PLoS ONE: forbrug af mejeriprodukter og endetarmskræft i den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC)

Abstrakt

Baggrund

Prospektive undersøgelser har konsekvent rapporteret lavere kolorektal cancer risici med højere indtag af total mejeriprodukter, total mælk og kosten calcium. Men mindre om, hvorvidt de inverse foreninger varierer for de enkelte mejeriprodukter med forskellige fedtindhold.

Materialer og metoder

I den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC), undersøgte vi sammenhængen mellem indtag af total mælk og mælk undertyper (hel-fedt, letmælk og skummetmælk), yoghurt, ost, og kosten calcium med kolorektal cancer risiko blandt 477,122 mænd og kvinder. Kosten spørgeskemaer blev administreret ved baseline. Multivariable hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anslået ved hjælp af Cox proportional hazard modeller, korrigeret for relevante forstyrrende variabler.

Resultater

I løbet af de gennemsnitlige 11 års opfølgning , 4,513 indfaldende tilfælde af kolorektal cancer forekom. Efter multivariable justeringer, blev det samlede forbrug af mælk omvendt forbundet med kolorektal cancer risiko (HR pr 200 g /dag 0,93, 95% CI: 0,89-0,98). Lignende inverse associationer blev observeret for hele fedtindhold (HR pr 200 g /dag 0,90, 95% CI: 0,82-0,99) og skummetmælk (HR pr 200 g /dag 0,90, 95% CI: 0,79-1,02) i de multivariable modeller . blev observeret Inverse foreninger til ost og yoghurt i de kategoriske modeller; selv i de lineære modeller, disse foreninger var ikke-signifikant. Dietary calcium blev omvendt associeret med kolorektal kræftrisiko (HR pr 200 mg /dag 0,95, 95% CI: 0,91-0,99); denne forening var begrænset til mejeri kilder til calcium kun (HR pr 200 mg /dag 0,95, 95% CI: 0,91 til 0,99), med ingen sammenhæng observeret for ikke-mejeri calciumkilder (HR pr 200 mg /dag 1,00, 95% CI : 0,81-1,24)

konklusioner

Vores resultater styrker beviser for en mulig beskyttende rolle af mejeriprodukter på kolorektal kræftrisiko.. De inverse associationer vi observerede ikke afvige med indholdet af mejeriprodukter anses fedt

Henvisning:. Murphy N, Norat T, Ferrari P, Jenab M, Bueno-de-Mesquita B, Skeie G, et al . (2013) forbrug af mejeriprodukter og endetarmskræft i den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC). PLoS ONE 8 (9): e72715. doi: 10,1371 /journal.pone.0072715

Redaktør: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, England

Modtaget: Februar 15, 2013; Accepteret: 14 Juli 2013; Udgivet 2. september, 2013 |

