PLoS ONE: Systemisk Inflammation, ernæringstilstand og Tumor Immune mikromiljø Bestem Resultatet af reseceret Ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Baggrund

hypoteser, at ernæringsstatus, systemisk inflammation og tumoral immun mikromiljø spille en rolle som determinanter for lungekræft evolution, er formålet med denne undersøgelse var at vurdere deres respektive indvirkning på den langsigtede overlevelse i resektion ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder og Resultater

blev efterfølgende analyseret

kliniske, patologiske og laboratoriedata af 303 patienter kirurgisk behandlet for NSCLC. C-reaktivt protein (CRP) og præalbumin niveauer blev registreret, og tumoral infiltration af CD8 + lymfocytter og modne dendritiske celler blev vurderet. Vi observerede, at faktorer relateret til ernæringsstatus, systemisk inflammation og tumoral immun mikromiljø var korreleret; signifikante korrelationer blev også fundet mellem disse faktorer og andre relevante kliniske-patologiske parametre. Med hensyn til resultatet, ved univariat analyse fandt vi statistisk signifikante associationer mellem overlevelse og følgende variable: Karnofsky indeks, American Society of narkoselæger (ASA) klasse, CRP niveauer, præalbumin koncentrationer, omfang af resektion, patologisk stadie, Pt og Pn parametre, tilstedeværelsen af ​​vaskulær emboli, og tumoral infiltration af enten CD8 + lymfocytter eller modne dendritiske celler og blandt adenocarcinom type, tumor bedømmelse (alle p 0,05). I multivariat analyse, præalbumin niveauer (relativ risiko (RR): 0,34 [0,16 til 0,73], p = 0,0056), CD8 + celletal i tumorvæv (RR = 0,37 [0,16-0,83], p = 0,0162) og sygdomme fase ( RR 1,73 [1,03-2,89]; 2,99 [1,07-8,37], p = 0.0374- fase I vs II vs III-IV) var uafhængige prognostiske markører. Når tilsammen parametre relateret til systemisk inflammation, ernæring og tumoral immun mikromiljø tilladt robust prognostisk forskelsbehandling; faktisk patienter med målbart CRP, høj ( 285 mg /L) præalbumin niveauer og høj ( 96 /mm2) CD8 + celletal havde en 5-års overlevelse på 80% [60,9-91,1] sammenlignet med 18% [ ,,,0],7,9-35,6] hos patienter med en modsat mønster af værdier. Når trin I-II blev anset alene, den prognostiske betydning af disse faktorer var endnu mere udtalt.

Konklusioner

Vore data viser, at ernæring, systemisk inflammation og tumoral immun contexture er prognostiske determinanter,, taget sammen, kan forudsige udfaldet

Henvisning:. Alifano M, Mansuet-Lupo A, LoCoco F, Roche N, Bobbio A, Canny E, et al. (2014) Systemisk Inflammation, ernæringstilstand og Tumor Immune mikromiljø Bestem Resultatet af reseceret Ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 9 (9): e106914. doi: 10,1371 /journal.pone.0106914

Redaktør: Prasad S. Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA

Modtaget: Maj 16, 2014; Accepteret: August 2, 2014; Udgivet: 19 September, 2014

Copyright: © 2014 Alifano et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af 1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Descartes, Université Pierre et Marie Curie, LABEX Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 Fridman). Forfattere, der fik finansieringen: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (SL220110603483). Forfatter der modtog finansiering: IC www.fondation-arc.org. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lung carcinom er en førende årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1] – [2]. Trods fremskridt inden for kemoterapi og biologisk målrettet terapi og raffinement i multimodale terapeutiske kombinationer, langsigtet resultat forbliver fattige, med undtagelse af scenen IA sygdom, understreger behovet for forskning for bedre at forstå biologi sygdommen og faktorer condition langsigtet overlevelse og risiko for tilbagefald [3] -. [6]

