PLoS ONE: Tumor-associerede Neutrofile som ny Prognostisk faktor i Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Formål

Tumor-associerede neutrofiler (TAN) er blevet rapporteret i en række forskellige maligniteter. Vi har udført en up-to-date meta-analyse for at vurdere den prognostiske rolle TAN i kræft.

Metode

Pubmed, Embase og Web of Science databaser blev søgt efter studier publiceret frem til april 2013. Pooled hazard ratio (HRS) og deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet. Virkningen af ​​neutrofiler lokalisering og primært antistof blev også vurderet.

Resultater

I alt 3946 patienter med forskellige solide tumorer fra 20 studier blev inkluderet. Høj tæthed af intratumorale neutrofiler blev uafhængigt associeret med ugunstige overlevelse; de samlede HRs var 1,68 (95% CI: 1,36-2,07, jeg

2 = 55,8%,

s

0,001) for recidiv-overlevelse (RFS) /sygdomsfri overlevelse (DFS) , 3,36 (95% CI: 2,08-5,42, jeg

2 = 0%,

s

0,001) for kræft-specifik overlevelse (CSS) og 1,66 (95% CI: 1,37-2,01, jeg

2 = 70,5%,

s

0,001) for samlet overlevelse (OS). Peritumoral og stromale neutrofiler ikke statistisk signifikant associeret med overlevelse. Når grupperet efter primært antistof, de puljede HRs var 1,80 (95% CI: 1,47-2,22, jeg

2 = 67,7%,

s

0,001) for CD66b, og 1,44 (95% CI: 0,90-2,30, jeg

2 = 45,9%,

s

= 0,125) for CD15, tyder på, at CD66b positiv TAN kunne have en bedre prognostisk værdi end CD15.

Konklusion

Høje niveauer af intratumorale neutrofiler er forbundet med ugunstige recidiv-fri, kræft-specifikke og samlet overlevelse

Henvisning:. Shen M, Hu P, Donskov F, Wang G, Liu Q, Du J (2014 ) Tumor-associerede Neutrofile som ny Prognostisk faktor i Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e98259. doi: 10,1371 /journal.pone.0098259

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: Februar 6, 2014 Accepteret: April 30, 2014; Udgivet: 6 juni 2014

Copyright: © 2014 Shen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af Provincial videnskab og teknologi udviklingsplan for Shandong (2012GG0021836), Provincial Natural Science Foundation of Shandong (ZR2013HZ001). FD har modtaget forskningsbevilling fra Health Fund of Central Danmark Region Forskning og den danske Kræftens Bekæmpelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Udover cancerceller, en tumor læsion indeholder et antal rekrutterede celler, der bidrager til kendetegnende for kræft ved at skabe tumormikromiljøet [1]. Stromaceller, blodkar og infiltrerende inflammatoriske celler er væsentlige bestanddele af tumormikromiljøet [2]. Disse celler aktivere og opretholde de fleste af kendetegnene ved kræft gennem gensidige kommunikation med neoplastiske cancerceller [3]. En leukocyt infiltrat, der omfatter mastceller, T-celler, naturlige dræberceller (NK), T-regulatoriske celler (T-regs), myeloide afledte suppressorceller (MDSC), tumorassocierede makrofager (TAM) og tumorassocierede neutrofiler (TAN ) er de centrale deltagere i tumor mikromiljø, hvor de kan fremme eller hæmme kræft dannelse og udvikling [4] [5].

