PLoS ONE: randomiseret fase II studie af 5-fluorouracil Nedsat Arteriel Infusion med eller uden Antineoplastonerne som en adjuverende behandling efter hepatektomi for levermetastaser fra kolorektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Antineoplastonerne er naturligvis forekommende peptider og aminosyrederivater findes i humant blod og urin. Antineoplaston A10 og AS2-1 sigende styre neoplastisk vækst og ikke signifikant hæmmer normal cellevækst. Antineoplastonerne indeholder 3-phenylacetylamino-2, 6-piperidindion (A10), phenylacetylglutamin plus phenylacetylisoglutamin (A10-I), og phenylacetylglutamin plus phenylacetat (AS2-1). Denne open label, ikke- blindet randomiseret fase II studie sammenlignede effekten af ​​hepatisk arteriel infusion (HAI) med 5-fluorouracil, med eller uden antineoplastoner som postoperativ terapi for kolorektal metastaser til leveren.

Metoder

Sixty-fem patienter med histologisk bekræftet metastatisk colon adenocarcinom i leveren, der havde gennemgået hepatektomi, og /eller termisk ablation for levermetastaser var indskrevet mellem 1998- 2004 i Kurume Universitetshospital. Patienterne blev randomiseret til at modtage systemiske antineoplastoner (A10-I infusion efterfulgt af pr-oral AS2-1) plus HAI (AN arm) eller HAI alene (kontrol arm) baseret på antallet af metastaser og tilstedeværelse /fravær af ekstra-hepatisk metastaser på tidspunktet for kirurgi. Primære endepunkt var kræft-specifik overlevelse (CSS); sekundære effektmål var tilbagefald overlevelse (RFS), status og omfanget af tilbagefald, bjærgning kirurgi (rate) og toksicitet.

Resultater

Samlet overlevelse blev ikke statistisk forbedret (p = 0,105) i AN armen (n = 32). RFS var ikke signifikant (p = 0,343). Ikke desto mindre, CSS var signifikant højere i en arm versus kontrol armen (n = 33) med en median overlevelse 67 måneder (95% CI 43-ikke beregnet) versus 39 måneder (95% CI 28-47) (p = 0,037) og 5 år CSS på 60% mod 32%. Kræft gentog oftere i et enkelt organ end i flere organer i en arm versus kontrolgruppen. Den begrænsede omfang af tilbagevendende tumorer i en arm betød flere patienter forblev berettiget til bjærgning kirurgi. Større negative virkninger af antineoplastoner var fylde maven og årebetændelse. Ingen seriøs toksicitet, herunder knoglemarvssuppression, lever- eller nyresvigt, blev fundet i en arm.

Tolkning

Antineoplastonerne (A10 Injection og AS2-1) kan være nyttige som supplerende behandling i . Ud over HAI efter hepatektomi i kolorektale metastaser til leveren

information Trial registrering

ClinicalTrials.gov UMIN000012099

Henvisning: Ogata Y, Matono K, Tsuda H, Ushijima M , Uchida S, Akagi Y, et al. (2015) randomiseret fase II studie af 5-fluorouracil Nedsat Arteriel Infusion med eller uden Antineoplastonerne som en adjuverende behandling efter hepatektomi for levermetastaser fra kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (3): e0120064. doi: 10,1371 /journal.pone.0120064

Academic Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL

Modtaget: December 4, 2013; Accepteret: 31 Januar 2015; Udgivet: 19 Mar 2015

Copyright: © 2015 Ogata et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af en Grant-in-Støtte til videnskabelig forskning (C) (No.13671364) og en Grant-in-Aid for Young Scientist (B) (No.14770672) fra Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi i Japan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

en nylig meta-analyse, som revideret undersøgelser publiceret mellem 1999 og 2010 afslørede en 5- og 10-års overlevelsesraten for patienter resektion af levermetastaser på 16-74% (median 38%) og 9- 69% (median 26%) med median samlet overlevelsestid på 3,6 år (median 42 måneder) [1]. Det er blevet rapporteret, at langsigtede overlevelse efter leverresektion for kolorektale metastaser er blevet væsentligt forbedret i de seneste år [2].

