PLoS ONE: Multi-Level Målretning af phosphotidylinositol-3-kinase Pathway i ikke-småcellet lungekræft celler

Abstrakt

Introduktion

Vi vurderede udtryk for p85 og p110α PI3K subunits i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) prøver og foreningen med mTOR udtryk, og studeret effekter af at målrette PI3K /AKT /mTOR pathway i NSCLC cellelinjer.

Metoder

Brug Automatiseret Kvantitativ analyse vi kvantificerede udtryk for PI3K subunits i to kohorter af 190 og 168 NSCLC prøver og korrelerede med mTOR udtryk. Vi studerede virkningerne af to PI3K-inhibitorer, LY294002 og NVP-BKM120, alene og i kombination med rapamycin i 6 NSCLC cellelinier. Vi vurderede aktivitet af en dobbelt PI3K /mTOR-hæmmer, NVP-BEZ235 alene og med en EGFR inhibitor

Resultater

p85 og p110α tendens til at være co-udtrykte (p 0,001).; p85-ekspression var højere i adenokarcinomer end planocellulært karcinom. Høj p85-ekspression var forbundet med fremskreden og dårlig overlevelse. p110α ekspression korrelerede med mTOR (ρ = 0,276). I seks NSCLC cellelinjer, tilsætning af rapamycin til LY294002 eller NVP-BKM120 var synergistisk. Selv meget lave rapamycin-koncentrationer (1 nM) resulterede i sensibilisering til PI3K-inhibitorer. NVP-BEZ235 var meget aktiv i NSCLC cellelinjer med IC

50’erne i det nanomolære område og deraf nedregulering af Pakt og pP70S6K. Tilføjelse Erlotinib til NVP-BEZ235 resulterede i synergistisk væksthæmning.

Konklusioner

Sammenhængen mellem PI3K udtryk, fremskredent stadium og overlevelse i NSCLC tyder på, at det kunne være en værdifuld drug target. Samtidig hæmning af PI3K og mTOR er synergistisk

in vitro

, og en dobbelt PI3K /mTOR-hæmmer var meget aktive. Tilføjelse EGFR inhibition resulterede i yderligere vækstinhibering. Målretning af PI3K /AKT /mTOR pathway på flere niveauer bør testes i kliniske forsøg for NSCLC

Henvisning:. Zito CR, Jilăveanu LB, Anagnostou V, Rimm D, Bepler G, Maira S-M, et al. (2012) Multi-Level Målretning af phosphotidylinositol-3-kinase Pathway i ikke-småcellet lungekræft Cells. PLoS ONE 7 (2): e31331. doi: 10,1371 /journal.pone.0031331

Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center på Dallas, USA

Modtaget: Juni 28, 2011; Accepteret: 6 jan 2012; Udgivet: 15 februar, 2012