Neutrocyt granulocytter er de mest udbredte cirkulerende leukocytter og repræsenterer den første linje i immun forsvar mod invaderende patogener. Rolle og egenskaber af TAN i kræft er dårligt defineret og er blevet anset for ubetydelig indtil for nylig på grund af deres korte levetid og fuldt differentieret fænotype [4]. Den første rapport af perifere blod neutrofiler forbundet med kort 5-års overlevelse hos mennesker blev offentliggjort i 1970 [6]. Den første undersøgelse for at identificere tilstedeværelsen af ​​TAN ved brug af immunhistokemisk (IHC) som en selvstændig dårlig prognostisk faktor hos mennesker, og at indarbejde TAN til en prognostisk risiko model baseret på etablerede klinisk-patologiske træk blev offentliggjort i 2006 [7].

for nylig den prognostiske rolle TAN er blevet forbundet med dårlig klinisk resultat i flere humane cancere, især i nyrecellecancer (RCC) [7], [8], melanom [9], kolorektal cancer (CRC) [10 ], hepatocellulært carcinom (HCC) [11] – [14], intrahepatisk cholangiocarcinom (ICC) [15], gastrisk [16], pancreas duktalt carcinom (PDC) [17] og hoved- og halskræft (HNC) [18]. Imidlertid har andre undersøgelser vist ingen relationer mellem TAN og ugunstige prognose [19] – [22]. Selvom overbevisende, er disse konstatering begrænset af retrospektive design eller en enkelt tumortype. Faktisk er det samlede niveau-1 dokumentation en overdødelighed hos patienter med høje niveauer af TAN mangler. Derfor vi udførte den første meta-analyse for at vurdere effekten af ​​TAN i patienter med kræft.

Materialer og metoder

Søg identifikation

PubMed, Embase og Web of Science blev brugt til at søge efter de originale artikler analyserer den prognostiske værdi af TAN i human cancer ved hjælp af søgeord variabelt kombineret: “neutrofil«, »tumor-infiltrerende neutrofiler ‘,’ tumor-associerede neutrofiler ‘,’ polymorfonukleære neutrofiler”, “kræft ‘,’ karcinom ‘,’ tumor “,” prognose “,” prognostisk ‘og’ kliniske resultat «. Sidste søgning blev opdateret den 25. april 2013 og ikke lavere dato grænse blev brugt. Vi søgte også om referencer fra bibliografier af alle berettigede undersøgelser og relevante systematiske anmeldelser. Samtidig kontaktede vi forfatterne af støtteberettigede artikler, når de væsentlige data var tilgængelige fra originale litteratur.

Kriterier

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier blev foretaget før nogen meta-analyse af data . Undersøgelser skulle opfylde følgende kriterier: (1) forsøg måtte beskæftige sig med human cancer; (2) måling af ekspression af neutrofiler i tumorvævet; (3) vurdere sammenhængen mellem TAN og resultatet af patienter med tilstrækkelige oplysninger til at muliggøre beregning af hazard ratio (timer) for hvert resultat og deres konfidensintervaller 95% (CIS); (4) TAN blev dikotomiseret som “høj” og “lav” værdi eller tilsvarende afskæringsværdi; (5) offentliggjort som en fuld papir på engelsk. Når en del af eller alle de patienter blev involveret i mere end én publikation, kun den mest komplette eller mest informative studie blev inkluderet i denne analyse.

Dataudtræk

Alle de potentielt relevante papirer blev gennemgået og ekstraheres uafhængigt af to efterforskere (MX. S. og PP. H.), og de uenigheder blev løst ved diskussion og de kontroversielle dele blev bedømmes af en tredje investigator (JJ. D). For at sikre kvaliteten af ​​metaanalysen, vi fulgte de retningslinjer, som den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [23]. Oplysninger hentet fra undersøgelser omfattede forfatter, udgivelsesår, land befolkning, stikprøvestørrelse, histologi, scene, primært antistof, neutrofiler placering, cut-off kriterier, cut-off-værdi, opfølgning tid, HR og overlevelse analyse.