Men op til 70% af patienterne vil have sygdommen tilbagefald efter resektion [1,3] . Systemisk kemoterapi alene i adjuverende efter leverresektion er blevet evalueret i flere undersøgelser [4]. En meta-analyse viste en stigning i sygdomsfri overlevelse (DFS) med brug af systemiske 5-fluorouracil (5-FU) og leucovorin, men først efter justering for fattige prognostiske faktorer [5]. Systemisk FU /leucovorin /oxaliplatin (FOLFOX) både før og efter liver metastatisk tumor resektion viste en betydelig stigning i progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med ingen systemisk behandling [6], og forskellen i PFS var ikke signifikant i intention- to-treat population af undersøgelsen.

Nedsat arteriel infusion af kemoterapi (HAI med 5-FU) har vist sig at øge responsrater ved behandling levermetastaser, men den samlede overlevelse henførte ydelse til HAI med kemoterapi er minimal eller ubetydelig på grund af ekstra-hepatisk tilbagefald i inoperabel levermetastaser [7]. Postoperativ HAI alene efter leverresektion reducerer hepatisk gentagelse, men viser ingen overlevelse [8]. HAI menes at være mindre effektive til ekstra-hepatiske tumorer, fordi 5-FU er deaktiveret i leveren omløb [9].

Da hverken systemisk kemoterapi eller HAI alene synes at være effektiv til at forbedre overlevelse efter leverresektion, kombinationen af ​​HAI og systemisk kemoterapi til at styre intrahepatisk tilbagefald og ekstra-hepatiske tilbagefald, især lunge metastase, bliver en vigtig strategi [10, 11].

Antineoplastonerne er naturligt forekommende peptider og aminosyrederivater fundet i humant blod og urin, først beskrevet af Burzynski i 1976 [12]. Antineoplaston A10 (3-phenylacetylamino-2, 6-piperidindion) var den første kemisk identificerede antineoplaston. Når de indgives per-oralt den giver delvis phenylacetylglutamin (PG) og phenylacetylisoglutamin (isoPG) ved hydrolyse i bugspyt. PG og isoPG er yderligere metaboliseres til phenylacetat (PA) i leveren. Blandingen af ​​PG og isoPG (forhold på 4: 1) er formuleret som antineoplaston A10 Injection (A10-I). Blandingen af ​​PG og PA (forhold på 1: 4) er blevet formuleret som antineoplaston AS2-1. Antineoplaston A10 og AS2-1 har vist sig at styre neoplastisk vækst i vævskultur studie med levercellecancer cellelinier [13,14] og i et dyreforsøg med transplanteret human brystcancer [15]. Vores fase I kliniske toksikologiske undersøgelse [16] viste de minimale negative virkninger af disse midler. Således postuleres det, at kombinere disse antineoplastoner med 5-FU HAI ville have potentiale til at øge antitumorvirkning uden at formindske patientens livskvalitet. Den antitumor effekt af antineoplastoner om micrometastases når det anvendes som en adjuvans i lungemetastasen model af orthotopisk implanteret tyktarmskræft i nøgne rotter blev bekræftet i vores undersøgelse [17].

I dette randomiserede fase II studie, vi undersøgte antitumor effekter og toksicitet antineoplastoner (A10 Injection og AS2-1) i tillæg til 5-FU HAI efter hepatektomi i kolorektale metastaser til leveren.

