PLoS ONE: Den Indflydelse af hormonelle faktorer på risikoen for at udvikle livmoderhalskræft og Pre-Kræft: Resultater fra EPIC Cohort

Abstrakt

Baggrund

Udover HPV, høj paritet og hormonal antikonception er blevet forbundet med livmoderhalskræft (CC). Men de fleste af beviserne kommer fra retrospektive case-kontrol-studier. Formålet med denne undersøgelse er at prospektivt vurdere sammenhænge mellem hormonelle faktorer og risiko for at udvikle livmoderhalskræft intraepithelial neoplasi grad 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) og invasiv livmoderhalskræft (ICC).

Metoder og Resultater

Vi fulgte en kohorte af 308,036 kvinder ansættes i den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC) Study. Ved tilmelding, deltagere gennemførte et spørgeskema og forudsat serum. Efter en 9-års median opfølgning, blev 261 ICC og 804 CIN3 /SNG tilfælde rapporteret. I en indlejret case-kontrol undersøgelse, blev sera fra 609 tilfælde og 1.218 matchede kontroller testet for L1 antistoffer mod HPV-type 11,16,18,31,33,35,45,52,58, og antistoffer mod

Chlamydia trachomatis

og

Menneskelig herpesvirus 2

. Multivariate analyser blev udført for at estimere hazard ratio (HR), odds ratio (OR) og tilsvarende konfidensinterval 95% (CI). Den kohorte Analysen viste, at antallet af fuldbårne graviditeter var positivt associeret med CIN3 /CIS risiko (p-trend = 0,03). Varighed af oral prævention brug var forbundet med en signifikant øget risiko for både CIN3 /CIS og ICC (HR = 1,6 og HR = 1,8 henholdsvis ≥15 år

versus

aldrig bruge). Nogensinde brug af menopausal hormonbehandling var forbundet med en nedsat risiko for ICC (HR = 0,5, 95% Cl: 0,4-0,8). En ikke-signifikant nedsat risiko for ICC med nogensinde brug af intrauterin enheder (IUD) blev fundet i nested case-kontrol-analyse (OR = 0,6). Analyser begrænset til alle tilfælde og HPV seropositive kontroller gav lignende resultater, afslører en betydelig omvendt sammenhæng med IUD til kombineret CIN3 /CIS og ICC (OR = 0,7).

Konklusioner

Selvom HPV er den nødvendige årsag til CC, vores resultater antyder, at flere hormonale faktorer er risikofaktorer for cervikal carcinogenese. Overholdelse af gældende cervikale retningslinjer kræftscreening bør minimere den øgede risiko for CC forbundet med disse hormonelle risikofaktorer

Henvisning:. Roura E, Travier N, Waterboer T, de Sanjosé S, Bosch FX, Pawlita M, et al . (2016) Den Indflydelse af hormonelle faktorer på risikoen for at udvikle livmoderhalskræft og Pre-Kræft: Resultater fra EPIC Kohorte. PLoS ONE 11 (1): e0147029. doi: 10,1371 /journal.pone.0147029

Redaktør: Robert D. Burk, Albert Einstein College of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: August 3, 2015; Accepteret: December 27, 2015; Udgivet: 25 januar 2016

Copyright: © 2016 Roura et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Data ejet af konsortiet proteasehæmmere for EPIC-projektet, og de kan være til rådighed efter anmodning til EPIC styringsudvalget sekretariat ([email protected])