Copyright: © 2013 Murphy et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Koordineringen af EPIC er støttet af Europa-Kommissionen (GD-SANCO) og den Internationale Agentur for kræftforskning. De nationale årgange understøttes af danske Kræftens Bekæmpelse (Danmark); Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, og Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Frankrig); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum, og Forbundsministeriet for Uddannelse og Forskning (Tyskland); Hellenic Health Foundation, Stavros Niarchos Foundation, og det græske ministerium for sundhed og social solidaritet (Grækenland); Italienske sammenslutning for Kræftforskning, National Research Council, og Associazione Iblea per la Ricerca Epidemiologica (AIRE-ONLUS) Ragusa, Associazione Volontari Italiani Sangu Ragusa, sicilianske regering (Italien); Hollandske ministerium for offentlig sundhed, velfærd og sport, Holland Cancerregisteret, LK forskningsmidler, hollandsk Forebyggelse Funds, hollandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland) World Cancer Research Fund, og statistik Nederlandene (Holland); Europæiske Forskningsråd (tilskud nummer ERC-2009-AdG 232.997) og Nordforsk, og Nordic Center of Excellence program om fødevarer, ernæring og sundhed (Norge); Health Research Fund, regionale regeringer Andalusien, Asturien, Baskerlandet, Murcia (nr 6236) og Navarra, og Centro de Investigación Biomedica en Red en Epidemiología y Salud Pública og Instituto de Salud Carlos II (RD06 /0020) (Spanien) ; Svensk Cancer Society, svensk Videnskabelige Råd, og regional regering Skåne og Västerbotten (Sverige); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, og Wellcome Trust (UK). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den tredje mest almindelige kræftform i verden, med over 1,2 millioner nye diagnoser skønnes at have fundet sted i 2008 [1]. Variation i internationale incidensrater [2], [3] sammen med resultaterne fra vandrende undersøgelser [4], [5], tyder på, at kolorektal cancer ætiologi påvirkes af modificerbare livsstilsfaktorer, såsom kost. I den seneste WCRF /AICR Kontinuerlig opdatering Project, blev alkoholholdige drikkevarer og rødt og forarbejdet kød vurderet til at være “overbevisende” faktorer forbundet med øget risiko colorectal cancer; mens fødevarer, der indeholder kostfibre blev ligeledes dømt, men er forbundet med nedsat risiko [6]. For alt mejeriprodukter, en opdateret meta-analyse (den WCRF Kontinuerlig opdatering Project) for nylig rapporteret en 17% lavere kolorektal cancer risiko pr 400 g /dag øget indtag, [7], men oplyste, at beviser for de enkelte produkter manglede og /eller usikker .

Selv om en omvendt sammenhæng mellem indtagelse af total mælk med kolorektal kræftrisiko er konsekvent blevet observeret, [7], [8], om indholdet af mælkefedt opvejer en potentiel anti-kræftfremkaldende rolle er uklar. Dyremodeller har vist, at højt fedtindhold resultater forbrug i galde syre produktion, som igen fremmer tyktarmskræft, [9], men sammenhængen mellem mælk undertyper med forskellige fedtindhold og tarmkræft er sjældent blevet undersøgt i prospektive undersøgelser [10]. Tilsvarende hvordan andre højt fedtindhold mejeriprodukter, såsom ost og yoghurt, er forbundet med kolorektal cancer risiko er uklar, som blandede resultater er blevet rapporteret fra håndfuld tidligere prospektive undersøgelser. For forbrug ost, rapporterede fire prospektive studier null foreninger [8], [11] – [13] og en undersøgelse rapporteret en omvendt sammenhæng [14]. For yoghurt, har tre kohorteundersøgelser ikke fundet nogen sammenhæng, [8], [11], [12], men en nylig analyse inden for det europæiske Prospective Investigation ind Cancer og Ernæring (EPIC) -Italien kohorter rapporteret reducerede risici blandt dem med højere forbrug selv efter justering for calcium indtag [15].

Den vigtigste anti-kræftfremkaldende komponent indeholdt i mejeriprodukter menes at være calcium. De fleste, [8], [11], [12], [16], [17], men ikke alle [18] kohortestudier, der har undersøgt calcium indtag i forhold til kolorektal cancer har rapporteret inverse associationer. Tidligere i EPIC, en indlejret case-kontrol undersøgelse baseret på 1.248 kolorektal kræfttilfælde rapporteret højere indtag af calcium i kosten var associeret med lavere kolorektal cancer risiko [19]. Selv om denne forening afveg efter mejeriprodukter og ikke-mejeri kilder til calcium ikke blev undersøgt, og heller ikke var en potentiel ikke-lineær sammenhæng, der er blevet observeret i andre kohorter [8], [11].

I nærværende analyse, undersøgte vi, hvordan indtag af mælk med forskelligt fedtindhold (total, hel-fedt, letmælk og skummetmælk), ost, yoghurt, og kosten calcium (total, mejeri- og ikke-mejeri kilder) vedrører kolorektal cancer risiko i EPIC undersøgelsen. Den EPIC er et stort prospektivt kohorte fra 10 europæiske lande med en bred vifte af kosten indtag. Det store antal deltagere og kolorektal kræfttilfælde påløbne forudsat høj statistisk styrke til at undersøge relationer efter individuelle mejeriprodukter og på tværs kræft sub-sites.