Patienter og metoder

protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se S1 CONSORT Tjekliste og S1-protokollen. Egnede patienter havde histologisk bekræftet metastatisk kolorektal adenocarcinom til leveren. Patienterne blev behandlet med R0 resektion af levermetastaser og /eller fuldstændig ablation af radiofrekvent interstitiel ablation terapi mellem april 1998 og august 2004 Kurume Universitetshospital. Inklusionskriterierne var alder ≤75 år, ikke alvorlig større organsvigt, ingen forudgående kræftbehandling til leveren, ingen ekstra-hepatisk metastaser ved indgang i undersøgelsen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2, ingen anden malignitet (inden for den 5 år forud for forsøget), hvide blodlegemer ≥3000 /uL, absolut neutrofiltal ≥1500 /uL, trombocyttal ≥75,000 /pi, hæmoglobin ≥ 10 g /dl, AST /ALT ≤ 100 IE, kreatinin ≤ 1,5 mg /dl og total bilirubin ≤ 2,0 mg /dl. Computertomografi (CT) scanninger af brystet, maven, og bækken skulle have været gennemført inden for de 6 uger før protokol registrering. Alle patienter forudsat underskrevet informeret samtykke efter hepatektomi; protokollen og informeret samtykke blev godkendt af Kurume University School of Medicine Institutional Review Board og registreret med undersøgelsen nummer 9717. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen, med lokale etiske godkendelse komité. Denne kliniske undersøgelse blev registreret med ID antal UMIN000012099 på datoen for 22 oktober 2013. Det blev ikke registreret tidligere, fordi tilmelding til denne undersøgelse afsluttet i 2003 før starten af ​​obligatorisk officiel registrering til kliniske forsøg i Japan (UMIN- CTR) i 2006 . forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof er registreret. Denne undersøgelse blev påbegyndt i 1998, og resultaterne blev bekræftet ved at sammenligne kræftspecifikke overlevelse (CSS) [18], tilbagefald overlevelse (RFS) og bjærgning kirurgi sats i 10 år.

Randomisering og studiedesign

Egnede patienter blev randomiseret til at modtage systemiske antineoplastoner plus 5-FU HAI (AN arm) eller 5-FU HAI alene (kontrol arm) ved en minimering metode under anvendelse antal metastaser (1-3

vs

≥4) og tilstedeværelse eller fravær af kendte ekstra-hepatiske metastaser som blev fjernet fuldstændigt (R0 resektion) på tidspunktet for kirurgi. Randomisering brugt 50:50 vægtning to parter og blev etableret af beregnet makro program i Microsoft Excel 97 (Microsoft Samarbejde, Redmond, USA).

Undersøgelsen var en open-label, ikke- blindet randomiseret fase II screening design. Det primære formål var at fastlægge effekten og toksicitet af systemisk administration af antineoplastoner som et adjuvans tilsættes til 5-FU HAI efter leverresektion. Det primære endepunkt var CSS og sekundære endepunkter var evaluering af RFS, status og omfanget af tilbagefald, bjærgning kirurgi (rate) og toksicitet.

Effekten af ​​antineoplastoner skal påvises i RFS, antal lokaliteter og omfanget af tilbagefald , bjærgning kirurgi sats og CSS da kun patienter med R0 resektion (ingen synlig tumor anerkendt) blev indskrevet ved starten af ​​undersøgelsen. Sammenligning med en randomiseret kontrolgruppe ville være mere overbevisende end historiske sammenligninger, fordi rapporteret overlevelse varierer meget blandt institutter, undersøgelser og timingen af ​​forsøg.

Behandlingsplan

Patienterne fik HAI med 5-FU (Kyowa Hakko Kirin, Tokyo, Japan) ved en dosis på 1000 mg /m

2 i 4 timer ugentligt indtil den kumulative dosis nåede op til 15.000 mg. HAI med 2 ugers mellemrum fik sjældent lov til, efter anmodning fra patienterne. Antineoplastonerne, A10-I og AS2-1, der leveres af Dr. SR Burzynski (patentet indehaver af antineoplaston A10 og AS2-1, Burzynski Institute, Houston, TX, USA) blev administreret fra dag 15 efter leverkirurgi. I en arm, en startdosis på 30 g /dag af A10-I blev administreret intravenøst ​​(i.v.) ved anvendelse af et pumpesystem med maksimal dosis på 100 g /dag i mere end 3 dage. Efter afslutning af i.v. administration af A10-I i en uge, blev 10 g /dag i AS2-1 administreret oralt i 1 år. Patienterne skulle have en absolut neutrofiltal ≥ 1500 /uL (HAI) og 1000 /pl (antineoplastoner), trombocyttal ≥75,000 /uL, total bilirubin 2,0 mg /dl og kreatinin ≤1.8 mg /dl for efterfølgende cyklusser af 5-FU HAI og antineoplastoner (A10-i, AS2-1) skal indgives. Hvis tællinger var under disse niveauer på den planlagte dag, blev HAI forsinket og antineoplaston terapi blev afbrudt i 1 uge.

