tydeliggøre sammenhængen mellem menarcheal alder og risikoen for CRC, vi foretaget en omfattende gennemgang og meta-analyse, herunder offentliggjorte observationelle studier op til januar 2013.

Metoder

Litteratur søgestrategi

Vi har udført en litteratursøgning, herunder offentliggjorte undersøgelser fra database initiering 31. januar, 2012 ved hjælp af MEDLINE (PubMed), EMBASE, og ISI Web of Science-database. Søgningen blev begrænset til publicerede studier i engelsk og undersøgelser af mennesker ved hjælp af følgende søgning centrale ord og mesh vilkår: (menarche ELLER reproduktive eller reproduktion ELLER reproduktive faktorer) OG (kolorektal ELLER colorectum ELLER kolon eller rektal eller rektum) OG (kræft ELLER neoplasme ELLER carcinoma eller tumor). Desuden har vi også revideret henvisninger til de inkluderede studier til yderligere publikationer. Vi derefter levet op til standard kriterier for udførelse og rapportering meta-analyse [20].

Study valg

For at blive optaget, undersøgelser skulle en) være en case-kontrol eller kohorte studiedesign med CRC forekomst som resultat; 2) giver odds ratio (OR), relativ risiko (RR) eller hazard ratio (HR) anslår med 95% konfidensintervaller (CI), standardfejl (SE) (eller oplysninger til at beregne dem) i CRC forbundet med menarcheal alder. Når flere publikationer fra samme undersøgelse var til rådighed, brugte vi publikationen med det største antal sager og mest relevante oplysninger.

Vi identificerede 13 prospektive kohorteundersøgelser [9], [14], [15], [ ,,,0],16], [18], [19], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27] og 17 case-kontrol undersøgelser [10], [11 ], [12], [13], [17], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] med data, der var potentielt berettigede til optagelse i meta-analyse. På denne anmeldelse, en kohorte [26] og tre case-kontrol undersøgelser [34], [35], [36] var duplikerede rapporter fra det samme studie befolkning, men vi kun medtaget to case-kontrol undersøgelser [34], [35] i undergruppen analyser, fordi de har leveret oplysningerne i den anatomiske kræft site af CRC og kræft subsite af tyktarmen, en kohorte [27] og tre case-kontrol undersøgelser [37], [38], [39] blev udelukket, fordi de ikke rapporterer brugbare eller nok data af risikoestimater. De resterende 22 studier blev inkluderet i meta-analyse (figur 1).

Data abstraktion og vurdering

kvalitet

For hvert støtteberettiget undersøgelse, to efterforskere (C-YL og Q JW) uafhængigt udført støtteberettigelse evaluering, abstraktion data og kvalitetsvurdering; uoverensstemmelser blev afgjort ved konsensus. Data, indvindes fra hver undersøgelse inkluderet er som følger: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, studiedesign, det land, hvor undersøgelsen blev udført, undersøgelse stikprøvestørrelse (antal tilfælde patienter og kontrolpersoner eller kohorte størrelse), varighed år af opfølgning for kohortestudier, eksponeringsvurdering og menarcheal aldersgrupper, studere-specifikke justerede yderste periferi eller reserve- krav med deres 95% CI for de ældste versus yngste kategori af menarcheal alder (hvis flere estimater var til rådighed, vi indvindes skønnet, der justeret for de fleste kovariater), og faktorer kontrolleret for ved at matche eller i multivariable model.

for at vurdere studiet kvalitet, en 9-stjerne system på grundlag af Newcastle-Ottawa Scale [7], [40], [41] blev anvendt. En fuld score var 9 og en kvalitet undersøgelse blev defineret som en med en kvalitet score større end eller lig med 7.

