PLoS ONE: MUC1 forudser Kolorektal Cancer metastaser: en systematisk gennemgang og meta-analyse af Case Controlled Studies

Abstrakt

Målsætning

For at vurdere forudsige værdien af ​​MUC1 ekspression i lymfekirtel og fjernmetastaser af kolorektal cancer (CRC).

Metoder

Pubmed /MEDLINE og EMBASE blev ransaget for at identificere støtteberettigede studier, der evaluerede sammenhængen mellem MUC1 og CRC. En meta-analyse blev udført for at vurdere virkningen af ​​MUC1 ekspression på CRC metastaser.

Resultater

I alt 18 studier (n = 3271) mødtes inklusionskriterier, og den gennemsnitlige Newcastle-Ottawa Scale (NOS) score var 6,3 med et interval fra 4 til 8. den samlede ELLER i meta-analyse af 15 studier viste, at positive MUC1 udtryk korreleret med mere CRC node metastase (OR = 2,32, 95% CI = 1,63-3,29). De data syntese af 6 studier antydet, at MUC1 udtryk forudsagt flere mulighed for CRC fjernmetastaser (OR = 2,22, 95% CI = 1,23-4,00). Derudover kombinerede eller af 7 undersøgelser viste, at MUC1 ekspression angivet højere Dukes stadie (OR = 3,02, 95% CI = 2,11-4,33). Ingen publikationsbias blev fundet i mate-analyse af Begg test eller Egger test med undtagelse af meta-analyse af MUC1 med CRC node metastase (Begg test p = 0,729, Egger test p = 0,000).

konklusioner

på trods af nogle beskedne bias, foreslog de sammenfattede beviser for, at MUC1 ekspression blev signifikant korreleret med CRC metastaser

Henvisning:. Zeng Y, Zhang Q, Zhang Y, Lu M, Liu Y, Zheng T, et al. (2015) MUC1 forudser Kolorektal Cancer metastaser: en systematisk gennemgang og meta-analyse af Case Controlled Studies. PLoS ONE 10 (9): e0138049. doi: 10,1371 /journal.pone.0138049

Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: Marts 20, 2015; Accepteret: August 24, 2015; Udgivet: 14 September, 2015

Copyright: © 2015 Zeng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Mucin 1 (MUC1) er en strukturel transmembrant protein med en stærkt glykosyleret ekstracellulært domæne, som også er kendt som episialin, CA5-3, DF3, PAS-O, PEM, H23Ag, EMA og MCA [1,2]. MUC1 udtrykkes normalt på den apikale grænser forskellige kirtel og luminale epitelceller i mælkekirtlen, spiserør, mavesæk, duodenum, pancreas, uterus, prostata og lungerne, som giver beskyttelse til de underliggende epitel og spille en rolle i celle signalering [3- 5]. Men begge distributions- og biokemiske træk MUC1 i cancerceller er forskellige fra dem i normale celler. MCU1 findes overudtrykt i de fleste humane cancere og fordelt over celleoverfladen og i cytoplasmaet på grund af tabet af cellepolaritet [6]. Den funktionelle rolle MUC1 i malignitet er blevet bredt studeret og flere linjer af beviser tyder på, at MUC1 potentielt er korreleret med udviklingen, invasiv og metastase af kræft [7-14]. I mellemtiden blev der rapporteret strid virkninger af MUC1 i kræftceller i flere uafhængige undersøgelser [15,16]. synes rolle MUC1 i kræft at være kontroversiel og ikke er blevet klart præciseret hidtil.

Kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de hyppigst diagnosticeret kræft, og det skønnes at være den fjerde mest almindelige årsag til cancer død [17]. Hvert år bliver mere end 1,2 millioner patienter diagnosticeret med kolorektal cancer og mere end 600 000 dør af sygdommen [18]. Metastase af kræft er tæt korreleret med dårlig prognose og normalt indikerer en sen fase af kræft. De fem-års overlevelse på CRC patienter med positive regionale lymfeknuder eller fjernmetastaser var signifikant lavere end for patienter uden metastaser [19]. Den overekspression af MUC1 i CRC blev beskrevet i mange undersøgelser, samt den potentielle sammenhæng mellem MUC1 og metastase. Nogle undersøgelser angivne MUC1 ekspression blev positivt korreleret med CRC metastaser, mens andre ikke gjorde [20-30]. Indtil videre er det ikke klart, om sammenhængen mellem MUC1 udtryk og CRC metastaser er af statistisk signifikans, og den prædiktive værdi af MUC1 ekspression i CRC metastaser er ikke evalueret systemisk.