Vurdering af toksicitet

Alle toksiciteter blev gradueret ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Kriterier 2.0 (CTC 2.0). Lever funktion blodprøver (LFT) blev evalueret hver 2. uge under HAI. Ændringer i doser på 5-FU blev beregnet i overensstemmelse med ændringerne i LFT. Fordi patienterne indgik i undersøgelsen med forskellige grader af leverenzymer abnormaliteter, levertoksicitet grund 5-FU behandling blev defineret som en betydelig stigning i forhold individuelle baseline værdier (dobbelt eller større for alkalisk phosphatase, tre gange eller mere for aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase, og en 1,5-fold eller større stigning i bilirubin. Doser af 5-FU blev sænket til 750 mg /m

2 i hepatisk toksicitet eller større end Grad 3 ikke-hæmatologiske bivirkninger blev observeret. epigastriske smerter eller svær mavesmerter under HAI behandling resulterede i tømning af lægemiddel fra pumpen og evaluering af kilden til smerte (herunder en gentagelse flow scanning for at udelukke ekstra-hepatisk perfusion).

Opfølgning

CT-scanninger af brystet, maven, og bækken, carcinoembryonisk antigen niveauer, og LFT blev udført hver 3. måned i de første 2 år, hver 6. måned i de næste 3 år, og årligt efter 5 år.

Statistisk analyse

på tidspunktet for undersøgelsens design, offentliggjorte data antydede, at 70% af patienter, der gennemgår resektion af levermetastaser får tilbagefald inden for to år (50% af disse gentagelser er i leveren), og at de 2-årige og 5-årige overlevelsesrater for disse patienter er ca. 65% og 35%, henholdsvis [3]. Hypoteser baseret på en 5-års CSS efter leverresektion i HAI kontrol arm på 35%, blev en stikprøve på 57 patienter skønnes at screene et tilsætningsstof 20% i 5-års CSS i en arm med fejl niveauer alfa = 20% og beta = 20%. Beslutningen om at indlede en undersøgelse vil afhænge af andre faktorer, herunder tolerabilitet af behandlingen. CSS blev defineret som tiden fra leverresektion til kræft død eller sidste opfølgning. Patienter levende eller afdøde uden tilbagefald blev censureret på tidspunktet for sidste opfølgning. RFS blev defineret som tiden fra leverresektion til en gentagelse eller død, alt efter hvad indtraf først. Overlevelse kurver blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved hjælp af Breslow-Gehan-Wilcoxson test, hvorved teste mere vægt kunne placeres på senere begivenheder efter sygdom tilbagefald, især i CSS. Foreninger mellem kategorisk variable blev vurderet ved hjælp af chi-square test eller Fishers eksakte test.

behandling og vurdering af resultaterne var blevet udført af den samme efterforskningsholdet gennem forsøg med ansvar principal investigator KS. YO stod for indskrive deltagere i retssagen som koordinator af denne undersøgelse efter berettigelse blev drøftet af holdet. Der var ingen ændringer eller afvigelser fra protokollen i behandling, intervention, resultater og analyser.

Resultater

Patientdemografi

Sixty-fem patienter, som gennemgik leverresektion ifølge undersøgelsen inklusionskriterier blev indgået i undersøgelsen. Patienterne skulle randomiseres til HAI med 5-FU med systemisk antineoplaston terapi (32 patienter) eller 5-FU HAI terapi alene (33 patienter) (fig. 1). Patient egenskaber er anført i tabel 1. Etableret dårlige prognostiske indikatorer [19] i AN og styre arme henholdsvis inkluderet lymfeknude engagement på det primære kolorektal tumorsted (72%

vs

61%), flere metastatiske læsioner (56%

vs

55%), gennemsnitligt antal metastaser (2,7

vs

2.7), læsion størrelse 5 cm (13%

vs

15%), 12-måneders interval fra primær resektion (78%

vs

67%), behandling med samtidig radiofrekvens interstitiel ablation terapi (34%

vs

33%), og ekstra-hepatisk metastaser (16%

vs

18%). Den Fong score var 2,2 ± 0,8 i en arm og 2,0 ± 1,2 i kontrolgruppen. Den type kirurgiske procedure var ens i begge arme med anatomisk resektion 16/32, 16/33; ikke-anatomisk resektion 14/32, 13/33; og ablation alene 2/32, 4/33; i AN og kontrolgrupperne henholdsvis.