Finansiering:. arbejdet blev delvist støttet af tilskud fra Instituto de Salud Carlos III (spanske regering) (tilskud FIS PI08 /1308, PI13 /00053, RCESP C03 /09, RTICESP C03 /10, RTIC RD06 /0020/0095, RD12 /0036/0056, RD12 /0036/0018, og CIBERESP) og fra Agencia de gestio d’Ajuts Universitaris i de Recerca – Generalitat de Catalunya (Cataloniens regering) (tilskud AGAUR 2005SGR00695, 2009SGR939 og 2009SGR126, 2014SGR1077, 2014SGR2016). Koordineringen af ​​EPIC er økonomisk støttet af Europa-Kommissionen (GD-SANCO) og Den Internationale Agentur for Kræftforskning. De nationale årgange understøttes af forskningsfonden Health (FIS) i den spanske sundhedsministerium (Exp P10710130), regionale regeringer Andalusien, Asturien, Baskerlandet, Murcia (nr. 6236), Navarra og den catalanske Institute of Oncology, La Caixa (BM 06-130), RTICC-RD06 /10091 (Spanien); Dansk Kræftens Bekæmpelse (Danmark); Ligue contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (Frankrig); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum og Forbundsministeriet for Uddannelse og Forskning (Tyskland); Den Hellenske Health Foundation (Grækenland); Italienske sammenslutning for Kræftforskning (AIRC) og National Research Council (Italien); Hollandske ministerium for offentlig sundhed, velfærd og sport (VWS), Holland Cancerregisteret (NKR), LK forskningsmidler, hollandsk Forebyggelse Funds, hollandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland) World Cancer Research Fund (WCRF) og statistik Holland (Nederlandene) ; Svensk Cancer Society, svensk videnskabelige råd og regionale regering Skåne og Västerbotten (Sverige); Cancer Research UK, Medical Research Council (Det Forenede Kongerige); Norges Forskningsråd, norsk Cancer Society, University of Tromsø (Norge). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Forkortelser : CC, livmoderhalskræft; CI, konfidensinterval; CIN3, Cervikal intraepitelialneoplasi grad 3; CIS, carcinoma in situ; CT, Chlamydia trachomatis; EPIC, europæisk Prospective Investigation i Kræft og Ernæring; FTP, Full sigt graviditet; HHV-2, Human herpesvirus 2; HPV, humant papillomvirus; HR, Hazard Ratio; HT, hormonbehandling; IARC, Internationale agentur for kræftforskning; ICC, Invasive Livmoderhalskræft; IUD, spiral; OR, Odds Ratio; OC, Oral svangerskabsforebyggende midler; SCC, pladecellecarcinom; Sexsygdomme, Seksuelt overførte infektioner

Introduktion

Livmoderhalskræft (CC) er den fjerde mest almindelige kræftform blandt kvinder i hele verden med en anslået 528.000 nye tilfælde og den fjerde mest almindelige årsag til kvindelig død af kræft med en anslået 266.000 dødsfald i 2012 [1]. Human papillomvirus (HPV) er en af ​​de mest almindelige seksuelt overførte infektioner verden over. Faktisk er de fleste seksuelt aktive kvinder vil blive inficeret med HPV løbet af deres levetid, selvom størstedelen af ​​HPV-infektioner er ryddet inden for 2 år [2,3]. HPV-genotyper er klassificeret som lav risiko eller høj-risiko baseret på deres tilknytning til livmoderhalskræft (CC) [4]. Det er velkendt, at vedvarende infektion med HPV-genotyper i højrisikogruppen er nødvendig men ikke tilstrækkelig årsag til CC [5]. Således, ud over HPV er nødvendigt at inddrage andre faktorer til at inducere cervikal carcinogenese. Høj paritet og hormonelle præventionsmidler har længe været anerkendt som potentielle cofaktorer af CC [5]. En omfattende gennemgang foretaget af Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) klassificeret brugen af ​​kombinerede orale præventionsmidler (OC) som kræftfremkaldende for mennesker, og dette blev til dels baseret på de rapporterede foreninger med CC [6]. En kollaborativ poolet reanalyse evaluere CC, hormonel prævention og paritet fundet en øget risiko for CC i OC brugere nuværende og langsigtede, en reduceret risiko efter at have stoppet disse hormoner [7], og positive associationer til både antallet af fuldbårne graviditeter (FTP ) og en tidlig alder ved første FTP [8]. Desuden resultaterne fra det europæiske Prospective Undersøgelse Cancer and Nutrition (EPIC) viste, at cirkulerende niveauer af kønssteroider hormoner testosteron og eventuelt østradiol blev også positivt involveret i ætiologien af ​​CC [9]. Men selv om disse foreninger er generelt overensstemmelse mellem undersøgelser, skal det bemærkes, at beviserne for en rolle af hormoner i livmoderhalskræft carcinogenese meste stammer fra retrospektive case-kontrol undersøgelser, som ikke altid tager hensyn til HPV. Således er formålet med denne undersøgelse er at prospektivt undersøge potentielle sammenhænge mellem hormonelle faktorer og risiko for at udvikle livmoderhalskræft og præ-kræft ved hjælp af data fra et stort prospektivt studie, der desuden bruger serologiske markører for HPV eksponering.