samspillet mellem systemisk inflammation og tumoral immun mikromiljø i stigende grad undersøgt i kræftpatienter [7] – [9]. Pro-inflammatoriske cytokiner og tilhørende vækstfaktorer er involveret i carcinogenese gennem deres indvirkning på tumorcellevækst, overlevelse, proliferation og migration [10]. Det er blevet vist, at svage stigninger af inflammatoriske markører er forbundet med en øget risiko for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forekomst [11] – [12], og serum C-reaktivt protein (CRP) er blevet identificeret som en prognostisk faktor i både avanceret og resektabel NSCLC [13], [14]. Den tumoral immun mikromiljø har også vist sig at være en vigtig determinant for langsigtede resultat i primære og metastatiske tumorer [9]: især i NSCLC, høje niveauer af modne dendritiske celler (MDC) og CD8 + -lymfocytter er både identificeret som robust prognostiske faktorer [15] – [17]

Lungekræft er ofte forbundet med kronisk bronkitis og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) [1].. KOL er også forbundet med systemisk inflammation og deler flere risikofaktorer og patofysiologiske mekanismer med NSCLC, herunder luftvejene inflammation, protease /antiprotease ubalance, oxidativt stress og unormale reparationsmekanismer [18]. I KOL, markører for systemisk inflammation er relateret til overlevelse og ernæringsstatus [18]. Ernæringstilstand er også en afgørende faktor for overlevelse i patienter med lungecancer, som det fremgår af sammenhængen mellem prognose og lavt albumin niveauer [14], [19] eller lavt body mass index (BMI) [19]. er også blevet fundet Lave pre-albumin niveauer til at være forbundet til tidlig recidiv og dårligere kortsigtet resultat i resekteres NSCLC [14], [20].

I dag har ingen undersøgelse udført for at undersøge virkningen af ​​dem af systemisk inflammation, ernæringstilstand, og immun mikromiljø på overlevelsen af ​​patienter med opereret NSCLC og vurdere samspillet mellem disse faktorer og resultatet. Den foreliggende undersøgelse er designet til at behandle disse spørgsmål i en stor serie af patienter med reseceret NSCLC.

Patienter og metoder

Kliniske og patologiske data fra 303 konsekutive patienter, der fik foretaget større lunge resektion for NSCLC på Hôtel-Dieu Universitetshospital i Paris mellem juni 2001 til december 2002 er efterfølgende analyseret. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med anbefalingerne beskrevet i Helsingfors-erklæringen. IRB godkendelse blev opnået (Comité de Protection des Personnes [CPP] Ile de France II, n ° 2008-133 og 2012 06-12). IRB dispenseres fra at opnå informeret samtykke, på grund af den retrospektive, ikke-interventionel karakter af undersøgelsen og det høje antal af afdøde patienter, hvor testen blev udført. Patientjournaler blev anonymiseret og anonymiseres før analyse

inklusion /eksklusion Kriterier

Patienter blev ikke inkluderet, hvis feber 38 ° C, purulent opspyt, antibiotisk behandling, eller lunge atelektase var til stede i de fire uger før operationen. En standard iscenesættelse protokol blev vedtaget. Patienter, som gennemgået neoadjuverende behandling (kemoterapi og eller strålebehandling), blev ikke medtaget i nærværende analyse (confounder faktor) for at begrænse heterogenitet af befolkningen. Tilsvarende har vi ikke inkluderet i den foreliggende undersøgelse de patienter kirurgisk behandlet med ikke-anatomiske resektioner ( “wedge resektioner”). Derfor er de kirurgiske procedurer bestod af anatomisk lunge resektion (lobectomy eller pneumonectomy) med radikal nodal dissektion i alle tilfælde. Endelig blev adjuverende strålebehandling eller kemoterapi foreslået på individuel basis efter evidensbaserede diskussioner under pleje af henviser læger.

Samlede data

Patientens karakteristika, behandlingsprocedurer, og kortsigtede resultater var prospektivt indsamlet ved hjælp af en standardiseret tilfælde rapport form [21]. Især blev serum CRP, albumin og præ-albumin niveauer målt i laboratorier, som nefelometri (som en del af rutinemæssige pre-kirurgiske laboratorieundersøgelser i undersøgelsesperioden). Medianer blev brugt som afskæringsværdier for statistisk analyse. Alder, køn, BMI, rygning, lungefunktion, Karnofsky-indeks blev også registreret. Samlede patologiske data inkluderet histologisk type, tumor fase (7

th TNM udgave [22]) og tilstedeværelse af vaskulære eller lymfatiske tumoral emboli. Data om langsigtet overlevelse blev opnået med tilbagevirkende kraft gennem direkte telefonisk kontakt med patienten eller familien. Når der ikke klinisk opfølgning var til rådighed, blev oplysninger om vitale status opnået gennem kommunen fødslen af ​​patienten.