Statistisk analyse

Undersøgelsen-specifikke justerede reserve- krav blev brugt som mål for forening på tværs af studierne. Fordi den absolutte risiko for CRC er lav, antog vi, at skøn over yderste periferi fra case-kontrol studier og risiko, bedøm eller hazard ratio fra kohortestudier var alle gyldige skøn over RR og derfor vi rapportere alle resultater som RR for enkelhed. For undersøgelser, der rapporterede resultater særskilt for proksimal og distal colon eller tyktarmen og endetarmskræft, men ikke kombineret, vi samlet resultaterne ved hjælp af en fast-effekter model til at opnå en samlet kombineret estimat før kombineres med resten af ​​studierne [40], [ ,,,0],42]. For undersøgelser, der ikke benytter den kategori med den yngste menarcheal alder som reference, vi brugte den effektive tæller metode foreslået af Hamling et al [43] for at genberegne RRS hjælp stratum med den yngste menarcheal alder som reference.

vi evaluerede heterogenitet reserve- krav tværs undersøgelser ved hjælp af Cochrane

Q

statistik, hvor vi betragtede

P

0,1 til være tegn på statistisk signifikant heterogenitet, og

i

2 statistik. Resuméet skøn baseret på tilfældige effekter model [44] eller faste effekter model [45] blev rapporteret, når betydelig heterogenitet blev opdaget eller ej. Vi brugte disse to effekter modeller til beregning af summariske reserve- krav og 95% CI for de ældste versus de yngste kategorier af menarcheal alder til analyse. Heterogenitet mellem undergrupper blev evalueret ved meta-regression. Undergruppe analyser blev udført på grundlag af undersøgelsen kvalitet, studiedesign (kohorte vs case-kontrol studier), type af kontrollen inden for case-kontrol undersøgelse (populationsbaseret vs. hospitals-baserede kontroller), geografisk placering (Europa, Amerika, og Asien), anatomisk site af CRC (colon versus endetarmen kræft), og kræft subsite af kolon (proksimal versus distal tyktarmskræft). Desuden har vi stratificeret metaanalysen af ​​potentielt vigtige konfoundere og risikofaktorer. Endelig har vi foretaget en følsomhedsanalyse, hvor en undersøgelse på et tidspunkt blev fjernet, og resten analyseret for at vurdere, om resultaterne kunne være blevet påvirket markant af en enkelt undersøgelse.

Offentliggørelse skævhed blev evalueret via Egger s lineær regression [ ,,,0],46], Begg rang korrelation metoder [47] og tragt plots. En

P

-værdi mindre end 0,05 for Egger s eller Begg tests blev betragtet som repræsentativt for signifikant statistisk publikation bias. Statistiske analyser blev udført med Stata (version 11.2, StataCorp, College Station, TX).

P

-værdier var tosidet med et signifikansniveau på 0,05.

Resultater

Undersøgelse egenskaber og kvalitetsvurdering

Karakteristik af de 22 omfattede artikler er vist i tabel S1. Af de 11 prospektive kohortestudier, seks blev gennemført i USA [9], [16], [21], [22], [24], [25], to i Japan [18], [23], én hver i Korea [14], Europa [15], og Canada [19]. Kohorte størrelser varierede fra 7381 [25] til 443.909 [14], og antallet af CRC tilfælde varierede fra 68 [25] til 2,153 [14]. De yngste kategori intervaller af menarcheal alder varierede fra 10 [21] til 15 [14] år, og den højeste varierede fra 14 [9], [19], [22], [24], [25] til 17 [14 ] år.

af de 11 case-kontrol studier, fire blev gennemført i USA [28], [29], [30], [33], to i Italien [10], [ ,,,0],17], en hver i Egypten [13], Holland [12], Sverige [31], Kina /USA [32], og Grækenland [11]. Antallet af CRC tilfælde inkluderet i disse forsøg varierede fra 86 [11] til 1.488 [29], og antallet af kontrolindivider varierede fra 123 [12] til 4.297 [29]. Kontrolpersoner blev trukket fra den almindelige befolkning i 7 undersøgelser [12], [28], [29], [30], [31], [32], [33], hospitaler i 4 undersøgelser [10], [11] [13], [17]. De yngste kategori intervaller af menarcheal alder varierede fra 11 [10] til 13 [11], [12], [31] år, og den højeste varierede fra 13 [13], [33] til 19 [32] år.