Denne systemiske gennemgang og meta-analyse designet til at præcisere, hvilken rolle MUC1 i CRC metastaser og vurdere korrelationen mellem MUC1 udtryk med node metastase, fjernmetastaser og hertugens etape af CRC.

Metoder

Identifikation og udvælgelse af studier

Ifølge en præspecificerede skriftlig protokol blev forskningslitteraturen designet til at identificere foreliggende undersøgelser, der evaluerede sammenhængen mellem MUC1 ekspression og CRC metastaser. Specifikt CRC metastase inkluderet node metastase og fjernt metastase. Desuden blev Hertug etape valgt at estimere metastaser status, fordi det er almindeligt anvendt til diagnosticering af CRC og let kunne opdeles i to kategorier efter metastase eller ej. Duke etape C /D angivne node og /eller fjernmetastaser mens stadium A /B indikerede ingen metastaser. Derfor blev adskillige inklusionskriterier bruges til at vælge berettigede undersøgelser: (1) Patienter med patologisk diagnose af colorektal cancer, uanset patologisk klassifikation; (2) MUC1 ekspression i tumorvæv evalueret ved immunhistokemi (IHC) metode med monoklonalt antistof mod MUC1; (3) tilstrækkelige data til at estimere den odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensinterval (CI) af korrelationen mellem MUC1 udtryk med node metastase, fjernmetastaser og /eller hertugens fase; (4) Case kontrollerede undersøgelser. De ekskluderede kriterier inkluderet: (1) Patienter diagnosticeret med tilbagevendende CRC; (2) fuld tekst offentliggjort på andre sprog snarere end engelsk eller kinesisk grund af begrænsning ressource.

Der blev identificeret ved at søge de elektroniske databaser Pubmed /MEDLINE (1950 indtil 31. december 2014) og EMBASE (1980 indtil 31. december 2014). Nøgleordene “MUC1”, “mucin 1”, “episialin”, “CA5-3”, “DF3”, “PAS-O”, “PEM”, “H23Ag”, “EMA”, “MCA”, “kolorektal cancer “,” colorektal carcinom “,” tyktarmskræft “og” coloncarcinom “blev anvendt i forskellige kombinationer. Udgivet sprog var begrænset til engelsk og kinesisk grund af tid og ressourcer begrænsninger. De referencelister identificerede studier er desuden søgt manuelt som et supplement computeren søger.

To uafhængige korrekturlæsere screenede abstracts af primære identificerede undersøgelser og relaterede referencer for berettigelse. Fuldtekstartikler blev læst for yderligere vurdering, hvis berettigelse var uklart ved screening af abstracts. Uoverensstemmelser i inklusion blev løst ved diskussion i revision teamet. For primære inkluderede studier blev navnene på alle forfattere og de medicinske centre involveret undersøgt omhyggeligt for at undgå gentagne data. Når undersøgelser vedrørte overlappende patienter blev studier med større stikprøve og mere omfattende data bevares.

Data Extraction

To uafhængige korrekturlæsere udvundet detaljerne inkluderede studier med en standardiseret form. Følgende oplysninger blev registreret: første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, stikprøvestørrelse, antal mandlige inkluderet, betyder eller median alder, kræft egenskaber, antal patienter med knude metastase, antallet af patienter med fjernmetastaser; antal patienter med Dukes stadie C /D; anvendte antistof; cut-off værdi af positiv MUC1 ekspression og konklusioner. Konklusionerne fra hver undersøgelse blev betegnet “positiv”, når positiv MUC1 udtryk forudsagt mere node metastase, fjernmetastaser eller hertugens etape C /D, “negativ”, når positiv MUC1 udtryk forudsagt mindre metastase eller hertugens stadium A /B, og “ubestemt”, når ingen signifikant korrelation mellem MUC1 udtryk og metastase eller hertugens etape blev fundet. Enhver uoverensstemmelse blev løst gennem diskussion. Det vigtigste resultat var antallet af patienter med knude metastase, fjernmetastaser eller hertugens etape C /D i MUC1 positive og negative gruppe.