Metoder

Outline

EPIC er en løbende multicenter prospektivt kohortestudie designet til at undersøge sammenhængen mellem kost, livsstil, genetiske og miljømæssige faktorer og forskellige former for kræft. En detaljeret beskrivelse af metoderne er tidligere blevet publiceret [20], [21]. Sammenfattende blev 521,448 deltagere (-70% kvinder) for det meste i alderen 35 år eller derover rekrutteret mellem 1992 og 2000. Deltagerne blev rekrutteret fra 23 studiecentre i ti europæiske lande: Danmark, Frankrig, Tyskland, Grækenland, Italien, Holland, Norge , Spanien, Sverige, og Det Forenede Kongerige (UK). Deltagerne blev rekrutteret fra den almindelige befolkning, med følgende undtagelser: den franske kohorte var lærer sygesikring program medlemmer de italienske og spanske kohorter omfattede medlemmer af bloddonorpopulationer foreninger og den almindelige befolkning; Den Utrecht (Holland) og Firenze (Italien) kohorter indeholdt deltagere fra mammografi screeningsprogrammer; Oxford (UK) kohorte omfattede en stor del af vegetarer, veganere, og lave kødspisere; endelig, kun kvinder deltog i kohorter af Frankrig, Norge, Napoli (Italien) og Utrecht (Nederlandene). Skriftligt informeret samtykke blev leveret af alle undersøgelsens deltagere. Etisk godkendelse for EPIC studiet blev opnået fra anmeldelse bestyrelserne i Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) og lokale deltagende centre. Undtagelser forud for påbegyndelsen af ​​analyserne inkluderet: deltagere med udbredt kræft ved indskrivning (n = 28.283); deltagere med manglende kosten, livsstil og antropometriske data (n = 6253); deltagere i den højeste og laveste 1% af distributionen for forholdet mellem energiindtaget til estimeret energibehov (n = 9600); og endelig deltagere med ekstreme samlede indtag mejeriprodukter over 2000 g /dag (n = 190). Vores undersøgelse omfattede derfor 477,122 deltagere (334,981 kvinder og 142,141 mænd).

Kost og livsstil spørgeskemaer

Dietary oplysninger over de seneste 12 måneder blev opnået ved undersøgelse baseline ved hjælp valideret land /center særlige kostbehov spørgeskemaer . I Malmö (Sverige), blev en kosten spørgeskema kombineret med en 7-dages mad registrering og interview. I Grækenland, to italienske centre, og Spanien, interviewere administreret kosten spørgeskemaer. I alle andre centre /lande, spørgeskemaerne var selvadministrerede. I Spanien, Frankrig, og Ragusa (Italien) spørgsmål er blevet struktureret efter måltider, mens det i andre lande strukturen var fødevaregrupper. Også ved baseline, blev standardiserede edb-baserede single 24-timers kosten tilbagekaldelser (24-hdr) indsamlet fra 36,994 undersøgelsens deltagere. Denne ekstra kosten vurdering blev anvendt til at kalibrere for forskelle i spørgeskemaer på tværs af lande [22]. Individuelle mejeriprodukter blev kategoriseret som mælk, ost og yoghurt. På grund af relativt lave indtag og ufuldstændige målinger på tværs af centre blev andre individuelle mælkeprodukter såsom is, fløde desserter og mælkebaserede buddinger, mælkedrikke, mejeriprodukter cremer og creamers for mælk og kaffe ikke analyseret individuelt. Samlet mælk blev vurderet som summen af ​​alle typer mælk forbruges (hel-fedt, skummetmælk, letmælk, og ikke specificeret). Letmælk blev defineret som mælk med 0,5-2,5% fedt, og skummetmælk blev defineret som havende 0,5% fedtindhold. Mælk undertype oplysninger var utilgængelig i Norge, og kun delvist tilgængelige i Tyskland, Grækenland (både hel fedtindhold kun), og tre italienske centre (Firenze, Varese, Torino, hel-fedt og kun letmælk mælk). Ost omfattede alle former for frisk, fermenteret, og modnet ost. Yoghurt omfattede naturlige og flavored i alle kohorter, og derudover fermenteret mælk i Sverige, Norge og Danmark. Indtag af calcium blev opnået fra EPIC Nutrient databasen (ENDB); hvor den ernæringsmæssige sammensætning af fødevarer på tværs af de forskellige lande er blevet standardiseret [23].