Materialer og metoder

Den EPIC kohortestudie

EPIC studiet er et stort prospektivt kohorte studie med 521,448 deltagere (367,993 kvinder og 153,455 mænd) rekrutteret mellem 1992 og 2000 gennem 23 centre i 10 europæiske lande: Danmark, Frankrig, Tyskland, Grækenland, Italien, Holland, Norge, Spanien, Sverige og det Forenede Kongerige. De fleste af EPIC deltagerne var i alderen mellem 35 og 70 år. Procedurerne for undersøgelse, er beskrevet nærmere andetsteds [9,10]. Ved rekruttering, deltagerne gav deres skriftligt informeret samtykke og udfyldte spørgeskemaer om deres kost, medicinsk og livsstil historie. De blev også opfordret til at give blodprøver for fremtidig testning af markører af interesse. Den EPIC Undersøgelsen blev godkendt af de etiske komiteer fra hvert center.

studiepopulation

Af de cirka 370.000 kvinder deltog i undersøgelsen, kvinder ikke var berettiget til denne analyse, hvis de havde udbredt kræft eller pre-cancer (n = 22.180), ufuldstændig opfølgning (n = 2295), hysterektomi (n = 34.973) eller ufuldstændige livsstil spørgeskema (n = 509) ved baseline. Dette efterlod i alt 308,036 kvinder i disse analyser.

Identifikation af sager og opfølgende

Tilfælde af cervikal intraepithelial neoplasi grad 3 (CIN3) /carcinoma in situ (CIS) og invasive livmoderhalskræft cancer (ICC) blev identificeret gennem flere metoder, herunder en rekord sammenkædning med populationsbaserede kræftregistre (Danmark, Italien, Holland, Norge, Spanien, Sverige og det Forenede Kongerige), sygesikring optegnelser, hospital-baseret kræft og patologi registre og aktiv opfølgning af forsøgspersoner (Frankrig, Tyskland og Grækenland). Data om vital status blev opnået fra dødsårsagsregistre på regionalt og nationalt plan. Livmoderhalskræft sager omfattede kun de kvinder med første primær hændelse kræft i henhold til den internationale sygdomsklassifikation, 10. revision (kode C53: livmoderhalsen). I modsætning til ICC, konstatering af CIN3 /CIS tilfælde ikke systematisk gjort i alle kræftregistre og EPIC centre. Opfølgning tid blev beregnet mellem datoen på rekruttering og datoen på diagnose for sager eller datoen på censurere (død, tab af opfølgning eller slutningen af ​​follow-up) for ikke-sager. Afslutningen på opfølgning varierede fra December 2003 til december 2006 afhængigt af centret. Den mediane follow-up tid i denne kohorte var omkring 9 år (25

th-75

percentil: 7.5-10.8 år) at bidrage med i alt 2.775.235 personer-år. Blandt de 308,036 kvinder indgår i den endelige analyse blev identificeret 1.065 tilfælde: 261 ICC tilfælde og 804 CIN3 /SNG sager. Detaljeret tumorhistologi blev angivet for 953 tilfælde (89%), hvoraf 901 (95%) blev klassificeret som pladecellecarcinom (SCC, 712 in situ og 189 invasive) og 52 (5%) som adenocarcinom (9 in situ og 43 invasive).

indlejret case-kontrol undersøgelse

En indlejret case-kontrol undersøgelse i EPIC kohorten blev gennemført for at give mulighed for justering af serologiske markører for HPV og andre seksuelt overførte infektioner (SOI) selv om denne strategi indebærer et lavere antal forsøgspersoner. For hver sag med tilgængelige blodprøve blev to matchede kontrolpersoner tilfældigt udvalgt fra kræft-fri kohorte af kvinder, der var i fare på tidspunktet for diagnosen af ​​den tilsvarende sag. Matchende kriterier inkluderet: studiecenter, alder ved rekruttering (5 års intervaller), menopausal status (præ-, peri- og postmenopausal), opfølgning tid, dato, tid og faste status ved blodprøvetagning og blandt præmenopausale kvinder, fase af menstruationscyklus [9]. Ca. 70% af ICC tilfælde og 53% af CIN3 /CIS tilfælde identificeret i kohorte forudsat serumprøver, hvilket giver i alt 609 sager (184 ICC og 425 CIN3 /SNG) og 1.218 kontroller for analyserne.

serologisk testning

HPV serologi blev udført på det tyske Cancer Research Centre i Heidelberg, Tyskland. Assay procedurer er forklaret i detaljer tidligere [11,12]. Kort beskrevet antistoffer mod capsidproteinet L1 af højrisiko mucosal HPV-typerne 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58, og af lav-risiko mucosal HPV-type 11 blev testet ved glutathion-S-transferase-opsamling og fluorescerende bead-baserede multiplex serologi [13-15]. For de indlejrede case-kontrol analyser, HPV L1 seropositivitet refererer til, at der for mindst én af de ni HPV-typer analyserede, og højrisiko HPV L1 seropositivitet refererer til positivitet for mindst én af de otte HPV-typer med høj risiko analyseret.