kvalitetsvurdering

Ifølge Cochrane Collaboration, er Newcastle- Ottawa Scale (NOS) blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier ved at dømme på tre bestyrelsesmedlemmer perspektiver:. udvælgelsen af ​​studiegrupper, sammenligneligheden af ​​studiegrupper og måling af eksponering i studiegrupper [31, 32]

data Synthesis

De inkluderede studier blev inddelt i tre grupper til analyse: dem med data vedrørende node metastaser, dem med data om fjernmetastaser og dem med data om Duke etape. Korrelationen af ​​MUC1 med node metastase, fjernmetastaser og Duke etape i hver undersøgelse blev estimeret ved OR og tilsvarende 95% CI. Heterogenitet chi-squared (Χ

2) og jeg-squared (I

2) værdi blev beregnet til at vurdere heterogenitet af de inkluderede studier i hver gruppe. Hvis betydelig heterogenitet blev fundet dvs. P = 0,10 og /eller jeg

2 50%, ville potentielle kilder til heterogenitet mellem studier blive udforsket. Hvis heterogenitet ikke kunne elimineres ved undergruppe analyse blev den yderste periferi i hver gruppe kombineret henholdsvis i en tilfældig effekt metaanalyse hjælp DerSimonian-Laird algoritme. Hvis heterogenitet var acceptabelt, blev Mantel-Haenszel algoritme, der anvendes i en fast effekt model. Meta-analyser blev udført med Stata-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Den poolede OR 1 angives flere metastaser og Duke scene C /D i MUC1 positive gruppe i forhold til MUC1 negative gruppe, der ville blive betragtet som væsentlig, hvis 95% CI ikke overlapper en, med p. 0,05

undergruppe og følsomhed analyser

Baseret på forud fastlagt protokol af meta-analyse blev undergruppe analyse udført i overensstemmelse med det monoklonale antistof mod MUC1 og følsomhedsanalyse blev udført, når begrænse cut-off værdi af positiv MUC1 udtryk. Effekten af ​​potentielle publikationsbias på resultater blev vurderet ved Begg test og Egger test [33, 34].

Resultater

Undersøgelser Valg og Kendetegn

I alt 524 studier blev oprindeligt identificeret efter dobbeltarbejde fjernet gennem præspecificerede søgestrategi, og 59 undersøgelser blev hentet for fuld-tekst efter abstrakte screening. Der var 3 konference abstracts, 2 studier ikke på engelsk eller kinesisk og 1 studie uden fuld tekst tilgængelig online på trods af nogen indsats, og derfor blev de udelukket [35]. Full-tekster 53 studier blev vurderet nøje og 35 studier blev udelukket af flere grunde, som vist i figur 1 [22, 36-39]. Endelig i alt 18 studier (n = 3271) mødtes alle inklusionskriterierne og blev inkluderet i metaanalyse [20,21,23-30,40-47].

karakteristika de inkluderede studier blev leveret i tabel 1. 18 omfattede undersøgelser blev offentliggjort mellem 1988 og 2014, og de oprindelige lande blev uddelt i alle kontinenter undtagen Afrika. Medianen stikprøvestørrelse på alle undersøgelser var 91,5 patienter (interval = 31-1414), og den gennemsnitlige andel af mandlige patienter var ca. 55,0%. Den mediane alder af patienter i 15 studier var 64,12 år (interval = 56,2-71). I alle undersøgelserne blev MUC1 udtryk beregnet ved IHC-farvning i formalin-fikserede paraffin-embedded tissue blokke under anvendelse af flere monoklonale antistoffer mod MUC1 herunder Ma695, Ma552, KL-6, HMFG-1, HMFG-2, ICR2, 139H2 og MUSE11. Cut-off værdi MUC1 positiv eller negativ var hovedsagelig anslået af andelen eller areal af positiv farvede celle i tumorvæv, der lå mellem 0 til 35%, mens 4 studier ikke rapporteret den nøjagtige definition af MUC1 positive. De mest almindelige anvendte afskæringsværdi var = 30% tumorceller farvet positive (N = 5). Korrelationen af ​​MUC1 udtryk med metastaser var positiv i 11 studier og ubestemt i de andre 7 studier. Forholdet mellem MUC1 ekspression og CRC node metastase kunne estimeres i 15 af de 19 omfattede undersøgelser, mens korrelationen af ​​MUC1 udtryk med CRC fjernmetastaser og hertugens etape kunne estimeres i 6 og 7 studier henholdsvis.