Patologisk gennemgang

En centraliseret patologisk gennemgang af prøverne blev udført af to ekspert patologer. Alle adenocarcinom sager er blevet omklassificeret uafhængigt af to ekspertgrupper patologer (DD og AML) i henhold til IASLC /ATS /ERS klassifikationen [23] baseret på fremherskende arkitektoniske mønster. Derfor adenokarcinomer blev gradueret i tre prognostiske grupper som tidligere beskrevet [24], og tumoren faser blev ændret i overensstemmelse med den 7. udgave af TNM klassifikationen [22].

intratumoral tæthed af CD8 + -T-celler og modne dendritics celler er blevet analyseret i alle præparatet vha immunhistokemi farvning. Vi har valgt paraffinindlejret tumor blok, der indeholder den højeste koncentration af immunceller og udført immunfarvning med følgende antistoffer CD3 (A0452, Dako Cytomation), DC-Lampe (1010E1.01, Dendritics), CD8 + (SP16, Springbioscience) og epitelial antistof (AE1 /AE3, Dako Cytomation). For bedre at kunne identificere modne DC’er og CD8 T-celler i CD3 + T lymfocytter rige område, og svulstsygdomme epitel reder vi udførte dobbelt dobbelt mærkning CD3 /DC-lampe og CD8 /AE1 /AE3. Celler blev optalt i hele afsnit (oprindelig forstørrelse x 100), med Calopix software (Tribvn) og resultaterne blev udtrykt som et absolut antal positive celler /mm2, som tidligere beskrevet [17]. Kvantificering blev gennemgået af to uafhængige observatører (JG, MCDN).

CD8 + T-celler blev fundet både i stromale område og tumorceller reden. Alle foreninger blev undersøgt med begge værdier og vi fandt signifikante sammenhænge med både CD8 + T celler placering. På grund af de potentielle vanskeligheder i rapportering og forståelse overlappende data, besluttede vi at rapportere i papiret kun resultaterne af immunceller infiltrerer tumorceller reder.

Dataanalyse

Databehandling og analyse blev udført med den statistiske software SEM (SILEX Developpment, Mireffleurs, Frankrig). Resultaterne er udtrykt som procent, middelværdi +/- SD for normalfordelte og median [interkvartile område] for ikke-normalt fordelte kvantitative variabler.

Det første skridt analyser blev vurderingen af ​​faktorer forbundet med ernæringstilstand (præalbumin niveau), systemisk inflammation (CRP) og tumor immune mikromiljø (CD8 + -celler og MDC i tumorvæv). Korrelationer blev vurderet ved Spearman rank test for kontinuerlige variabler. Mann-Whitney og Kruskal-Wallis test blev anvendt til at udføre gruppesammenligninger efter behov. For CD8 + og DC-LAMP + densiteter blev “minimum p-værdi tilgang” til at bestemme den bedste adskillelse af Kaplan-Meier-kurver henvisning til resultatet, med følgende cut-offs: CD8: 96 celler /mm

2 og DC-lampe:.. 1,42 celler /mm

2

Multivariate analyser (dvs. multilinear regression, herunder faktorer væsentligt forbundet ved univariat analyse) blev brugt til at identificere faktorer, uafhængigt forbundet med biomarkører af interesse

Survival analyser blev derefter udført af Kaplan-Meier-metoden og univariate sammenligninger blev udført under anvendelse af log-rank test. Risikofaktorer forbundet med resultaterne i univariat analyse med en p-værdi 0,05 blev indgået en multivariat trin-for-trin Cox model analyse, at identificere uafhængige prædiktorer for overlevelse. En p-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant

Resultater

Tre hundrede og tre patienter behandlet med lobectomy /bilobectomy eller pneumonectomy for NSCLC i undersøgelsesperioden blev analyseret.. Tabel 1 opsummerer de vigtigste præoperative karakteristika.

faktorer i forbindelse med ernæringstilstand

præalbumin niveauer blev signifikant korreleret med andre parametre i relation til ernæringstilstand (kropsvægt, BMI, albumin niveauer, ernæringsmæssige risiko indeks), systemisk inflammation (omvendt forhold med CRP niveauer) og med flere histologiske funktioner, såsom histologiske type (lavere i planocellulært karcinom), pT parameter, og tilstedeværelsen af ​​vaskulær emboli. Præalbumin niveauer også korreleret positivt til MDC tæthed. Ved multivariat analyse blev fundet præalbumin niveauer, der skal uafhængigt forbundet med CRP niveauer kun (tabel 2).

Faktorer forbundet med systemisk inflammation

I univariat analyse, CRP niveauer blev korreleret til rygning status, omfanget af resektion (højere i pneumonectomy patienter), p-fase og pT-parameter, og omvendt korreleret med albumin niveauer og ernæringsmæssig risiko indeks. CRP niveauer blev også omvendt korreleret med præalbumin niveauer og MDC tæthed, og disse sidste to foreninger kunne karakteriseres som selvstændig ved multilinear regression (Tabel 2).

Faktorer forbundet med tumor immun mikromiljø

densitet på CD8 + -celler og modne DC er heterogen blandt lungecarcinom (Figur 1). Densiteten af ​​CD8 + infiltrerende T-lymfocytter viste sig at være korreleret med histologiske type (lavere i pladecellecarcinom) og omfanget af resektion (lavere i pneumonectomy patienter) ved univariat analyse, samt med alderen og tæthed af infiltrerende MDC; foreningen med disse sidste to faktorer forblev signifikant på multivariate analyse. Desuden blev densiteten af ​​MDC infiltrerende celler intratumoral korreleret med de vigtigste kliniske, patologiske og laboratorieparametre, herunder alder (omvendt korrelation), køn (højere hos kvinder), rygning status (lavere hos rygere), KOL status (lavere i KOL-patienter), ASA score (lavere i højere klasser), histologi (lavere i planocellulært karcinom), ernæringsmæssige parametre (kropsvægt, BMI, præalbumin og albumin niveauer, ernæringsmæssig risiko indeks), CRP niveauer (negativ korrelation), samt med CD8 + T-celler densitet. Multilinear regression afslørede uafhængige foreninger med tilstedeværelse af KOL, histologisk type, CRP-niveau, og CD8 + T celler densitet (tabel 2).

Forstørrelse x 100 A) Høj tæthed af DC-lampe + celler (rød), disse celler er placeret i CD3 + T-celle rige område (blå). B) Lav tæthed af DC-Lampe + celler. C) High density af CD8 + T-celler (rød) blandt pan-cytokeratiner + tumor reder (blå). D) Lav tæthed af CD8 + T-celler

langsigtede overlevelse og prognostiske faktorer

For hele befolkningen, median overlevelse var 52 måneder.; 3, 5 og 7-årige samlede overlevelse (OS) var 56,1% (95% C.I: 51,0-62,3), 47,0% (41,3 til 52,7), og 38,6% (33,0 til 44,4), hhv. Kliniske og patologiske faktorer forbundet med overlevelse i univariat analyse langsigtet er vist i tabel 3. Af note, kronisk bronkitis, Karnofsky-indeks, ASA klasse, grad af resektion, p-fase, pT, og Pn parametre samt tilstedeværelsen af vaskulær emboli negativt påvirket overlevelse. IASLC /ATS /ERS klassifikation baseret på histologisk kvalitet til adenocarcinom [23] viste sig at være en uafhængig prognostisk faktor. Intermediate klasse – lepidic, rørformede og papillær fremherskende adenocarcinoma- havde en bedre prognose end høj kvalitet gruppe -. Solid fremherskende, mikropapillær fremherskende og mucinøs adenocarcinoma- (p = 0,0521)