Serum antistoffer mod

Chlamydia trachomatis

(CT) og

Menneskelig herpesvirus 2

(HHV-2) blev testet på hospitalet Santa Creu i Sant Pau i Barcelona, ​​Spanien. Vi brugte det kommercielle assay Chlamydia MIF IgG (Focus Diagnostics, Cypress, CA, USA) til påvisning af CT IgG serum antistoffer udføres af microimmunofluorescence, og det kommercielle kit HerpeSelect® 2 ELISA IgG (Focus Diagnostics, Cypress, CA, USA) for påvisning af antistoffer mod HHV-2 evalueret af et enzymimmunoassay. De positive resultater af HHV-2 antistoffer blev bekræftet ved en membran-baseret immunassay med biokitHSV-2 Rapid Test (Biokit USA, Lexington, MA, USA).

Alle serologiske analyser udførtes blindet for fagets karakteristika .

statistiske analyser

Multivariate hazard ratio (HR) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) blev anslået til at vurdere risikoen for CIN3 /CIS og ICC i forhold til flere hormonelle risikofaktorer ved hjælp Cox proportional hazard regressionsmodeller. I alle analyser, blev alder anvendt som den underliggende tid variable, og modellerne blev stratificeret efter alder ved rekruttering (i ét-årige kategorier) og studiecenter. Den proportionale farer antagelse blev evalueret for alle modeller monteret ved hjælp af tests baseret på vægtede residualer. Tests for lineær tendens blev udført ved hjælp af kontinuerlige variabler.

Vi skønnede HR for variabler relateret med hormonelle faktorer indsamlet på rekruttering. De paritet-relaterede variabler evalueret i disse analyser var følgende: nogensinde FTP (aldrig nogensinde), antal FTP (1, 2, 3, ≥4), alder ved første FTP (≥30, 25-29, 21-24 , ≤ 20 år), og antallet af provokerede aborter (1, ≥2) hvis nogen (aldrig nogensinde). Self-rapporterede baseline menopausal status blev defineret som postmenopausal (ingen menstruation i de sidste 12 måneder eller bilateral ovariektomi), perimenopausale ( 9 menses i de seneste 12 måneder), og præmenopausale (regelmæssig menstruation i de seneste 12 måneder). Kvinder med ukendt overgangsalderen status blev klassificeret som postmenopausal hvis de var 55 år eller derover, perimenopausale hvis de var mellem 46 og 55 år og præmenopausale da de var mindre end 46 år på rekruttering. Vi skønnede de kumulative års menstruation cykling som forskellen mellem den alder, overgangsalderen (for postmenopausale kvinder), eller af den alder, rekruttering (for præ- og perimenopausale kvinder) og den alder, menarche minus den samlede tid at være gravid (antal FTP x 9 måneder) og den samlede tid ved hjælp anvendelsesforhold; denne variabel blev kategoriseret i kvintiler: ≤19.50, 19.51-26.76, 26.77-31.50, 31.51-35.50, ≥35.51 år. De eksogene hormon-relaterede faktorer evaluerede inkluderet: OC brug (aldrig nogensinde tidligere, nuværende), varighed af OC brug (≤1, 2-4, 5-9, 10-14, ≥15 år), latenstid af OC brug eller gang siden første brug (≤ 10, 11-20, ≥21 år), og aktualitet OC brug eller tid siden sidste brug (≤ 5, 6-14, ≥15 år) blandt tidligere p-pillebrugere. Anvendelse af spiral (IUD) blev også analyseret og dikotomiseret som aldrig og altid IUD brug. Blandt post- og perimenopausale kvinder, blev brugen af ​​overgangsalderen hormonbehandling (HT) vurderet som: HT brug (aldrig nogensinde tidligere, nuværende), varighed af HT brug (≤1, 2-4, ≥5 år) og HT-formulering (østrogen alene, progesteron alene, en kombination af østrogen /progesteron). Ovariektomi blev også vurderet (ingen, ensidig, bilateralt). Kombinerede variabler ved hjælp af antallet af FTP og alder ved første FTP, varighed og aktualitet OC brug, og antallet af FTP og varighed af OC brug blev også skabt og evalueret. Følgende variabler blev også analyseret, men ikke medtaget i tabellerne præsenteret, fordi de enten var collinear med den endelige udvalgte variable eller ikke forbundet med risiko i en af ​​de analyser: gang siden første FTP, graviditeter, levendefødte, dødfødte, aborter, amning, alder startes og stoppes OC brug, brug af forskellige piller (kondomer, sæddræbende cremer, aflukning af æggelederne, rytme metoder, mellemgulvet, vasektomi), alder begyndte HT brug, type HT (oral, injicerbar, aktuelt), overgangsalderen status, alder ved menarche , og alder ved overgangsalderen