Kvalitet Vurdering af inkluderede studier

De kvaliteter af inkluderede studier vurderes med NOS blev leveret i tabel 2. Den gennemsnitlige totale score var 6,3 med et interval fra 4 til 8. udvælgelsen af ​​patienter med patologisk bekræftede tilfælde var hensigtsmæssig og repræsentant i de fleste undersøgelser. Den sammenlignelige tilfælde gruppe og kontrolgruppe blev begrænset, da forstyrrende faktorer som alder, køn, placering og undertype af kræft blev ikke kontrolleret tilstrækkeligt. MUC1 ekspression blev identificeret ved IHC med forskellige antistoffer i alle undersøgelser, mens ikke-svarprocent på hver gruppe ikke blev rapporteret eller sammenlignet.

MUC1 og CRC Node Metastase

Som vist i fig 2A, den poolede OR i tilfældig effekt meta-analyse af de 15 studier, der evaluerer korrelationen af ​​MUC1 udtryk med CRC node metastaser var 2.32with den tilsvarende 95% CI af 1,63-3,29 (χ

2 = 75,92, P = 0,000, jeg

2 = 81,6%). I undergruppen analyse ifølge det monoklonale antistof mod MUC1, blev en positiv sammenhæng mellem MUC1 ekspression og node metastase demonstreret ved den kombinerede OR af de 3 undersøgelser med anvendelse af KL-6 (OR = 7,17, 95% CI = 3,64-14,11) , og at af de 3 undersøgelser med anvendelse Ma695 (OR = 2,93, 95% CI = 1,81-4,72) og de 2 undersøgelser med anvendelse 139H2 (OR = 1,02, 95% CI = 1,00-1,05). I mellemtiden, de kombinerede yderste periferi af undersøgelserne ved hjælp HMFC-2 og ICR2 var ubestemt med 95% CIs overlappende 1, og der var kun én undersøgelse med MUSE11, Ma552 og ZM-0391 (fig 2B). Når begrænse cut-off værdi til = 30% tumorceller farvet positive, følsomhedsanalysen af ​​de 4 studier i fixed effect model viste, at MUC1 ekspression blev signifikant korreleret med CRC node metastase med kombinerede eller af 3,32 og 95% CI af 2,12-5,20 (χ

2 = 5.15, P = 0,161, jeg

2 = 41,7%, figur 2C).

Samlet meta-analyse (A), undergruppe analyse ifølge anvendte antistoffer (B) og følsomhedsanalyse når begrænse cut- off værdi til = 30% tumorceller farvet positive (C).

MUC1 og CRC fjernmetastaser

For de 6 undersøgelser estimerer sammenhængen mellem MUC1 udtryk og CRC fjernmetastaser, kombinationen af ​​yderste periferi i fast effekt metaanalyse foreslog, at fjernmetastaser af CRC var mere tilbøjelige til at opstå, når MUC1 ekspression var positiv (OR = 2,22, 95% CI = 1,23-4,00, χ

2 = 7,92, P = 0,160, jeg

2 = 36,9%), som blev vist i fig 3A. Undergruppen analyse af anvendte antistof viste en positiv korrelation mellem MUC1 udtryk og CRC fjernmetastaser i de 2 undersøgelser med KL-6 (OR = 5,29, 95% CI = 1,64-17,01), mens korrelationen var ubestemt med forsøg HMFC -7, ICR2 og Ma695 (fig 3B). For de 2 studier med cut-off værdi på = 30%, følsomhedsanalysen i fixed effect model viste positiv MUC1 udtryk angives flere CRC fjernmetastaser med den kombinerede OR af 8,05 og 95% CI af 2,51-25,81 (χ

2 = 0,47, P = 0,494, jeg

2 = 0,0%, fig 3C)

Samlet meta-analyse (A), undergruppe analyse ifølge brugte antistoffer (B) og følsomhedsanalyse når begrænse afskæringsværdi til = 30% tumorceller farvet positive (C).