Livsstil spørgeskemaer blev brugt til at indhente oplysninger om uddannelse (anvendt som proxy for socioøkonomisk status), rygning status og intensitet, alkoholforbrug og fysiske aktivitetsniveau. Højde og vægt blev målt ved baseline undersøgelse i alle centre, bortset fra en del af Oxford, og alle de Norge og Frankrig sub-kohorter, hvor der blev selvrapporterede målinger via livsstil spørgeskema [20].

Konstatering af kolorektal cancer incidens

Population kræftregistre blev brugt i Danmark, Italien, Holland, Norge, Spanien, Sverige og det Forenede Kongerige til at identificere hændelse kræftdiagnoser. I Frankrig blev Tyskland og Grækenland kræfttilfælde under opfølgning identificeret ved en kombination af metoder, herunder: sygesikring optegnelser, kræft og patologi registre, og ved aktiv opfølgning direkte gennem undersøgelsens deltagere eller ved næste pårørende. Komplet opfølgning censurere datoer varierede blandt centre, der spænder mellem 2005 og 2010.

kræfttilfælde data blev kodet ved hjælp af 10

th revision af International Classification of Diseases (ICD-10) og den anden revision af international klassificering af Sygdomme for Oncology (ICDO-2). Proksimal tyktarmskræft inkluderet dem i coecum, tillæg, colon ascendens, hepatisk bøjning, tværgående tyktarm, og milt bøjning (C18.0-18.5). Distal tyktarmskræft inkluderet dem i nedadgående (C18.6) og sigmoid (C18.7) kolon. Overlappende (C18.8) og uspecificeret (C18.9) læsioner i tyktarmen blev grupperet blandt kun tyktarmskræft. Kræft i endetarmen inkluderet kræft opstår på recto sigmoid krydset (C19) og endetarmen (C20).

Statistisk analyse

Hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anslået bruge Cox proportional farer modeller. Alder var den primære tid variabel i alle modeller. Tid på posten var alder ved rekruttering. Afslut tid var alder på den af ​​de følgende kom først: kolorektal cancer diagnose, død, eller den sidste dag, hvor opfølgning blev anset komplet i hvert center. For at kontrollere for forskellige opfølgningsprocedurer, spørgeskema design, og andre forskelle på tværs af centre, blev modeller stratificeret efter studiecenter. Modeller blev også stratificeret efter køn og alder ved ansættelse i 1-årige kategorier. Mulig manglende proportionalitet blev vurderet ved hjælp af en analyse af Schoenfeld rester, med ingen tegn på ikke-proportionalitet detekteres [24].

kostindtag blev modelleret ved hjælp af enten kvintiler defineret tværs kohorte deltagere (total mælk, total mejeri og calcium); foruddefinerede kategorier (hel-fedt, letmælk og skummetmælk mælk: ikke forbrugere, 100, 100-199, 200-299, ≥300 g /dag); og en foruddefineret lavt indtag henvisning kategori og kvartiler defineret på tværs af de øvrige deltagere (henvisning ost kategori = 5 g /dag, yoghurt henvisning kategori = ikke-forbrugere). Indtag blev også modelleret som kontinuerte variable, med HR udtrykt pr trin på: 200 g /dag for mælk; 100 g /dag for yoghurt; 50 g /dag for ost; 400 g /dag for indtag total mejeri, og 200 mg /dag for calcium. Trend tests på tværs af indtagelse kategorier blev beregnet ved at tildele median værdi af hver indtag kvintil /kategori og modellering som kontinuerte vilkår i Cox regressionsmodeller.