Vi brugte trinvis regression modellering til vurdering potentiel confounding af andre variabler, såsom:. body mass index (BMI, undervægtige ( 18,5), normal (18,5-25), overvægt (25 -30), fede (≥30)), civilstand (single, gift /samlevende, fraskilt /separeret, enker), uddannelsesniveau (none, folkeskole, teknisk /faglig skole, gymnasiet, universitetsuddannelse), fysisk aktivitet ( inaktive, moderat inaktive, moderat aktiv, og aktiv, ved hjælp af en valideret Cambridge fysisk aktivitet Index [16]), og rygevaner (aldrig, tidligere og varighed 15 år, tidligere og varighed ≥15 år, nuværende og intensitet 10 cig /dag, strøm og intensitet ≥10 cig /dag). Antal FTP (0, 1, 2, 3, ≥4), OC brug og varighed (aldrig, forbi for 10 år, tidligere for ≥10 år, aktuel for 10 år, aktuelle for ≥10 år), og overgangsalderen status med HT brug (præmenopausale, peri- og postmenopausale og ikke HT-brugere, peri- og postmenopausale og HT-brugere) blev anvendt som justering variabler når det er relevant.

i nested case-kontrol-analyse, flerdimensionale odds nøgletal (eller), og 95% CI blev anslået til at vurdere risikoen for CIN3 /CIS og ICC i forbindelse med hormonelle faktorer ved hjælp af betingede logistiske regressionsmodeller. Modeller blev justeret for HPV L1 serologi, CT serologi, HHV-2 serologi, og andre potentielle forstyrrende faktorer (BMI, ægteskabelig status, uddannelsesniveau, fysisk aktivitet, rygevaner OC brug og varighed, antal FTP og overgangsalderen status med HT brug (alt efter omstændighederne)). Ubetinget logistisk regressionsanalyser blandt alle tilfælde og HPV L1 seropositive kontroller blev også udført, herunder de matchende variable i modellerne som justering kovariater. Tests for samspil mellem hormonelle variabler og andre risikofaktorer var baseret på sandsynligheden kvotientkriteriet sammenligne modeller med og uden interaktion vilkår.

Når det er relevant, variabler omfattede en manglende eller ukendt kategori for at undgå udelukkelse af deltagere i regressionsmodeller. Alle statistiske tests var 2-halede, og p-værdier under 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af R-programmeringssprog (R Development Core Team, 2005, https://www.R-project.org).

Etik erklæring

Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke , og undersøgelsen blev godkendt af de lokale etiske råd i de deltagende lande (Athen: University of Athens Medical School, Cambridge: Norwich District etiske komité, Danmark (Århus, København): Landsudvalget på Health Research Ethics, Frankrig (Paris) : Comité de Protection des Personnes; Heidelberg: etiske komité i Heidelberg University Medical School, Internationale agentur for kræftforskning: IARC etiske komité, Imperial College: Imperial College Research Ethics Committee [ICREC] Italien (Firenze, Milano, Napoli, Ragusa , Torino): Comitato Etico Indipendente, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Firenze: Comitato Etico Locale Azienda Sanitaria di Firenze, Malmo: etiske komité af Lundst University, Holland (Bilthoven og Utrecht): Medicinsk Etisk Udvalg (METC = Medisch Ethische Toetsingscommissie) på University Medical center Utrecht (UMCU), Utrecht, Nederlandene; Norge: Regional etisk komité for Nordnorge og den norske Datatilsynet; Oxford: Skotland A Research Ethics Committee; Potsdam: Ethikkommission der Landesärztekammer Brandenburg Cottbus, Deutschland; Spanien (Asturias, Barcelona, ​​Granada, Murcia, Navarra, San Sebastian): CEIC Comité de Etica de Investigación Clínica; Torino: Human Genetik Foundation Torino: etiske komité; Umeå:. Umeå Regional Etisk Review Board) og den interne Review Board for Det Internationale Agentur for Kræftforskning