Undersøgelse-specifikke kvalitet scoringer er sammenfattet i tabel S2 og S3. De kvalitetskrav scoringer varierede mellem 4 og 9 med en median score på 6,5. De mediane snesevis af kohorte og case-control studier var 8 og 6, hver for sig. Høj kvalitet undersøgelser (dvs. de undersøgelser, der havde 7 tildelte stjerner) omfattede 8 kohorte [9], [14], [15], [18], [19], [21], [22], [23] og 3 case-kontrol undersøgelser [12], [29], [30].

ældste versus yngste menarcheal alderskategori

de multivariable-justeret reserve- krav for hver undersøgelse, og alle studier kombineret for de ældste versus yngste kategorier af menarcheal alder er vist i figur 2. i en tilfældig-effekt meta-analyse af de samlede undersøgelser, fandt vi ingen sammenhæng mellem menarcheal alder og CRC risiko (RR, 0,95; 95% CI: 0,85-1,06), med betydelig heterogenitet (

Q

= 61,03,

P

0,001,

jeg

2 = 65,6%). Desuden blev de tilsvarende resultater også observeret i kohortestudier (RR, 0,97; 95% CI: 0,90-1,04) baseret på en fast-effekt model og case-control studier (RR, 0,95; 95% CI: 0,75-1,21) baseret på en tilfældig-effekt model (tabel 1). Der var ingen tegn på publikationsbias med Egger test (

P

for partiskhed = 0,456) eller med Begg test (

P

for partiskhed = 0,167) og ingen asymmetri blev set i tragten parceller, når . efterses

firkanter viser studie-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt); vandrette linjer angiver 95% CIs; diamant angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. CI: konfidensinterval; RR: relativ risiko

Undergruppe og følsomhedsanalyser

Vi undersøgte mulige forskelle mellem risikoestimater ved forskellige studieaktiviteter karakteristika.. Vi fandt ikke tegn på heterogenitet og signifikant sammenhæng mellem menarcheal alder og CRC risiko i poolede estimater med kvaliteten af ​​undersøgelsen metode, eksponeringsvurdering, studiepopulation, anatomisk kræft site, og kræft subsite af tyktarmen, hvor undersøgelsen blev gennemført (tabel 1 ). Når man overvejer justering for potentielle vigtige konfoundere eller risikofaktorer, fandt vi ingen signifikant forskel mellem estimater justeret og dem, der ikke korrigeret for body mass index (BMI), fysisk aktivitet, rygning, alkoholindtagelse, og andre faktorer.

en følsomhedsanalyse udelade en undersøgelse på et tidspunkt og beregning af de poolede reserve- krav for resten af ​​undersøgelserne viste, at den undersøgelse, som Lo et al [13] væsentligt påvirket den poolede RR. Efter at have udelukket denne enkelt undersøgelse, var der lidt heterogenitet (

Q

= 32,67,

P

= 0,037,

jeg

2 = 38,8%), og RR for de ældste versus yngste kategori af menarcheal alder var 0,93 (95% CI: 0,85-1,01). Når vi fjernet tre undersøgelser, hvor reserve- krav og 95% CI ikke blev rapporteret men beregnet ud fra rådata, resultaterne (RR, 0,98; 95% CI: 0,87-1,09) var ens

Diskussion

, så vidt vi ved, er den første meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem menarcheal alder og CRC risiko. I den foreliggende undersøgelse fandt vi, at menarcheal alder ikke er forbundet med CRC risiko. Derudover var der ingen sammenhæng mellem menarcheal alder og CRC risiko i undergruppen metaanalyser.