Statistisk analyse

for den kvantitative sammenlægning af overlevelse resultater, vi målte den prognostiske værdi af TAN af HRs og de tilhørende 95% kreditinstitutter. En udvundet HR 1 indikeret værre resultat for højt niveau af TAN. Resultatet blev betragtet som statistisk signifikant, når de 95% initiativerne ikke overlapper 1. vurderede studier, hvis HRs og 95% CIs blev hverken rapporteret direkte eller leveres af forfatterne efter anmodning, blev de anslået hvor det er muligt i henhold til Tierney s metoder [24] (N = 7).

Vi brugte jeg

2 statistik til at detektere heterogenitet på tværs af forskellige undergrupper. Puljede skøn over den prognostiske værdi af TAN blev beregnet ved hjælp af den tilfældige effekt model afhængig af indlysende heterogenitet med I

2 50%; Ellers blev fixed effect model anvendes. Vurdering af publikationsbias blev udført ved hjælp af en tragt plot med Begg test og trim-and-fill analyse. En følsomhedsanalyse blev også udført for at teste virkningen af ​​resultaterne fra disse støtteberettigede studier. Alle statistiske tests var to-sidet og forskelle på

s

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Stata Statistisk Software (version 12.0 Stata Corp., College Station, TX, USA) blev anvendt til alle analyser i vores analyse.

Resultater

Identifikation af relevante undersøgelser

Helt 3962 potentielt relevante studier blev identificeret efter de indledende søgninger. Baseret på titler og abstracts screening 3923 studier blev udelukket, og de resterende 39 blev evalueret i fuldtekst. Efter at have gennemgået de bibliografier af disse 39 studier, vi tilføjet 5 undersøgelser for meta-analyse. Af de 44 kandidatlande undersøgelser blev 9 studier ikke direkte relateret til de specifikke resultater; 2 undersøgelser gav ikke nok data til at beregne overlevelse data 9 undersøgelser blev relateret til tumor-infiltrerende makrofager, eosinofiler eller lymfocytter i stedet for neutrofiler; kun 1 undersøgelse rapporteret overlappende data; 2 undersøgelser ikke vurdere udtryk for TAN som dikotome variabler; 1 studie vedrørende bronchioloalveolar carcinom blev udelukket, fordi neutrofiler blev målt i bronkoalveolærvaskevæsken snarere end tumorvæv. Derfor blev 20 artikler med et samlet antal på 3946 patienter accepteret for vores meta-analyse (fig. 1).

Karakteristik af inkluderede studier

De karakteristiske træk af overført undersøgelser er angivet i tabel 1. i vores analyse blev neutrofiler yderligere inddeles i tre grupper efter de lokaliseringer af neutrofiler inden for tumor rum: intratumoral (i tumor reder), peritumoral (et område på stroma adjacented til tumor reder blev betegnet som peritumoral, hvis mindst en tumorcelle blev observeret i synsfeltet), og stromal (et område blev betegnet som stromale hvis sås ingen tumorceller i peritumoral stroma væv synsfelt) [25]. Prøve størrelse henvises til antallet af patienter vurderet for TAN

Støtteberettigede undersøgelser omfattede 5 studier for HCC (n = 1044) og ICC (n = 123) [11] -. [15], 4 studier for HNC (n = 360) [18], [21], [22], [26], 2 studier for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC, n = 967) [20], [27], 2 studier for RCC (n = 206) [7], [8], 2 studier for gastrisk karcinom (n = 388) [16], [19], 2 studier for CRC (n = 359) [10], [28] og 1-undersøgelse for cervical carcinoma (CC, n = 101) [29], melanom (n = 186) [9] og PDC (n = 212) [17], henholdsvis.

De kliniske resultater blev vurderet i hver studere. 16 undersøgelser, herunder 3353 patienter havde samlet overlevelse (OS) som det primære endpoint [7] – [12], [14] – [22], [27]. Alle 16 undersøgelser vurderede intratumorale neutrofiler; 2 undersøgelser vurderede peritumorale neutrofiler; og 2 undersøgelser vurderes stromale neutrofiler. En undersøgelse vurderet forskellige neutrofile lokaliseringer i tumor rum og havde forskellige overlevelse endepunkter blev inkluderet i analyserne gentagne gange [30].