Toksicitet

Alle unormale værdier i test og klager (symptomer) under behandling blev betragtet som toksicitet, uanset den unormale basislinien værdi på posten studiet. Toksiciteter er anført i tabel 2. Negative effekter såsom neutropeni, thrombocytopeni, anæmi, AST /ALT abnormitet, hyperbilirubinæmi, forhøjet creatinin, anoreksi, kvalme /opkastning, epigastralgi, fylde maven, stivhed af fingeren og phlebitis blev observeret under behandling. Der var ingen forskel mellem armene i forekomsten af ​​disse bivirkninger undtagen fylde maven og årebetændelse. Otte (25%) sammenlignet med to (6%) patienter udviklede fylde maven (p = 0,044), og seks (19%) versus nul udviklet flebitis på de fartøjer, der anvendes til A10 infusion (p 0,024) i AN og kontrol arme, hhv. Disse bivirkninger forekom at være specifik for antineoplaston terapi. Der var ingen forskel i sværhedsgrad af hver uønsket virkning mellem arme. Størstedelen af ​​patienterne gennemførte planlagte HAI behandling: 26 af 32 og 28 af 33 i AN og styre arme, hhv. Årsagerne til ikke at udfylde HAI var svigt af kateter placering (tre og to patienter), udvikling af metastaser (én og én patient), og komplikationer som epigastralgi og kateter obstruktion (to og to patienter), i AN og styre arme, henholdsvis. Ingen andre bivirkninger blev fundet i AN-armen sammenlignet med kontrolgruppen. I alt ti patienter ikke fuldføre planlagte antineoplaston terapi. Årsagerne til ikke at udfylde antineoplaston terapi var udviklingen af ​​metastaser i seks patienter, epigastralgi i en, årebetændelse i en, og fylde i maven i to patienter, henholdsvis (fig. 1).

Overlevelse

median opfølgningsperiode var 43 måneder for alle patienter og 120 måneder for overlevende.

den mediane CSS gang i en arm var signifikant længere end i kontrolgruppen (67 måneder ( 95% CI 43-ikke beregnet) versus 39 måneder (95% CI 28-47) (p = 0,037) (fig. 2). De 2-årige, 5-årige og 10-årige CSS satser var 84%, 60% og 35% i en arm og 73%, 32% og 29% i kontrolgruppen. OS var også længere i en arm end i kontrolgruppen med median OS tiden 64,5 måneder (95% CI 38-92)

vs

39 måneder (95% CI 28-47), selv om der blev ikke observeret nogen signifikant forskel (p = 0,105) (fig. 3). Tre patienter døde i en arm af andre årsager, lungebetændelse, akut myokardieinfarkt , andet kræft, og der var en hændelig død i kontrolgruppen. Der var imidlertid ingen signifikant forskel i RFS mellem AN og kontrolgrupperne med median RFS 18 måneder versus 16 måneder henholdsvis (fig. 4). Vejviser

Postoperativ gentagelse og bjærgning kirurgiske behandlinger

Postoperativ tilbagefald forekom hos 23 patienter (72%) i en arm versus 26 patienter (78%) i kontrolgruppen. Procentdelen af ​​tilbagefald ved stedet var leveren; 44%, lunge; 28% og i andre organer; 31%, i en arm, og i 55%, 42% og i 48% i kontrolgruppen, hhv. Den recidivraten i hvert organ i en arm tendens til at være lavere end i kontrolgruppen, selv om ingen signifikant forskel blev observeret (tabel 3). Af interesse var der numerisk flere patienter, hvis sygdom var recidiverende i flere organer i kontrolgruppen i forhold til en arm (tabel 4). Salvage kirurgi, herunder ablation terapi for gentagelser på hvert organ site, kunne gennemføres oftere i en arm sammenlignet med kontrolgruppen arm (lever: 71%

vs

44%; lunge: 56%

vs

21%. andre organer 40%

vs

31%) (tabel 3)

diskussion

resektion af hepatisk metastaser øger overlevelse i kolorektal cancer, men tilbagefald er høje og optræder hyppigst i leveren. En nylig Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) offentliggørelse rapporterede en analyse af fattige prognostiske faktorer og deres indvirkning på langsigtet overlevelse og helbredelse. Interessant nok blev anvendelsen af ​​adjuvans HAI kemoterapi forbundet med en højere 10-års overlevelse sammenlignet med resten af ​​patienterne [2]. Kemeny et al [10] rapporterede, at HAI og systemisk terapi versus systemisk terapi resulterede alene i en 2-års overlevelse (det primære endpoint) på 86%

vs

72% (p = 0,03). De opdaterede analyser viste en overlevelse 10-årig på 41% og 27% og en median PFS på 31 og 17 måneder (p = 0,02), henholdsvis [20].