De nøjagtige biologiske mekanismer bag sammenhængen mellem menarcheal alder og nedsat risiko for CRC er ikke fuldt forstået, men bestemt indebærer ændringer i metabolismen af ​​endogene hormoner, herunder østrogen, østradiol, IGF’er. Alder ved menarche er en indikator for, ikke kun varigheden af ​​udsættelse for cyklisk æggestokkene funktion, men også den kønshormon ændring blandt perioden med barndommen og ungdommen. Tidlig menarche er forbundet med en hurtigere indsættende ægløsningscyklusser og en tendens til at opretholde højere niveauer af lutealfasen estradiol [48]. Eksperimentelle undersøgelser viste, at i humane CRC cellelinier har estradiol blevet vist at aktivere mitogenaktiveret proteinkinase kaskade, en vej, der spiller en central rolle i stimuleringen af ​​DNA og proteinsyntese, som inducerer cellevækst og proliferation [49] , [50]. Desuden blev CRC væv sig at have højere niveauer af estradiol aktivitet sammenlignet med ikke-malign colorektal væv [51], [52], og et tværsnit undersøgelse for tyktarmskræft patienter viste, at koloncarcinomvæv havde en statistisk signifikant dobbelt højere niveau af samlet østrogen sammenlignet med normal colon mucosa [53]. På den anden side, østrogen, kan spille en beskyttende rolle i colorektal carcinogenese enten indirekte ved at reducere i cirkulerende galdesyrebindende koncentrationsniveauer og nedregulering af IGF-I eller direkte ved at regulere cellevækst i tyktarmens epitel og inhibering af celleproliferation af kolorektale tumorer ved binding til østrogenreceptoren [4]. Issa et al [54] viste, at estrogenreceptoren kan virke som en tumorsuppressor, som methylering af østrogenreceptoren stiger med alderen i individer uden colon tumorer, men østrogenreceptor methylering er næsten universelt stede hos personer med colon tumorer. Selvom resultaterne af tidligere nævnte eksperimentelle undersøgelser er tyder på en reduktion i CRC risiko, meta-analyse af epidemiologiske studier har stadig en utilstrækkelig dokumentation til at drage endelige konklusioner om dette spørgsmål.

Selvom vi gav den tilsvarende forening i undergruppen analyser af studiedesign, type kontrolpersoner i case-kontrol undersøgelser og eksponeringsvurdering, heterogenitet var noget anderledes blandt disse undergruppe analyser (tabel 1), hvilket kunne forklares ved kvaliteten af ​​undersøgelsens metoder indgår i det nuværende undersøgelser. Som en meta-analyse af epidemiologiske undersøgelser, det er udsat for bias (fx tilbagekaldelse og selektionsbias) iboende i de oprindelige undersøgelser. Kohorteundersøgelser er mindre modtagelige for fordomme end case-control studier, for i den kommende design, er oplysninger om eksponeringer indsamlet før diagnosticering af sygdommen. Sammenlignet med case-control studier, kohortestudier givet mere detaljerede oplysninger om justering for konfoundere. Utilstrækkelig kontrol for confoundere kan justere resultaterne i begge retninger, mod overdrivelse eller undervurdering af risikoestimater. Desuden efter vurderingen af ​​kvaliteten af ​​disse to former for undersøgelse, case-kontrol studier havde en lavere gennemsnitlig score end kohortestudier, nemlig 6 og 8 henholdsvis.