10 undersøgelser, herunder 2139 patienter rapporterede data om tilbagefald overlevelse (RFS) /sygdomsfri overlevelse (DFS) [8], [9], [11] – [14], [17], [20], [26], [29]. Alle de 10 undersøgelser vurderede intratumorale neutrofiler, 3 undersøgelser vurderede peritumorale neutrofiler, og 3 undersøgelser vurderede stromale neutrofiler. Derudover 3 undersøgelser [8], [9], [28], herunder 437 patienter haft kræft-specifik overlevelse (CSS) som et slutpunkt.

Med hensyn til metoden til at identificere TAN, 17 studier brugte IHC til at registrere ekspressionen af ​​TAN. Det monoklonale antistof mod CD66b blev anvendt i 15 undersøgelser, og det monoklonale antistof mod CD15 blev anvendt i 2 undersøgelser. Hematoxylin-eosin (H de kombinerede HRs var 1,66 (95% CI: 0,64-4,32, jeg

2 = 87,2%) for peritumoral og 1,10 (95% CI: 0,76-1,61, jeg

2 = 56,8%) for stromale neutrofiler henholdsvis ( tabel 2).

(A) Forrest plot at vurdere den samlede effekt af TAN på OS i alle kræftpatienter. (B) Forrest plot at vurdere den samlede effekt af TAN på RFS /DFS i alle kræftpatienter.

Høje intratumorale neutrofile niveauer blev signifikant associeret med korte RFS /DFS (HR = 1,68, 95% CI : 1,36-2,07, jeg

2 = 55,8%), mens peritumoral (HR = 1,80, 95% CI: 0,96-3,37, jeg

2 = 73,5%), og stromale (HR = 1,27, 95% CI : 0,75-2,16, jeg

2 = 76,8%) blev ikke (fig 2B).. Forhøjede intratumorale neutrofiler densiteter blev også signifikant forbundet med dårlig CSS (HR = 3,36, 95% CI: 2,08-5,42, I

2 = 0%) (tabel 2)

Efterfølgende med henblik på yderligere. undersøge den prognostiske rolle intratumorale neutrofiler i forskellige typer af kræft, vi grupperet støtteberettigede undersøgelser af kræftformer. I HCC og ICC, demonstrerede data af høj intratumorale neutrofiler som en prognostisk indikator for ugunstig prognose sammenlignet med dem med lave niveauer, den poolede HR = 1,80 til OS (95% CI: 1,33-2,43, jeg

2 = 57,7%), og HR = 1,58 (95% CI: 1,33-1,88, jeg

2 = 36,9%) for RFS /DFS (figur 3A.). Høj tæthed af TAN var forbundet med korte OS i HNC (HR = 1,69, 95% CI: 1,10-2,60, jeg

2 = 0%) (fig 3B.), I NSCLC (HR = 1,16, 95% CI: 1,00-1,35, jeg

2 = 0%) (figur 3C), i RCC (HR = 2,69, 95% CI:.. 1,89-3,83, jeg

2 = 0%) (figur 3D), men ikke i gastrisk karcinom (HR = 1,20, 95% CI: 0,50-2,89, jeg

2 = 84,6%) (figur 3E.). På grund af den begrænsning af antallet af støtteberettigede undersøgelser, undergruppen analyser af melanom, CC, PDC, og CRC blev ikke udført.

HRs af HCC patienter er rapporteret som (A). Timers HNC patienter er rapporteret som (B). Timers NSCLC-patienter er rapporteret som (C). Timers RCC patienter er rapporteret som (D). Timers Gastric carcinoma patienter er rapporteret som (E).