MUC1 og CRC hertugens Stage

Som vist i figur 4A, den faste effekt meta-analyse af de 7 undersøgelser viste en positiv forholdet mellem MUC1 ekspression og CRC hertugens scene med den poolede OR af 3,02 og 95% CI af 2,11-4,33 (χ

2 = 9,18, P = 0,164, jeg

2 = 34,7%). I undergruppen analyse i henhold til antistof mod MUC1, den kombinerede OR af de 4 studier usingMa695 (OR = 2,39, 95% CI, 1.59-3.58) og OR af det indre studyusingKL-6 (OR = 10,80, 95% CI = 4,07-28,65) bekræftede korrelationen mellem MUC1 udtryk med hertugens etape C /D. Men den yderste periferi i den enkelt undersøgelse usingICR2 og HMFC-1 var ubestemt med 95% CIs overlappende 1 (fig 4B). For de 3 studier med cut-off værdi på = 30%, følsomhedsanalysen i tilfældig effekt model viste positiv MUC1 ekspression blev signifikant korreleret med højere hertugens etape af CRC med den kombinerede OR på 3,79 og 95% CI af 1,51-9,53 (χ

2 = 6,95, P = 0,031 jeg

2 = 71,2%, fig 4C)

Samlet meta-analyse (A), undergruppe analyse ifølge anvendte antistoffer (B) og følsomhedsanalyse når begrænse afskæringsværdi til = 30% tumorceller farvet positive (C).

Evaluering af publikation Bias

Både Begg test og Egger test blev udført for at undersøge potentialet publikationsbias i alle meta-analyse og følsomhedsanalyse. Intet bevis for publikationsbias blev fundet af Begg test i den samlede meta-analyse af MUC1 ekspression med CRC node metastase (p = 0,729), fjernmetastaser (p = 0,851) eller Dukes stadie (p = 0,453), mens Egger test afslørede mulig publikationsbias i analysen af ​​node metastaser (p = 0,000), men ingen bias i analysen af ​​fjernmetastaser (p = 0,811) eller hertugens etape (p = 0,729). Desuden har både Begg test og Egger test viste ingen publikationsbias i følsomhedsanalyse af node metastaser (p = 1,000, p = 0,902), fjernmetastaser (p = 0,317, p = N /A) eller hertugens etape (p = 0,117 , p = 0,310). Tragten afbildninger af Begg test og Egger test blev vist i figurerne 5 og 6.

Tragt plot af meta-analyse af CRC node metastase (A), fjernmetastaser (B) og Duke etape (C) i Begg test, og de af følsomhedsanalyse af CRC node metastase (D), fjernmetastaser (E) og Duke etape (F).

Tragt plot af meta-analyse af CRC node metastaser ( A), fjernmetastaser (B) og Duke etape (C) i Egger test, og de af følsomhedsanalyse af CRC node metastase (D), fjernmetastaser (E) og Duke etape (F).