I betragtning af at den fremherskende præmenopausale profilen af ​​endogene kvindelige kønshormoner afledt fra æggestokkene modificerer risikoen for kvindelige CRC gennem øget udskillelse af galdesyrer og virkningen af ​​hyperinsulinæmi om risikoen for CRC kan dominere i postmenopausale kvinder med lave niveauer af kvindelige kønshormon [23], [55]. Adskillige undersøgelser antydet, at forholdet mellem menarcheal alder og CRC kan ændres af overgangsalderen status. kun 1 [18] og 4 [14], [18], [21], [23] omfattede imidlertid studier rapporterede sammenhængen mellem menarcheal alder og CRC risiko i præmenopausale og postmenopausale status hhv. På denne baggrund er fremtidige undersøgelser berettiget til at fokusere på dette spørgsmål. På den anden side blev nogle genetiske loci afsløret at være forbundet med menarcheal alder af flere genom bred assoscation undersøgelse (GWAS) [56], [57], [58], [59]. Desuden har samspillet mellem miljøer og genetiske faktorer også blevet vurderet i mange forskningsprojekter [60], [61]. Derfor bør fremtidige epidemiologiske undersøgelser fokusere på, om genetiske faktorer kan ændre menarcheal alder i udviklingen af ​​CRC.

Vores metaanalyse har flere styrker. Denne undersøgelse er den store stikprøve med mere end 15,479 tilfælde og 239,957 emner, som burde have givet tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise den formodede sammenhæng mellem menarcheal alder og CRC. Desuden er vores studie er de grundige statistiske analyser overvejer en række undergrupper. Følsomhed analyser blev også udført for at undersøge, om en bestemt undersøgelse forklarede resultaterne og resultaterne stadig i overensstemmelse med de samlede resultater. Men flere begrænsninger for denne undersøgelse også bør behandles. Først oplysninger om menarcheal alder og andre reproduktive variabler var baseret på en selvadministreret baseline spørgeskema eller uddannet intervieweren, og ingen af ​​undersøgelsen viste en gentagen måling, som oprindeligt blev besvaret af deltagerne. Således nogle ikke-differentieret misklassifikation af deltagerne var uundgåeligt og ville sandsynligvis føre til en undervurdering af resultaterne. For det andet, en meta-analyse er ikke i stand til at løse problemer med forstyrrende faktorer, der kunne være forbundet med de inkluderede studier, som kan indføre skævhed i en uforudsigelig retning. Selvom de fleste undersøgelser korrigeret for nogle kendte risikofaktorer for CRC kan residual eller ukendt confounding ikke udelukkes som en potentiel forklaring på de observerede resultater. Senere menarcheal alder har tendens til at være forbundet med lavere niveauer af BMI [62], højere forekomst af rygning [63] senere aldre på første alkohol drikke [64], og højere fysisk aktivitet [65]. Men selv om resultaterne af meta-regression analyser indikerer, at justeringen for disse konfoundere ikke var en kilde til heterogenitet, kun to undersøgelser [9], [22] justeret for alle store potentielle forstyrrende og risikofaktorer. Sidste signifikant heterogenitet og mulig publikationsbias skal overvejes. Der var betydelig heterogenitet for alle studier kombineret (

Q

= 61,03,

P

0,001,

jeg

2 = 65,6%) i den samlede analyse af menarcheal alder; Men dette kunne i det mindste delvist forklares ved forskelle i studie kvalitet, studiedesign, eksponeringsvurdering, studiepopulation og justering for potentielle konfoundere og risikofaktorer (tabel 1). Offentliggørelse skævhed kan være et problem i metaanalyser af offentliggjorte undersøgelser; Men vi fandt ingen statistisk bevis for offentliggørelse skævhed i denne metaanalyse, og der var også nogen asymmetri i tragten parceller, når inspiceres visuelt.

Sammenfattende resultaterne af denne meta-analyse giver ingen dokumentation for, at senere menarcheal alder er forbundet med CRC risiko. I betragtning af det begrænsede antal undersøgelser rapporterede foreningen blandt præ-og post-overgangsalderen status, fremtidige kohorte og veldesignede undersøgelser case-kontrol bør udvide dette spørgsmål.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

Karakteristik af studier af menarcheal alder og kolorektal cancer risiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0065645.s001

(DOC)

tabel S2.

Metodologisk kvalitet prospektive studier indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0065645.s002

(DOC)

tabel S3.

Metodologisk kvalitet case-kontrol studier indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0065645.s003

(DOC)