For at vurdere virkningen af ​​det primære antistof, blev undersøgelser grupperet efter den anvendte primære antistof. Den poolede HR af studier, der evaluerer OS til intratumorale neutrofiler var 1,80 (95% CI: 1,47-2,22, jeg

2 = 67,7%) for CD66b, og 1,44 (95% CI: 0,90-2,30, jeg

2 = 45,9%) for CD15 (tabel 2).

Heterogenitet blev observeret blandt de 16 uafhaengige forsøg, som havde OS som slutpunktet (i

2 = 70,5% for intratumral, jeg

2 = 87,2 % for peritmoral, og jeg

2 = 56,8% for stromale neutrofiler), samt 10 uafhængige forsøg, som havde RFS /DFS som slutpunktet (i

2 = 55,8% for intratumral, jeg

2 = 73,5% for peritmoral, og jeg

2 = 76,8% for stromale neutrofiler). I undergruppe analyser af tumor typer, blev heterogenitet ses i HCC og ICC (I

2 = 57,7%) og gastrisk karcinom (I

2 = 84,6%) evaluering OS til intratumorale neutrofiler mens blev observeret nogen heterogenitet i andre undergrupper .

Offentliggørelse bias og Følsomhedsanalyse

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved en tragt plot med Begg test og trim-and-fill analyse. Blandt involverede 16 studier, der evaluerer OS til intratumorale neutrofiler,

s Drømmeholdet værdi var 0.260 for Begg test. Og trim-and-fill analyse imputerede 5 studier, som ikke ville ændre resultatet. Disse metoder antydede, at der ikke publikationsbias blev observeret i undergruppen evaluere OS til intratumorale neutrofiler. Desuden vores data viste, at ingen publikationsbias blev observeret blandt 10 studier, der evaluerer RFS /DFS og intratumorale neutrofiler (

s

= 0,152 for Begg test, trim-and-fill analyse imputerede 2 undersøgelser, som ikke ville ændre resultaterne).

Følsomhedsanalyse undersøger indflydelsen af ​​en enkelt undersøgelse på den samlede metaanalyse overslag, der beregner de samlede HRs ved at udelade en undersøgelse i hver tur. Resultaterne af følsomhedsanalyse viser, om undersøgelserne er overbevisende og stabil. I vores analyse, det påvist, at alle data, der vurderer den prognostiske rolle intratumorale neutrofile niveauer inden for alle kræftpatienter var stabil med OS som slutpunktet (fig. 4A), også RFS /DFS som slutpunktet (fig. 4B).

(A) Følsomhedsanalyse af undersøgelser vurderet intratumorale neutrofiler udtryk på OS. (B) Følsomhedsanalyse af undersøgelser vurderet intratumorale neutrofiler udtryk på RFS /DFS.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse til at analysere høje niveauer af intratumorale neutrofiler som en selvstændig prognostisk faktor for korte RFS /DFS, CSS, og OS hos patienter med cancer. Heterogenitet patientresultater til operation eller medicinsk indgreb har været en udfordring i mange år. Denne meta-analyse fremhæver en væsentlig del af denne heterogenitet kom fra forskelle på niveauet for neutrofil infiltration i tumor mikromiljø. Den kendsgerning, at forskellige histologiske typer af kræft kan alle deler fælles infiltration af neutrofiler pege på TAN som en ny prognostisk faktor i kræft, der skal vurderes yderligere.

Følgerne af meta-analysen er, at risikoen af tilbagefald eller død forøges med mindst 66%, hvis der påvises forhøjede niveauer af intratumorale neutrofiler. Derfor bør patienter med intratumorale neutrofiler har en tættere opfølgning. Intratumorale neutrofiler kan også tjene som en ny lagdeling faktor i randomiserede forsøg. Desuden inkorporeringen af ​​intratumorale neutrofiler i aktuelle prognostiske modeller baseret på etablerede og validerede klinisk-patologiske træk fortsat en prioritet.