diskussion

Tidligere undersøgelser fundet MUC1 var normalt overudtrykt i CRC væv og syntes at spille en rolle i tumorudvikling og progression. Dette var den første meta-analyse til systematisk at vurdere sammenhængen mellem MUC1 ekspression og CRC metastaser. Resultaterne viste, at positive MUC1 udtryk i CRC væv var stærkt korreleret med flere metastaser af CRC, som var i overensstemmelse med konklusionerne fra de fleste inkluderede studier. Nuværende beviser fra meta-analyse viste, at MUC1 kunne være en lovende biomarkør til at forudsige status CRC metastaser på tidspunktet for diagnosen. Ekspressionen af ​​MUC1 i CRC væv kan bestemmes ved IHC metode med monoklonalt antistof mod MUC1, hvilket kan gøres samtidig, når patologer gennemfører patologisk diagnose med tumorvæv opnået fra kirurgi eller biopsi. Det er relativt let at realisere og udbrede i klinisk praksis, som er af stor betydning for at hjælpe kirurger bestemme behandlingsstrategi. Etableringen af ​​forholdet mellem MUC1 ekspression og CRC metastaser kan også bidrage til at afklare metastaser risikoen for CRC patienter på tidspunktet for diagnosen, især dem uden symptomer eller tegn på metastaser. Hvis MUC1 er stærkt udtrykt i en CRC patient uden metastatisk manifestation, det er værd at gøre mere detaljeret undersøgelse i søgen efter en eksisterende små metastaser. Patienter med mere end udtrykt MUC1 kan have brug for mere radikal eller aggressiv behandling efter diagnosen og mere stringent pleje efter tumor resektion på grund af en relativt høj risiko for metastaser. Men denne undersøgelse viste sig kun sammenhængen mellem MUC1 ekspression og CRC metastaser. Den positive sats på MUC1 ekspression i CRC patienter med metastaser afveg meget i tidligere retrospektive undersøgelser, og følsomheden og specificiteten af ​​MUC1 forudsige CRC metastaser er ikke blevet valideret i prospektive undersøgelser. Desuden kan MUC1 udtryk i CRC væv ikke lede terapi før operation eller biopsi. Trods disse begrænsninger, MUC1 fortjener yderligere undersøgelse i CRC patienter.

Blandt de inkluderede studier i meta-analysen, blev adskillige monoklonale antistoffer anvendes til at påvise ekspressionen af ​​MUC1. Selv ekspressionsniveauet af MUC1 farvet ved forskellige antistoffer ikke blev sammenlignet i nogen af ​​de inkluderede undersøgelser var positive på MUC1 ekspression var forskellige blandt undersøgelser under anvendelse af forskellige antistoffer. I CRC patienter med metastase, den gennemsnitlige positive sats var 44,6% (interval fra 20,0% til 62,7%) i de 6 undersøgelser med anvendelse Ma695, 63,5% (interval fra 49,5% til 92,7%) i de 3 undersøgelser med KL-6 og 40,6 % (interval fra 32,5% til 50,2%) i de 2 undersøgelser under anvendelse HMFG-2. Forskellen kan tilskrives mange interferens faktorer, men de forskellige antistoffer bør være bekymret først. Undergruppe analyse blev derefter udført ifølge det monoklonale antistof og resultaterne eller tendenser var dybest set den samme for forskellige undergrupper, som også var i overensstemmelse med dem af den samlede meta-analyse. Sammen med følsomhedsanalyse, resultaterne af undergruppen analyse bekræftede, at positiv MUC1 ekspression blev korreleret med mere CRC metastaser på trods af det begrænsede antal inkluderede studier.

Node metastase, fjernmetastaser og Duke etape blev brugt i meta -analyse at estimere metastase status CRC fordi de i vidt omfang anvendes i klinisk praksis og tæt korreleret med TNM stadie og prognose af CRC patienter. På grund af forskellen i økonomi og medicinsk teknologi, måske nogle små metastaser ikke detekteres på tidspunktet for diagnosen, hvilket ville forårsage interferens til resultaterne af retrospektive case kontrollerede undersøgelser. Men det til gengæld understreget, at det er nødvendigt at finde en pålidelig fremgangsmåde til at forudsige metastase status CRC på forhånd. Der er behov for prospektive undersøgelser for at undgå denne interferens og vurdere forholdet mellem MUC1 ekspression og CRC metastase samt følsomheden og specificiteten af ​​MUC1 forudsige CRC metastase status.