Resultater

Baseline karakteristika for sager og ikke-sager indgår i kohorte analysen har været rapporteret tidligere (S1 Table) [11]. Kort fortalt blev de fleste CIN3 /SNG sager rekrutteret fra Det Forenede Kongerige (37,1%), Sverige (20,8%) og Norge (15,0%), og de fleste af ICC sager var fra Sverige (16,9%), Det Forenede Kongerige (13,4 %), Danmark (12,6%) og Frankrig (11,5%). CIN3 /SNG tilfælde var yngre end ICC sager. I forhold til ikke-sager, kvinder med CIN3 /CIS eller ICC var mere tilbøjelige til at være single eller adskilt, at ryge, at have nogensinde brugte p-piller, og for at være præmenopausale. Kendetegnene for de kvinder, der indgår i allerede er beskrevet i to tidligere artikler [11,12]. Den nested case-kontrol-analyse

Tabel 1 viser sammenhængen mellem faktorer relateret til endogene hormoner og risikoen for at udvikle CIN3 /CIS og ICC ved studiedesign (fuld kohorteundersøgelse og indlejret case-kontrol undersøgelse). I begge analyser risikoen for CIN3 /CIS steget markant med stigende antal FTP. I modsætning til ICC, blev der observeret en ikke-signifikant nedsat risiko blandt kvinder, der nogensinde har haft en FTP. En nedsat risiko for CIN3 /CIS og ICC blev observeret med faldende alder ved første FTP, men kun i case-kontrol undersøgelse og dette var kun statistisk signifikant for CIN3 /CIS. I begge studiedesign, en ikke-signifikant nedsat risiko for CIN3 /CIS blev observeret blandt kvinder, der havde mere end én provokeret abort. Men for ICC blev fundet en øget risiko blandt kvinder, der havde mindst én provokeret abort, men foreningen var statistisk signifikant kun i kohorteundersøgelse. Når analyserne blev justeret eller stratificeret efter antal FTP, størrelsen af ​​de point skøn over de foreninger med begge udfald forblev meste uændret (data ikke vist). Kvinder med højere levetid års menstruationscyklus havde en lavere risiko for CIN3 /CIS i begge studier og af ICC i kohorteundersøgelse.

Når analyserne var begrænset til af tomme kvinder, og gensidigt korrigeret for antal FTP og alder ved første FTP, blev effekten af ​​antallet af FTP for CIN3 /CIS risiko opretholdes i den fulde kohorte analyse (HR = 1,6, 95% CI: 1,1-2,3), og var af borderline statistisk signifikans i nested case-control undersøgelse (OR = 2,1, 95% CI: 1,0-4,6; data ikke vist). Ingen foreninger blev fundet for ICC risiko.

Tabel 2 opsummerer foreninger med faktorer relateret til eksogene hormoner. Aktuel brug af p-piller og stigende års brug blev begge forbundet med CIN3 /CIS og ICC i kohorteundersøgelse, selvom tendensen var kun statistisk signifikant for CIN3 /CIS. I forhold til de nuværende brugere, stigende år siden sidste OC brug var forbundet med en reduktion i risikoen for at udvikle CIN3 /CIS i kohorteundersøgelse. I case-kontrol blev fundet undersøgelse foreninger i samme retning, men nåede ikke statistisk signifikans. Nogensinde brug af HT blandt peri- og postmenopausale kvinder faldt betydeligt risikoen for ICC i begge undersøgelser. Vi fandt en nedsat risiko for ICC med varigheden af ​​HT brug, men tendensen nåede ikke statistisk signifikans. I modsætning til CIN3 /CIS vi fandt en statistisk signifikant nedsat risiko med mange års HT i case-kontrol undersøgelse. Lignende resultater blev opnået, når analyser, hvor begrænses til kun postmenopausale kvinder (data ikke vist). Vi vurderede også virkningen af ​​HT-formulering at finde en ikke-signifikant øget risiko for CIN3 /CIS for brugere af overgangsalderen østrogener alene (HR = 1,7, 95% CI: 0.9-3.1, for evigt