Interessen for epigenetisk behandling med histondeacetylaseinhibitorer ( HDAI) og DNA methyltransferase-hæmmere i kræftbehandlingen er vokset for nylig. Yeo W et al [21] rapporterede, at HDAI Belinostat forbedret partielt respons og stabil sygdom rate fra 2,4% til 45,2% hos patienter med inoperabel hepatocellulært carcinom. Wagner J et al [22] bemærkede, at epigenetiske ændringer er potentielt reversible og at de er egnede til farmakologiske interventioner. Wagner J og Qui T [22,23] påpegede, at selv om data fra kliniske forsøg viser, at lidt eller ingen kliniske fordele blev observeret i solide tumorer maligniteter med HDAI alene, bemærkelsesværdigt, synergistiske virkninger observeret fra kombinationsbehandling med HDAI og forskellige kemoterapeutika, andre epigenetiske lægemidler eller målrettede agenter samt med strålebehandling.

Natriumphenylbutyrat (PB) er en HDAI som er blevet godkendt til forstyrrelser i urinstofcyklus og nu undersøges i udstrakt grad i kræft felt [24]. Sung MW et al [25] rapporterede muligheden for at benytte en kombination af 5-FU og PB som cytotoksisk-differentiering terapi i fremskreden tyktarmskræft, viser en stabilisering af sygdommen i 75% (3/4) af patienterne.

natriumphenylbutyrat omdannes til phenylacetat (PA) og konjugeres med glutamin til dannelse phenylacetylglutammine (PG)

in vivo

[24]. PB og natrium PA som er en af ​​hovedbestanddelene i antineoplaston AS2-1, inducerer cytostase, differentiering og apoptose i tumorceller af forskellige blodkræftsygdomme som solide tumorer, herunder gliom, neuroblastom, leukæmi, og adenocarcinomer i bryst, colon, og lunge, af flere cellulære mekanismer [26-29]. . PB og PA regulere genekspression gennem DNA-hypometylering, hæmning af histon deacetylase, hæmning af protein isoprenylering, og glutamin udtømning [28,30,31]

antineoplastoner A10-I (PG: metabolit af PA og isoPG ) og AS2-1 (PG og PA) også fremkalde cytostase, differentiering, apoptose, og G1 celle anholdelse i forskellige tumorcellelinjer

in vitro

[14,15,27], og antineoplaston AS2-1 inducerer DNA -hypomethylation [32].

resultaterne rapporteret her viser, at CSS sats i gruppen behandlet med antineoplastoner var signifikant højere end i kontrolgruppen, selv om RFS var ens mellem de to grupper. Gentagelse sats i hvert organ såsom lever og lunge i en arm også tendens til at være lavere sammenlignet med dem i kontrolgruppen. RFS efter leverresektion kan ikke helt forholde sig til CSS og overordnede overlevelse. Nogle patienter, der skred efter leverresektion udstillet ensom tilbagefald i resterende levervæv eller havde en lille lunge metastase som kunne resektion; derfor fortsat deres overlevelsesrate høj. Af interesse, at størstedelen af ​​tilbagevendende tumorer i en arm tendens til at være berettiget til bjærgning kirurgi. Omvendt i kontrolgruppen udbredte og inoperable flere gentagelser med multipel lever- og /eller lungemetastaser eller intraabdominale metastaser forekom, som var forbundet med en nedsat overlevelsesrate. Alle patienter fik de samme standarder for behandling og pleje i løbet af undersøgelsen, som den samme medicinske team og følges op helt. Vi fortsatte med at observere CSS op til 10 år, fordi Tomlinson et al rapporterede overlevelsen 10 år som kur i 2007 [2]. Den 10-årige CSS sats var 35% i en arm og 29% i kontrolgruppen.