Inflammatoriske reaktioner spiller en vigtig rolle på forskellige stadier af tumor udvikling, invasivitet, og metastase. Imidlertid rolle neutrofiler i tumormikromiljøet er blevet overvejet, ubetydelig indtil for nylig [4], i modsætning til den velkarakteriserede TAM [30]. Ikke desto mindre inden de senere år nye data har fremhævet en vigtig rolle TAN hos cancerpatienter. Disse kliniske observationer er stærkt understøttet af funktionelle undersøgelser, der viser, at kræftceller og /eller andre celler i tumor mikromiljø modulere neutrofiler at infiltrere tumorvæv og erhverve tumorfremmende aktiviteter, såsom angiogenese [32], migration, invasion, metastase, mutagenese eller immunosuppression [33]. Neutrofiler krydstale med tumorceller gennem produktion af cytokiner og andre molekyler [34] og gennem interaktion med andre celler i tumormikromiljøet [35]. Vigtigere er det, i veletableret invasiv human cancer negative prognostiske rolle TAN har været overraskende konsekvent og klart [36]. Den nuværende metaanalyse tilføjer til denne dokumentation og bør foranledige yderligere forskning på dette område.

I vores analyse, vi samlet 20 undersøgelser, herunder 3946 patienter og observerede høje tætheder af intratumorale neutrofiler statistisk forbundet med ugunstige OS. Dette var tydeligt for kræftsygdomme og for alle undertyper af cancere undtagen gastrisk carcinom. De modstridende resultater i gastrisk karcinom understrege vigtigheden af ​​at anvende moderne IHC i vurderingerne af intratumorale neutrofiler. Selvom resultatet i NSCLC var borderline værdi med 95% CI af 1,0-1,35, ville mange metaanalyser overveje dette statistisk signifikant [37] [38]. Mere forskning er nødvendig for at validere resultater som antallet af studier i hver type kræft var små. Desuden blev høje niveauer af intratumorale neutrofiler signifikant associeret med korte RFS /DFS og CSS især i HCC. Men de puljede timers peritumorale og stromale neutrofiler var ikke statistisk signifikante. Disse resultater kan antyde, at neutrofiler infiltrerede i tumor reder var den mest præcise indikator for dårligt resultat i human cancer. Dog skal de opnået ved de peritumorale og stromale rum resultater fortolkes med forsigtighed, da antallet af undersøgelser, der vurderer neutrofiler i forskellige tumor rum lokaliseringer var lav (n = 4) og timer for den peritumoral neutrofil havde omtrent samme niveau (HR interval 1.66- 1.8) som for de intratumorale neutrofile vurderinger. Dette kan afspejle betydningen af ​​neutrofil aktivitet i tumor reder og migrerende tumor grænse, hvor der kan forventes de gensidige meddelelser mellem tumorceller og infiltrerende neutrofiler til at være høj, og dette bør undersøges nærmere. Men systematiske vurderinger af neutrofiler i de forskellige rum, dvs., intratumoral, peritumoral og stromal, og korrelationen af ​​disse celle-undergrupper med andre klinisk-patologiske træk og det kliniske resultat er besværlige og teknisk udfordrende. Det er blevet foreslået, at en simpel skøn over det samlede antal neutrofiler i forhold til det samlede antal CD8

+ lymfocytter i den globale tumorområde er nemmere og hurtigere og klinisk translaterbar i form af prognostisk betydning [29].

Vi vurderede virkningen af ​​det primære antistof. Data viste, at CD66b positiv TAN måske bedre prognostisk værdi end CD15. Men i undergruppen, som havde OS som endpoint, data skal fortolkes med forsigtighed, da antallet af undersøgelser, der vurderer intratumorale neutrofiler med CD15 antistoffet blev små (n = 2). Leukocytter udtrykker mange celleoverflademarkører, men CD66b er begrænset til aktiverede neutrofiler [39] [40]. Mens CD15, også kaldet sialyl Lewis x (sLex), udtrykkes på overfladen af ​​leukocytter [41], hovedsagelig i neutrofiler, eosnophils, og en del af monocytter, og afspejler ikke aktiveringen status af neutrofiler. Desuden har CD15 blevet påvist at blive udtrykt lejlighedsvis på tumorceller [42], [43]. Ingen undersøgelse har vurderet begge antistoffer parallelt.