Tabel 4 opsummerer univariate sammenhænge mellem overlevelse og biomarkører for ernæringstilstand, systemisk inflammation og tumoral immun mikromiljø. Især kan præalbumin niveauer forudsige langsigtede resultat (p = 0,0087; 5-års overlevelsesrater på 39,9% og 58,3% hos patienter med niveauer under og overlegen i forhold til medianværdien henholdsvis figur 2A). Efter aftale med vores tidligere rapport [14], systemisk inflammation påvirket også langsigtede overlevelse, med målbart (≤3 mg /l) CRP niveauer er forbundet til gunstigere resultat (p = 0,0372; 5-års overlevelse på 54,1% vs 42,6%, figur 2B). Tilsvarende blev tumorale immun mikromiljø vist sig at være en stærk indikator for langsigtede resultat; ja, blev fundet høje tætheder (overlegne til median værdi) af enten CD8 + T-lymfocytter eller MDC at være relateret med en signifikant bedre prognose (5-års overlevelsesrater på 35,7% og 63,3% og 40,2% og 59,2% i patienter med lav og høj tæthed af CD8 + T-celler og af MDC, henholdsvis p = 0,0312 og p = 0,0015, figur 2C-D).

A) ifølge de præalbumin niveauer, i hele populationen. B) i henhold til CRP-niveau, i hele befolkningen. C) ifølge CD8 + T-celler densitet, i hele populationen. D) ifølge MDC tæthed, i hele befolkningen, E) i henhold til en kombination af CRP, præalbumin og CD8 niveauer (≤3, 285 og 96 [1] vs 3, 285 et 96 [ ,,,0],2]), i hele befolkningen. Intermediate grupper vises ikke. F) i henhold til en kombination af CRP, præalbumin og CD8 niveauer (≤3, 285 og 96 [1] vs 3, 285 et 96 [2]), i fase I-II-sygdom. Intermediate grupper vises ikke.

Vi definerede undergrupper af patienter baseret på biomarkører niveauer af systemisk inflammation, ernæringstilstand og tumoral immun mikromiljø. Den resulterende kategorisering var meget diskriminant i form af overlevelse (p 0,0001): Patienter med følgende “mønster” (CRP≤3 mg /l, præalbumin 285 mg /l og 96 /mm

2 CD8 + celletæthed) havde en bedre 5-års overlevelsesraten (80% versus 18%, henholdsvis; figur 2E) sammenlignet med patienter med en modsat mønster (CRP niveauer 3 mg /l, præalbumin level≤285 mg /L og CD8 + celledensitet ≤ 96 /mm

2). Patienter i de andre undergrupper viste mellemliggende prognose (tabel 5).

Cox modeller blev derefter bygget. Da signifikante korrelationer blev fundet mellem CRP og præalbumin niveauer på den ene side og CD8 + T-celler og MDC densiteter på den anden side, disse variabler var udelukker hinanden. Således er den første model inkluderet kronisk bronkitis, Karnowski PS, ASA klasse, grad af resektion, stadium af sygdommen, tilstedeværelsen af ​​vaskulær emboli, præalbumin niveauer og CD8 + T-celler densitet. Præalbumin niveauer, CD8 + T-celler densitet og sygdomsstadium blev endeligt identificeret som uafhængige prognostiske markører (tabel 6). Den anden model, hvor CRP niveauer udskiftet præalbumin niveauer, identificeret scenen og CD8 + T celler tæthed som selvstændige prognostiske faktorer.

Når fase I-II-sygdom blev anset alene, den prognostiske betydning af faktorer relateret til dårlig ernæring, systemisk inflammation og tumoral immun celleinfiltration var endnu mere bemærkelsesværdig (tabel 7); i detaljer, de præalbumin og CRP-niveau, såvel som intratumoral CD8 + T-celler og MDC densitet kraftigt forudsagde langsigtede resultat (p = 0,0008, p = 0,0049, p = 0,0004, og p = 0,0050, henholdsvis). Tilsammen deres prognostiske værdi var meget høj, så en stærk adskillelse af patientgrupper: 5-årige overlevelsesrate var 86,4% hos patienter med CRP≤3 mg /L, præalbumin niveauer 285 mg /l, og CD8 + T celler tæthed 96 /mm