versus

aldrig brugere) og manglende forening for kombinerede formuleringer (data ikke vist). Virkningen af ​​progestin alene kunne ikke vurderes på grund af det lave antal eksponerede individer. For ICC, mest udsatte tilfælde brugte en slags kombination af hormoner, der viser et grænsetilfælde omvendt sammenhæng (HR = 0,6, 95% CI: 0,3-1,0, for evigt

versus

aldrig brugere). Der var ikke nok sager til at vurdere effekten af ​​østrogen eller progestin alene (data ikke vist). Vedrørende IUD brug, blev en ikke-signifikant omvendt sammenhæng med både CIN3 /CIS og ICC risiko observeret i nested case-control undersøgelse.

Når den kombinerede effekt af varighed og aktualitet OC brug blev evalueret, risikoen for CIN3 /CIS faldt progressivt med stigende år siden sidste brug (data ikke vist). Dette mønster blev ikke observeret for ICC risiko.

I begge studiedesign, blev den kombinerede effekt af antallet af FTP og varighed af OC brug analyseret, og viste en signifikant øget risiko for CIN3 /CIS med stigende antal FTP inden for hver kategori af OC brug (S2 tabel). Kvinder med 4 eller flere FTP havde en fire-fold risiko inden for hver kategori af OC brug i forhold til kvinder, der var født og må aldrig brugt p-piller. Testen af ​​interaktion mellem OC brug og FTP nåede statistisk signifikans i kohortestudie (p = 0,004). I modsætning til ICC vi kun fundet en marginal øget risiko blandt flergangsfødende kvinder, der brugte p-piller i mere end 5 år i kohorteundersøgelse

Med hensyn foreninger ved histologisk type, risikoen for SCC viste samme overordnede mønster.: øget risiko for CIS med antallet af FTP og års OC brug og nedsat risiko med mange års HT brug, og øget risiko for invasiv SCC med mange års OC brug og nedsat risiko med mange års HT brug (data ikke vist). Vedrørende adenokarcinomer, kunne foreninger ikke vurderes nøjagtigt på grund af det lille antal sager (52 sager i kohorteundersøgelse og 33 tilfælde i nested case-control undersøgelse for både in situ og invasive adenokarcinomer). Ikke desto mindre viste disse analyser ikke væsentlige og svage positive associationer med antallet af FTP og OC brug for invasiv adenokarcinom, og en ikke-signifikant omvendt sammenhæng med HT brug (data ikke vist).

Analyser begrænset til lande med screeningsprogrammer (det Forenede Kongerige, Sverige, Danmark, Norge) ikke væsentligt ændre størrelsen af ​​foreningerne for flere risikofaktorer (data ikke vist).

tabel 3 viser foreninger begrænset til alle tilfælde og HPV L1 seropositive kontroller i den nested case-control undersøgelse. I denne analyse antal FTP var stærkt forbundet med en øget risiko for CIN3 /CIS. For provokerede aborter fandt vi modsatrettede effekter for CIN3 /CIS

versus

ICC (OR = 0,5 og OR = 1,7 henholdsvis for evigt

versus

aldrig). Aktuel brug og varighed af p-piller øget risikoen for både CIN3 /CIS og ICC selvom foreningerne ikke var statistisk signifikante. HT brug og varighed blev omvendt og signifikant associeret med ICC. Endelig blev IUD brug omvendt forbundet med både CIN3 /CIS og ICC risiko uden statistisk signifikans, selv når vi kombineret CIN3 /CIS og ICC opstod betydning (OR = 0,7, 95% CI: 0,5-0,96; data ikke vist). Foreninger var stort set ens i analyser begrænset til alle tilfælde og højrisiko-HPV seropositive kontroller og i analyser, herunder kun HPV seropositive sager og kontroller (data ikke vist), afslører en betydelig omvendt sammenhæng mellem spiral brug og ICC blandt HPV-seropositive kvinder (OR = 0,3, 95% CI:. 0,1-0,9; data ikke vist)