De vurderingsmetoder af TAN blev varieret i den foreliggende undersøgelse. Semikvantitativ metoder er nemt og hurtigt, men subjektive og inter-observatør variationer kan eksistere. Stereologi vurderinger er objektive og reproducerbare, men besværlig, besværlige og kræver specialiseret uddannelse. Digital billedanalyse (DIA) er en ny, high-throughput metode til automatiserede kvantitative vurderinger af immunofarvede sektioner, men kan stadig være følsomme over for variationer ved vævsbehandling, IHC-protokoller, uspecifik farvning, og definition af region af interesse. Men for klinisk relevans og anvendelighed TAN vurderinger er berettiget mere effektive metoder. For nylig, en sammenlignende undersøgelse viste DIA-protokoller til at give hurtige, robuste, og potentielt klinisk relevante resultater med prognostisk information kan sammenlignes med den betydeligt besværlige stereologi metode [44].

Flere kilder til heterogenitet bør overvejes i nærværende undersøgelse . Statistisk heterogenitet kan skyldes forskellene i de typer af carcinomer, fremgangsmåden og evaluering af farvning, primært antistof, neutrofil lokalisering, vurderingsmetode, cut-off kriterier, cut-off-værdi, de variabler, der anvendes til matchning og justering. Selvom alle de nævnte potentielle afvigelser dataene, var stabile og overbevisende, som det fremgår af følsomhedsanalyse og trim-and-fill analyse.

Vi har ikke anslå de samlede timer i alle justerede data som HRs nogle negative resultaterne blev ikke rapporteret i trinvis Cox regressionsanalyser fordi de ikke var i ligningen. Afskæringsværdierne var forskellige i hver undersøgelse. 14 studier anvendt medianen eller gennemsnitlige niveauer, som afskæringsværdier, og kun en undersøgelse anvendte fast cut-off værdi. Det understreger vigtigheden af ​​at bekræfte en “standardiseret” cut-off værdi for fremtidige undersøgelser. Desuden kan forskellige primære antistoffer og metoder til evaluering farvning medføre forskellige resultater. Derfor, for at forbedre kvaliteten af ​​forskere er brug fremtidige standardiserede protokoller.

Vores undersøgelse har begrænsninger. Først blev alle eligibly litteratur i denne metaanalyse publiceret på engelsk. Dette kan under repræsentere negative studier i metaanalysen [45]. For det andet, kan flere elementer påvirker poolede HRs, såsom forskelle i det land, befolkning, karakteristika for patienterne, opfølgning tid, cut-off kriterier, cut-off værdi og de variabler, der anvendes til at matche og justering. For det tredje, der var nogle mindre forskelle mellem den nøjagtige HR og de ekstrapolerede data, ifølge Tierney metode [24].

Konklusion

Sammenfattende meta-analyse viste høje niveauer af intratumorale neutrofiler var signifikant associeret med ugunstige overlevelse og tilbagefald i human cancer, især i HCC og ICC, HNC, NSCLC og RCC. Endvidere kunne CD66b primære antistof være et bedre valg til vurdering af prognostiske rolle TAN snarere end CD15 siden CD66b-positive antigen er tildelt aktiverede neutrofiler. Yderligere forskning for at forstå mekanismen og funktionaliteten af ​​TAN i kræft opfordres.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0098259.s001

(DOC)

Tak

Forfatterne vil gerne takke alle investigatorer i primære studier og alle medlemmer af vores team. Desuden takker vi FD, Hanne Krogh Jensen, og Andreas Carus for at give os de upublicerede data.