Buckner JC et al [33] rapporterede effekten og toksiciteten af ​​antineoplaston A10 og AS2-1, men gjorde ikke bekræfte antitumorvirkningen med tilbagevendende gliom. De noterede de negative virkninger af intermitterende intravenøs injektioner af antineoplaston A10 og AS2-1 inkluderet reversibel døsighed, forvirring og forværring af en underliggende beslaglæggelse lidelse. Intermitterende i.v. administration af antineoplaston A10 og AS2-1 som Buckner et al rapporterede [33], kan stige hurtigt plasmakoncentrationen af ​​phenylacetylglutamin eller phenylacetat som kan forårsage reversible neurologiske bivirkninger såsom døsighed, forvirring, kramper, alle på grund af den høje osmolaritet af løsningen .

de væsentligste negative virkninger af antineoplastoner i vores undersøgelse med kontinuerlig infusion af antineoplaston A10 efterfulgt af oral administration af antineoplaston AS2-1 var narkotikarelaterede symptomer som fylde maven og årebetændelse.

i denne undersøgelse observerede vi 66 bivirkninger (AES) i en arm og 51 i kontrol arm. Forskellen i antallet af bivirkninger skyldtes hovedsageligt tre bivirkninger; fylde maven (8 versus 2, p = 0,04), anoreksi (8 versus 4) og årebetændelse (6 versus 0, p = 0,024) i AN og styre arme, hhv. Den statistiske signifikans skal forsigtigt tolkes, fordi flere test øger sandsynligheden for falsk positive resultater. Disse bivirkninger var ikke alvorlige og andre bivirkninger viste ingen signifikant forskel i forekomsten og sværhedsgraden mellem to arme. Vi har ikke observere nogen neurologiske bivirkninger såsom hypernatriæmi eller svær knoglemarv dysfunktion i vores undersøgelse, men det ville være vigtigt at huske på, at disse potentielle negative virkninger kan ske i løbet af behandlingen.

Denne side -effekt profil antineoplastoner med dosen vi anvendt i denne undersøgelse, der viser et relativt lavt niveau af toksicitet, giver en anden væsentlig fordel, når man overvejer postoperativ adjuverende behandling, da disse resultater antyder, at antineoplastoner kan sikkert kombineres med konventionelle cytotoksiske kemoterapeutika.

vi forsinket offentliggørelse af denne undersøgelse, fordi vi ønskede at observere CSS op til 10 år, og fordi vi har en sproglig udfordring i forberedelsen af ​​manuskripter på et fremmed sprog.

vi konkluderer, at i dette undersøgelse antineoplastoner har vist en lovende niveau af effektivitet mod postoperative gentagelse med en median CSS tid af 67 måneder i en arm versus 39 måneder i kontrolgruppen, opnået via hæmning af tidlig vækst i metastatiske tumorer fra kolorektal cancer. Administrationen af ​​antineoplaston AS2-1 kan være klinisk effektiv som en postoperativ adjuverende behandling i levermetastaser fra kolorektal cancer. Resultaterne af denne undersøgelse har berettiget indledningen af ​​en ny randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg med adjuverende behandling med antineoplaston A10 og AS2-1 kombineret med HAI efter hepatektomi hos patienter med kolorektal metastase til leveren.

Dette arbejde var præsenteres som en abstrakt på 35

th EMSO kongres i 2010 (Abstract nr 697). [34]

Støtte Information

S1 CONSORT Tjekliste. Consort Checkliste angiver det afsnit, der indeholder hvert element herunder randomisering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s001

(PDF)

S1-protokollen. Beskrivelse af forsøgsprotokollen på engelsk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s002

(PDF)

S2-protokollen. Beskrivelse af forsøgsprotokollen i japansk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120064.s003

(PDF)

S1 Etisk godkendelse. En kopi af den etiske godkendelse i japansk af Kurume University School of Medicine dateret den 17. marts 1998.

Doi: 10.1371 /journal.pone.0120064.s004

(PDF)

Tak

Vi takker alle patienter, der givet samtykke til at deltage i denne undersøgelse og Dr. SR Burzynski gratis levering af antineoplastoner til denne undersøgelse. Vi sætter stor pris på den redaktionelle bistand fra Dr. Malcolm Kendrick, central- og østeuropæiske Cheshire Primary Care Trust, UK.