diskussion

resultaterne af denne store prospektive kohorte undersøgelse viser, at visse endogene og eksogene hormonelle faktorer synes at være relateret til cervikal carcinogenese. Således risikoen for livmoderhalskræft præ-kræft øges med stigende antal FTP og varighed af OC brug, og faldt med stigende år siden sidste OC brug blandt tidligere brugere. For ICC, at risikoen øges med antallet af aborter og varigheden af ​​OC brug, og faldt med stigende varighed HT. En reduceret risiko for ICC blev også observeret blandt IUD brugere i nested case-control undersøgelse. Globalt foreningerne var noget stærkere i kohortestudie end i nested case-control undersøgelse. case-kontrol undersøgelse Den er nyttigt at støtte de opnåede resultater i kohorteundersøgelse, da det gav mulighed for yderligere justering af serologiske markører for HPV eksponering og andre sexsygdomme.

OC brug

Ensartede med resultater fra tidligere offentliggjorte poolede analyser [7,17], fremhævede vores undersøgelse stærke og positive associationer mellem OC brug og risikoen for livmoderhalskræft og præ-kræft; specifikt risikoen øges med stigende varighed af brug og faldt med ophør af brug. Mens IARC ringanalyse fundet en relativ risiko på 1,6 for OC langtidsbrugere med en signifikant tendens, Moreno

et al

. observeret en stærkere association (OR = 4,0). I tråd med vores resultater, disse to undersøgelser fandt også en reduceret risiko for livmoderhalskræft for brugere, som ophørte p-piller (RR = 0,8 og OR = 0,5, henholdsvis). Andre prospektive undersøgelser ikke finde sammenhænge mellem anvendelsesforhold og CIN3 /CC risiko [18-20]. Analyser kombinerer varighed og seneste tidspunkt for brug evalueret i vores undersøgelse fundet en tendens til lavere CIN3 /CIS risiko med ophør af brug for både korte og OC langtidsbrugere, styrke null forening blandt tidligere brugere og den højere risiko blandt nuværende brugere. IARC kollaborativ undersøgelse har også analyseret disse faktorer i kombination, opnå lignende mønstre af trend, men i modsætning til vores undersøgelse, for både CIN3 /CIS og ICC risiko.

Da HPV er den nødvendige årsag til CC, analyser herunder nogle måling af HPV-infektion er der behov for at vurdere den mulige resterende confounding. I vores nested case-kontrol undersøgelse omfattede vi justeringen ved HPV serologi, og vi evaluerede OC brug og CC risiko blandt alle tilfælde og HPV seropositive kontroller. Som allerede diskuteret disse resultater var stort set svarer til dem, der opnås i kohortestudie, tyder på, at vi med rimelighed kan udelukke en stor confounding virkning som følge af HPV-infektion i vores foreninger. I de sidste 10 år har de fleste af de offentliggjorte undersøgelser også overvejet HPV-infektion i deres analyser, og resultaterne var globalt sammenlignelige med dem for alle kvinder. På den anden side, de meget få undersøgelser, der har brugt serologi som HPV måling fundet modstridende resultater [21-23]. Selvom vores undersøgelse ikke udtrykkeligt indsamle data relateret til seksuel adfærd var vi i stand til at justere for serologiske markører af HPV, CT og HHV-2, samt for civilstand, som alle kan betragtes som gode surrogat indikatorer for seksuel adfærd og risiko af HPV eksponering [24]. Da resultaterne var meget konsekvent med disse justeringer, blev vi forsikret om, at de potentielle virkninger af confounding ved seksuel adfærd på vores rapporteret foreninger var minimal. Adfærdsmæssige faktorer relateret til screening for livmoderhalskræft kan også forvirre disse foreninger. Igen, selvom undersøgelsen ikke indsamler individuelle data om screening praksis, vi systematisk justeret for surrogatmarkører for screening-relateret adfærd såsom antallet af graviditeter og variabler i relation til svangerskabsforebyggende metoder i fortiden, som kan noget reducere de potentielle forstyrrende virkninger på grund til screeningpraksis. Det er også vigtigt at bemærke, at andre undersøgelser, der har korrigeret for livmoderhalskræft screening fandt positive associationer med CC risiko [7,17].

En mulig mekanisme til at forklare sammenhængen mellem OC brug og CC risiko er, at østrogener og gestagener kan interagere med hormonreceptorer, primært progesteron, der er til stede i livmoderhalsen væv og påvirke den naturlige historie af HPV-infektion.