Den potentielle rolle af MUC1 i malignitet er almindeligt undersøgt i de senere år. Adskillige linjer af beviser har vist, at MUC1 ekspression er korreleret med tumor proliferation, metabolisme, invasion, metastase, angiogenese og resistens over for apoptose [11, 16, 48-58]. MUC1 kan mediere produktion af flere vækstfaktorer, såsom bindevæv vækstfaktor (CTGF), blodpladeafledt vækstfaktor A (PDGF-A) og PDGF-B, som fremmer proliferation og overlevelse af tumorceller [11, 16,48- 50]. I metabolismen af ​​cancerceller, MUC1 modulerer ekspressionen af ​​glycolytiske vej-enzymer ved at interagere med HIF-1αand forøger ekspressionen af ​​gener vedrørende glucoseoptagelse og metabolisme [51]. MUC1 kan inducere epitelial til mesenkymale overgang (EMT) ved at opregulere ekspressionen af ​​induktorer Snail, Slug, vimentin, og Twist, samt ved at modulere ekspressionen af ​​miRNA som kontrollerer ekspressionen af ​​EMT-beslægtede gener [52,53]. Mange undersøgelser har antydet MUC1 ekspression er korreleret med metastase og en af ​​de mulige mekanismer er, at MUC1 fungerer som en ligand for celleadhæsionsmolekyler og hjælpe MUC1-udtrykkende cirkulerende tumorceller (CTCs) adhærere til endotelceller og frø ved fjernt sted at etablere sekundære tumorer [54]. Den metastatiske rolle MUC1 blev også tilskrevet interaktionen af ​​MUC1 og blodpladeafledte vækstfaktorreceptor β, samt transskriptionelle forskrifter MUC1 på CTGF [11, 49]. Angiogenese er afgørende under udviklingen af ​​tumor og multiple proangiogene faktorer såsom vaskulær endotelvækstfaktor-A (VEGF-A) og PDGF-B kan induceres af MUC1 under hypoksi, som fremmer syntesen af ​​nye blodkar inden tumormasserne [ ,,,0],55]. Det er blevet rapporteret, at MUC1 kan øge ekspressionen af ​​anti-apoptotisk protein, inaktivere pro-apoptotisk protein, reduceres de intracellulære reaktive oxygenarter (ROS) niveauer og opregulere ekspressionen af ​​multiresistens gen og protein, hvilket resulterer i cancercelle resistent over for apoptose og kemoterapeutiske stoffer [56-58]. Baseret på disse resultater, er MUC1 blevet anvendt på klinisk praksis som en kræft biomarkør til diagnosticering, iscenesættelse og overvågning tilbagefald efter behandling [59, 60]. MUC1 er også blevet betragtet som et mål at udvikle MUC1-baserede immunterapi, hvilket kan gavne CRC patienter med høj ekspression af MUC1 ved at reducere risikoen for metastaser og forlænge overlevelsen [61-63].

Selv om en stor flertal af undersøgelser indikerede den proliferative og metastatisk rolle MUC1, adskillige undersøgelser viste faktisk antiproliferativ og anti-metastatisk virkning MUC1. Nedregulering af MUC1 ekspression fandtes at stige proliferation og apoptose i MKN45 gastrisk carcinom cellelinie, men

in vivo

undersøgelse viste, at mus injiceret med MUC1 nedreguleret celler udvikles mindre tumorer i sammenligning med dem injiceret med kontrolcellerne [15 ]. I en anden undersøgelse blev MUC1 siRNA i MDA-MB-468 brystcancercellelinje rapporteret at formindske proliferation og invasion og øge stress-induceret apoptose, men MUC1 siRNA i BT-20 brystcancercellelinje øget proliferation [16]. Desuden i en undersøgelse med S2-013.MUC1F bugspytkirtelkræftceller, MUC1 udtryk tillagt tumorer større tilbøjelighed til at metastaserer når de findes i lav hepatocytvækstfaktor (HGF) væv miljøer, men omvendt nedreguleret HGF-stimuleret aktivering af motilitet og invasion under forhold med høje HGF koncentrationer [64]. Modsætningen kan delvis forklares med forskellen i de enkelte cellelinjer eller cellulære mikromiljøer, men de kontekstafhængige funktioner MUC1 i malignitet synes at være mere mangefacetteret end tidligere forståelse. Vores meta-analyse præciseres, at positive MUC1 udtryk var stærkt korreleret med mere CRC metastase, som foreslog, at MUC1 udøvede proliferative og metastatisk effekt i CRC.