2 versus 21,1% hos patienter med CRP 3 mg /l, præalbumin levels≤285 mg /l, og CD8 + T celler densitet ≤96 /mm

2 (figur 2F). Som for hele befolkningen blev to Cox modeller genereret for trin I-II-sygdom, en herunder præalbumin niveauer og CD8 + T celler tæthed sammen med de andre betydelige kliniske og patologiske variabler, samt andre, herunder CRP niveauer i stedet for prealbumine niveauer. I begge modeller (tabel 8), CD8 + T celler tæthed og enten præalbumin eller CRP niveauer (afhængigt af hvilken af ​​disse to variabler blev opført på den statistiske model) kunne identificeres som selvstændige prognostiske faktorer.

diskussion

i denne store gruppe af konsekutive patienter blev det konstateret, at der i resektion NSCLC patienter, biomarkører relateret til systemisk inflammation, ernæringstilstand, og tumoral immun mikromiljø er indbyrdes forbundne, og disse repræsenterer vigtige determinanter for lang udtrykket resultat, der, når de tages i betragtning sammen, tillader meget robust diskrimination af grupper af patienter med forskellig prognose.

rolle systemisk inflammation

CRP udskilles af hepatocytter efter stimulering ved cirkulation proinflammatorisk cytokiner, især IL-1, TNF-α, og hovedsagelig IL-6 [25]. Eksperimentelle studier [26] – [28] har foreslået, at NSCLC-celler er i stand til at frigive IL-6 og TNF-α. På trods af dette, er stadig kontroversiel den nøjagtige rolle af systemisk inflammation og tumorbelastning ved bestemmelse progression og resultater. Dette forhold er endnu mere tvivlsom i “pre-klinisk sygdom”: en undersøgelse af en stor kohorte viste, at øget CRP niveauer i kræft-fri forsøgspersoner blev forbundet med en højere risiko for lungekræft forekomst [12]. Dette fund er for nylig blevet bekræftet af en nested case-kontrol undersøgelse [11]: blandt 77 evaluerede inflammatoriske biomarkører, 11 viste sig at være forbundet med en øget risiko for at udvikle lungekræft, selv efter justering for rygning. Blandt disse 11 markører, CRP var den mest robuste prædiktor for risikoen lungekræft. [11]. Desuden blev forhøjede CRP niveauer forbundet med tidlig død efter diagnosticere eventuel kræft hos patienter uden metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet [12]. Disse resultater antyder kraftigt en mulig rolle af allerede eksisterende systemisk inflammation i bestemmelse af forekomst og prognose af lungekræft. I vores befolkning, CRP niveauer var en uafhængig prognostisk faktor i kun fase I-II-sygdom. Højere CRP-niveauer blev forbundet til højere pT parameter og (omend ikke-signifikant) højere forekomst af vaskulær emboli, en vigtig determinant for cancer progression og spredning. Tilsvarende er systemisk inflammation blevet rapporteret at være en uafhængig negativ prognostisk markør hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer [29].

Ernæringstilstand

I den foreliggende undersøgelse, fandt vi, at CRP niveauer blev stærkt og uafhængigt korreleret (i en omvendt måde) med præalbumin niveauer. Præalbumin niveauer var til gengæld korreleret med pT parameter, vaskulære embols, og som for CRP-niveau, intratumoral tæthed af MDC. Sådanne sammenhænge understreger det komplekse samspil mellem systemisk inflammation, underernæring, og tumoral immun mikromiljø; vi kan teoretisere, at fejlernæring er den første årsag til immundefekt [30], og i lungekræftpatienter dette kan resultere i dårlig infiltration af anti-tumorale immunceller. Derfor ville det forklare den stærke negative virkninger af lave præalbumin niveauer på langsigtet overlevelse. Desuden kan inflammatorisk status (præ-eksisterende eller samtidig med lungekræft) med efterfølgende øget energiforbrug bidrager til underernæring.