Analyser for colorectal, tyktarm, proksimal tyktarm, distal colon, og rektal kræft var gennemført for begge køn kombineret som ingen interaktioner efter køn blev observeret for indtag af total mejeriprodukter (

P

= 0,26), mælk (

P

= 0,28), ost (

P

= 0,58), yoghurt (

P

= 0,51), og kosten calcium (

P

= 0,11). Resultaterne efter køn er i tabel S1, S2, S3 og S4 i File S1. Alle modeller blev justeret for samlede energiindtag, ved hjælp af den standardmodel, for at opnå isokaloriske risiko estimater og dels kontrollere for målefejl af mejeriprodukter og calcium indtag skøn. Alle modeller blev yderligere justeret for: body mass index (BMI, kg /m

2; kontinuerlig); fysisk aktivitet (inaktive, moderat inaktive, moderat aktiv, aktiv, eller mangler); rygning status og intensitet (aldrig; strøm, 1-15 cigaretter om dagen, strøm, 16-25 cigaretter om dagen, løbende, 25 + cigaretter om dagen, tidligere, quit ≤ 10 år tidligere, quit 11-20 år tidligere, Afslut 20+ år strøm, rør /cigar /lejlighedsvis, strøm /tidligere, mangler eller ukendt); uddannelsesniveau (none /grundskolen færdig, teknisk /faglig skole, gymnasiet, længere uddannelse – herunder universiteter, eller ukendt); menopausal status (præmenopausale, postmenopausal, perimenopausale /ukendt menopausal status eller kirurgisk postmenopausal); nogensinde brug af oral prævention (ja, nej eller ukendt); nogensinde brug af overgangsalderen hormonbehandling (ja, nej eller ukendt); og indtag af alkohol (ja eller nej; kontinuert, g /dag), rødt og forarbejdet kød, og fibre (både kontinuerlig, g /dag). Finere justering for kropsform blev forsøgt ved også kontrolleret for taljemål i en undergruppe af kohorten for hvilke målinger var tilgængelige. Når inkluderet i multivariable modeller, i stedet for, eller med BMI, de risikofaktorer skøn var stort set uændret; og derfor har vi justeret udelukkende med BMI. I analyserne for hele fedtindhold, letmælk og skummetmælk, modellerne omfattede kovariater som beskrevet ovenfor, plus yderligere justering for de andre mejeriprodukter undertyper. Ligeledes blev mejeri- og ikke-mejeri calcium analyser gensidigt justeret for hinanden.

For at afgøre, om kosten calcium-kolorektal cancer forening afveg ifølge antropometriske, livsstil og kosten egenskaber, vi indgår interaktion vilkår (multiplikativ skala) i separate modeller. Den statistiske signifikans af på tværs af produkter vilkår de blev evalueret ved hjælp af likelihood ratio test.

Cox proportional hazard begrænsede kubiske spline modeller blev anvendt til at undersøge mulig afvigelse fra en ikke-lineær calcium-kolorektal cancer forhold, med fem knob specificeret på medianen af ​​hvert kvintil af indtag [25]. Heterogenitet foreninger på tværs af anatomiske kræft sub-sites blev vurderet ved at beregne χ

2 statistik. Den heterogenitet på tværs af landene blev udforsket ved at tage en meta-analytisk tilgang [26]. For at vurdere mulig omvendt kausalitet, blev tilfælde diagnosticeret inden for de første 2 og 5 års opfølgning udelukket fra analyserne.