Selv om systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført i nøje overensstemmelse med den Cochrane Collaboration, flere begrænsninger og potentiel skævhed bør tages i betragtning, når resultaterne blev fortolket. Først og fremmest den mest almindelige patologiske klassifikation af CRC var adenocarcinom med forskellige differentiering grader i de inkluderede studier blev korrelationen mellem MUC1 udtryk med andre patologiske typer eller vis differentiering grad ikke vurderet tilstrækkeligt. Da de biologiske egenskaber af forskellige typer af CRC varierede fra hinanden, kan resultaterne af denne meta-analyse ikke præsentere den faktiske virkning af MUC1 ekspression på visse undertype af CRC. Men en høj kvalificeret sag kontrolleret undersøgelse med en stor prøvestørrelse udforskede virkningen af ​​MUC1 ekspression i CRC patienter med forskellige DNA mismatch-reparation (MMR) status [45]. Resultatet foreslog en positiv korrelation eller tendens MUC1 udtryk med node metastase af MMR-dygtige CRC (OR = 1,06, 95% CI = 0,82-1,34), MLH1-negative CRC (OR = 1,02, 95% CI = 0,44-2,33) og formodet arvelig ikke-polypose coloncancer (HNPCC) (OR = 0,81, 95% CI = 0,23-2,82), som var næsten konsistent med virkningen af ​​MUC1 ekspression på knudepunktet metastase af samlede CRC (OR = 1,00, 95% CI = 0,79-1,27) i undersøgelsen. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere de forskellige betydning af MUC1 i forskellige undertyper af CRC.

For det andet NOS scoringer af de inkluderede studier varierede fra 4 til 8 med en gennemsnitlig score på 6,3, hvilket tyder på de kvaliteter var kun acceptabel men utilfredsstillende. Baseret på NOS scoringer, blev de vigtigste begrænsninger fokuseret på sammenlignelighed mellem grupper og ikke-svarprocent. Forskellen i forstyrrende faktorer, såsom alder, køn, placering og undertype af kræft, blev ikke rapporteret eller sammenlignet mellem case gruppe og kontrolgruppen, som kunne svække pålideligheden af ​​resultaterne. I betragtning af at MUC1 ekspression blev identificeret af forskere med eksperimentelle metoder og var forskellig fra andre faktorer eksponering såsom nikotin og alkohol, som havde brug for at bede patienterne til at indsamle de oplysninger, den ikke-svarprocenten måske ikke nødvendigt eller relevant for de eksperimentelle undersøgelser her.

for det tredje, tilfældig effekt model blev anvendt i meta-analyse af de 15 undersøgelser med CRC node metastase og følsomhedsanalysen af ​​de 3 undersøgelser med Duke etape på grund af den potentielle heterogenitet mellem studier. Men resultaterne var i overensstemmelse med de andre analyser i fixed effect model, hvilket tyder på heterogenitet kan ikke gøre store forskelle i analyserne. Endvidere blev publikationsbias identificeret i meta-analyse af node metastaser (p = 0,000) ved Egger test, mens ingen bias blev fundet af Begg test, som kunne stort set tilskrives det begrænsede antal inkluderede studier. Begrænsningerne i prøvestørrelse, antistoffer bruges og offentliggørelse sprog bør også overvejes ved fortolkning af resultater i klinisk praksis.

Som konklusion, er det klart, at MUC1 ekspression er signifikant korreleret med mere CRC metastaser. Trods nogle beskedne bias, har resultaterne af denne meta-analyse forudsat stærke beviser for, at positive MUC1 udtryk indikerer højere Duke etape og mere mulighed for node og fjernmetastaser i CRC patienter. MUC1 kan anvendes som en biomarkør til at identificere metastatiske potentiale CRC og også som et lovende mål for fremtidig immunterapi for at mindske risikoen for metastase og forlænge overlevelsen af ​​CRC patienter.

Støtte oplysninger

S1 Fil . PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0138049.s001

(DOC)

S2 fil. Originale figurer af figurerne 2-6 opnået ved STATA

Doi:. 10.1371 /journal.pone.0138049.s002

(RAR)

anerkendelser

Vi takker alle de forfattere, hvis undersøgelser indgik i meta-analyse og dem, nyttige oplysninger og forslag til revision.