Tumor immun mikromiljø

Som allerede demonstreret [15], [17], høje intra-tumorale tætheder af MDC og CD8 + T-lymfocytter blev associeret med forbedret udfald. Interessant, MDC tæthed i lungekræft afspejler immunresponset organisation inden tertiære lymfoide strukturer (TLS) ved siden af ​​tumor reder, hvor CD8 + T-celler formodes at blive uddannet til et immunrespons effektiv antitumor [17], [28].

i vores undersøgelse blev intratumoral MDC tæthed forbundet med relevante kliniske og biologiske parametre, herunder ikke kun ernæringsmæssige dem, men også (i en omvendt måde) de i forbindelse med systemiske (CRP niveauer) og lokale (rygning, KOL) betændelse. En meget stærk korrelation eksisterede mellem MDC og CD8 + T-celle tætheder, hvilket understreger forbindelsen mellem begge celletyper [17]. Determinanter i immunsystemet contexture for en given tumor er stadig ikke godt forstået. Konkret er det ikke kendt, hvis svulsten immun mikromiljø er formet af tumorceller selv eller af patienternes underliggende karakteristika. I denne sammenhæng Kikuchi og coll. [31] har udforsket rolle humant leukocyt antigen (HLA) klasse I, der viser et repertoire af endogent forarbejdede peptider til CD8 (+) T-lymfocytter. Forfatterne bemærkede, at nedreguleringen af ​​HLA klasse I-ekspression i NSCLC er en markør for dårlig prognose, og dette kan spille en kritisk rolle ved immunovervågning af patienter med NSCLC.

Interessant vi har observeret for første tid til vores viden, er, at tumor immun mikromiljø knyttet til ernæringsstatus og systemisk inflammation som afspejlet i korrelationen mellem MDC tæthed og en række betingelser og kliniske funktioner (såsom slagtilfælde, KOL, sædvanlig kropsvægt, CRP og præalbumin niveauer, etc.) . Samlet tyder vore resultater, at allerede eksisterende systemisk inflammation /dårlig ernæringstilstand kan påvirke immunsystemet contexture intratumoral og patientoverlevelse.

rolle biomarkører som prædiktorer for overlevelse

Når associere MDC eller CD8 + T-celle tætheder med enten CRP eller præalbumin niveauer, kunne vi identificere undergrupper af patienter med signifikant forskellige langsigtede resultater.

Den bedste diskrimination blev opnået når der tages højde samtidig biomarkører relateret til inflammation med ernæringstilstand og intra- tumoral immune infiltration. Med denne model er forskellene i overlevelse var bemærkelsesværdigt, når man sammenligner, i hele populationen som i trin I-II-sygdom, patienter med højt CD8 + T-celler densitet, lavt CRP niveauer og høje præalbumin niveauer for at dem med lav CD8 + T-celler densitet, høj CRP niveauer og lave præalbumin niveauer. Interessant, grupper med mellemliggende biologiske karakteristika havde mellemliggende langsigtede resultater.

Begrænsninger af undersøgelsen

Vores undersøgelse lider den fælles skævhed med undersøgelser af kirurgiske registre samt den retrospektive natur og en vis grad af heterogenitet af prøven (ukontrolleret kohorte af flere stadier og terapier). Manglende data førte os til at udelukke nogle potentielt egnede patienter, men dette vedrørte kun et mindretal af patienterne begrænsning, og er derfor usandsynligt, at have påvirket resultaterne. Sådanne begrænsninger bør holdes fast i tankerne af læserne, når de overvejer de kliniske implikationer, der følger af nærværende analyse.

Perspektiver og konklusioner

Ifølge vores data, systemisk inflammation og dårlig ernæringstilstand synes at være forbundet med dårligt resultat hos patienter med lungecancer. Ligeledes inden svulstsygdomme immunceller egenskaber synes at væsentlig indflydelse på langsigtede resultat i sådanne patienter. Samspillet mellem tumor, immunologisk mikromiljø, inflammation og ernæring er kompleks, som understreges af vores resultater, og er derfor stadig at blive fuldt forstået, men er sandsynligvis af afgørende betydning for udviklingen af ​​nye prognostiske markører og terapeutiske strategier.