For at forbedre sammenligneligheden af ​​data på tværs af studiecentre og delvist korrekt den relative risiko estimater for måling urigtigt kostindtag blev en lineær regression kalibreringsmodel anvendes under anvendelse af 24-hdr taget ved baseline fra en delmængde af kohorten (n = 34.426 i denne analyse) [27], [28]. Den 24-hdr blev regresseret på kosten spørgeskema værdier, med justering for den samme liste over kovariater beskrevet ovenfor, og yderligere kontrol for ugedag og sæson af tilbagekaldelse målinger. Land og kønsspecifikke kalibrering modeller blev anvendt til at opnå individuelle kalibrerede værdier af eksponeringen via kosten for alle deltagere. Cox proportionel risiko regressions modeller blev derefter anvendt ved hjælp af de kalibrerede værdier for hver deltager på en kontinuerlig skala. Standarden fejl af de svækkede koefficienter blev korrigeret gennem bootstrap prøveudtagning.

P

-værdien for udviklingen i de de-svækket koefficienter blev beregnet ved at dividere de-svækkede koefficient af bootstrap-afledte standardafvigelse og tilnærme den standardiserede normalfordeling. (29)

statistiske test, der anvendes i analysen var alle to-sidet og en

P-værdi

af. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Analyser blev udført ved hjælp af SAS-version 9.1 og Stata-version 11.0.

Resultater

Efter en gennemsnitlig (SD) opfølgning på 11,0 (2,8) år, blev 4,513 kolorektal kræfttilfælde dokumenteret blandt de 477.122 deltagere. Af de 4,513 kolorektal kræfttilfælde, 2868 var kolon tumorer (1298 proximal, 1266 distal og 304 overlappende eller uspecificeret), og 1645 var rektal tumorer. De samlede personår og distribution af kolorektal kræfttilfælde efter land er vist i tabel 1. De rå kolorektal cancer incidensrater for mænd og kvinder var 12 og 7 tilfælde pr 10.000 personår hhv. Indtag af total mejeriprodukter var relativt lav i Grækenland og Tyskland og højere i Spanien, Nederlandene, og Sverige (mænd) kohorter. De laveste calcium indtag blev rapporteret i den italienske kohorte, med den højeste i Holland, UK (mænd), og Tyskland (kvinder). En højere andel af de nuværende rygere blev observeret blandt mænd og kvinder i de laveste indtag kvintiler af mejeriprodukter; mens en større andel af fysisk aktive deltagere blev observeret blandt mænd og kvinder i de højeste indtag kvintiler (tabel 2). I forhold til dem i den lavere indtag Quintiles, mænd og kvinder med højere indberettede mejeri indtag tendens til at have lavere BMIs, højere uddannelse, og rapporterede lavere indtag af alkohol, og højere indtag af kostfibre (tabel 2).

Total mælk og mejeriprodukter undertyper af fedtindholdet

Samlet mælk blev ligeledes omvendt relateret til kræftrisiko på tværs af alle steder i tarmen (colon vs. rektal

P

Uensartede = 0,83; distal colon vs. proksimal kolon

P

Heterogenitet = 0,76) (tabel 3). I kalibrerede modeller, kolorektal cancer risiko var 7% lavere for hver 200 g /dag højere indtag af total mælk. Over 17% af deltagerne rapporterede forbruge mere end én subtype mælk. De lineære inverse foreninger for colorectal, colon og rektal kræft var af tilsvarende styrke for hele fedtindhold og skummetmælk, men der var ingen signifikante foreninger for letmælk (tabel 4). Men i følsomhedsanalyser, når modellerne omfattede kun eneste forbrugere af hver mælk undertype, identiske inverse kolorektal cancer risiko estimater blev observeret for hele fedtindhold (HR pr 200 g /dag 0,87, 95% CI: 0,79-0,95), semi- skummetmælk (HR pr 200 g /dag 0,87, 95% CI: 0,78-0,97) og skummetmælk mælk (HR pr 200 g /dag 0,87, 95% CI: 0,76-0,99). (data ikke tabuleret)

Ost

Ost forbruget blev omvendt associeret med kolorektal cancer i kategoriske model (tabel 3). Foreningen var signifikant for kolon (≥56 g /dag vs. 5 g /dag HR, 0,83, 95% CI: 0,71-0,97;

P

-trenden = 0,047), men ikke endetarmskræft, selv om denne forskel var ikke signifikant (

P

Heterogenitet = 0,39). I de lineære kalibreret modeller, blev ikke-signifikante omvendte foreninger observeret for colorectal, colon og rektal kræft. For proksimal tyktarmskræft, de højeste forbrugere ( 56 g /dag) havde en 27% (95% CI: 0,58-0,93) reduceret risiko i forhold til dem forbrugende 5 g /dag, men i den kalibrerede model, denne forening var ikke signifikant. Ingen forening blev observeret for tumorer i det distale område af tyktarmen, og heterogeniteten i forbindelse med colon regionen var ikke statistisk signifikant (

P

Heterogenitet = 0,82).

Yoghurt

Yoghurt indtag var signifikant omvendt relateret til kolorektal cancer risiko i kategoriske modeller (≥109 g /dag vs. ikke-forbrugere, HR 0,90, 95% CI: 0,81-0,99;

P

-trenden = 0,043) (tabel 3). Den omvendt sammenhæng var begrænset til tyktarmen og ikke observeret for tumorer i endetarmen, selvom forskellen ikke var statistisk signifikant (

P

Heterogenitet = 0,79). Inden tyktarmen forskellen i association tværs af de distale og proximale regioner var ikke-signifikant (

P

Heterogenitet = 0,29). Ingen foreninger blev observeret i de lineære kalibrerede modeller for kræft på tværs af alle tarm steder. Efter justering for kostindtag calcium omvendt sammenhæng for tarmkræft ved hjælp af den kategoriske model ikke længere var signifikant (≥109 g /dag vs. ikke-forbrugere, HR 0,94, 95% CI: 0,85-1,04;

P

-trenden = 0,33; data ikke tabelform)

Samlet mejeri indtag

Samlet indtag mejeri var signifikant omvendt associeret til kolorektal kræftrisiko (≥490 g /dag vs.. 134 g /dag , HR 0,77, 95% CI: 0,70-0,86;

P

-trenden 0,001) (tabel 3). I kalibrerede modeller blev hver 400 g /dag højere indtag af total mejeriprodukter forbundet med en 14% lavere risiko. Den omvendt sammenhæng var af samme størrelsesorden for colon og rektal cancer (

P

Heterogenitet = 0,72); og inden for colon, der ingen tegn på heterogenitet på tværs distale og proksimale regioner (

P

heterogenitet = 0,66).

Dietary calcium

Til kosten calcium, lignende styrke omvendte foreninger blev observeret på tværs af alle steder i colorectum (colon vs. rektal

P

Heterogenitet = 0,56; distal colon vs. proksimal kolon

P

Heterogenitet = 1,00) (tabel 5). Der var ingen afvigelse fra linearitet for forholdet mellem kosten calcium og kolorektal cancer i det begrænsede cubic spline model (

P

= 0,43) (data ikke vist). Calcium indtag fra mejeriprodukter blev omvendt associeret til kræftrisiko på tværs af alle steder i tarmen. Når calcium og mælk blev inkluderet i de samme modeller, de inverse sammenslutninger for mælk svækket og blev ikke signifikant, men de betydelige inverse sammenslutninger for calcium forblev (data ikke vist). Dietary calcium fra ikke-mejeri kilder blev ikke omvendt associeret med kolorektal kræftrisiko. Sammenhængen mellem kostindtag og risiko for tarmkræft calcium ikke afvige med BMI (

P

= 0,56), taljemål (mænd

P

= 0,74; kvinder

P

= 0,64), fysisk aktivitet (

P

= 0,26), rygning status (

P

= 0,37 alkoholforbrug (

P

= 0,75), og indtag af rødt og forarbejdet kød (

P

= 0,50), og fiber (

P

= 0,65) (data ikke tabuleret).

Mellem land heterogenitet og inddragelse af prækliniske sygdom

Der var tegn på signifikant heterogenitet efter land for den samlede mejeriprodukter (

P

= 0,034) (Figur S1 i File S1). selvom risikoen anslår ≤1 blev observeret i de fleste lande Ingen foreninger var observeret i Sverige og Danmark kohorter Ikke-signifikant mellem land heterogenitet blev observeret for indtag af kosten calcium. (

P

= 0,60, figur S2 i File S1), total mælk (

P

= 0,13), ost (

P

= 0,64), og yoghurt (

P

= 0,12).

Eksklusive deltagerne med mindre end 2 og 5 års opfølgning (herunder 502 og 1.483 kolorektal kræfttilfælde henholdsvis) fra den samlede mejeri, total mælk, ost, yoghurt, og calcium indtag analyser resulteret i ubetydelige forskelle i kolorektal cancer foreninger (data ikke vist).

diskussion

i denne analyse af EPIC kohorten, efter en gennemsnitlig opfølgning på 11 år, hvor 4,513 sager påløbne, højere indtag af alle undertyper af mælk, ost, yoghurt, alt mejeriprodukter og kosten calcium fra mejeriprodukter kilder var forbundet med reduceret kolorektal cancer risiko. Samlet set vores resultater fremlagt noget bevis for divergerende relationer til høje og fedtfattige mejeriprodukter med kolorektal kræftrisiko.

omvendt sammenhæng vi observeret for det samlede forbrug af mælk svarede til, hvad der blev rapporteret af både Pooling projekt af kohorteundersøgelser og en nylig systematisk gennemgang [7], [8]. Kun få prospektive undersøgelser har tidligere undersøgt foreningerne for mælk ved fedtindhold. I Adventist Health Study, blev en stærkere omvendt sammenhæng rapporteret for fedtfri mælk forbrugere i forhold til forbrugere af mælk, der indeholder højere fedt [10]. I vores større analyse, blev lignende styrke omvendte foreninger observeret for alle mælkeproducenter undertyper, gendrive den opfattelse, at mælken-kolorektal cancer forening er forskellig alt efter fedtindhold i det mindste i intervallet indtag registreret inden EPIC.

inverse ost-kolorektal cancer forening observeret i de kategoriske modeller giver yderligere bevis, at fedtindholdet i mejeriprodukter ikke forringer eventuelle anti-kræftfremkaldende rolle. Men denne omvendt sammenhæng ikke gentaget i den lineære kalibreret model, hvor en ikke-signifikant lavere risiko blev givet. For forbrug ost, har resultaterne fra den begrænsede tidligere forskning normalt rapporteret null resultater [11] – [13]. For yoghurt, blev en omvendt kolorektal cancer forening i kategoriske model heller ikke gentaget i den lineære kalibrerede model. Nogle tyder, at mælkesyrebakterier indeholdt i yoghurtprodukter kan beskytte mod colorectal cancer [29]. For nylig, en analyse af EPIC-Italien kohorter rapporterede en 35% reduceret kolorektal cancer risiko – efter justering for calcium indtag – blandt deltagere, der forbruges mere end 25 g /dag af yoghurt sammenlignet med ikke-forbrug (mindre end 1 g /dag) [15]. Når vi desuden korrigeret for calcium indtag, den inverse kolorektal forening i den kategoriske model forsvandt. Men vores resultater ikke udelukke mælkesyre hypotese, som de typer af yoghurt forbruges tværs EPIC lande kan variere i mælkesyre indhold, og denne information ikke er blevet fanget i vores undersøgelse.

Vi observerede konsekvent inverse associationer på tværs af alle kræft sub-sites for kostindtag calcium, på linje med de fleste publicerede kohorteundersøgelser [8], [11], [12], [16], [17]. Nogle undersøgelser har rapporteret en tærskelværdi for calcium indtag (~1,000 til ~1,400 mg /dag), over hvilken reduktioner i kolorektal kræftrisiko ikke overholdes [8], [11]. I vores analyse har vi ikke observere en tærskel forening på ethvert niveau af indtag, eller enhver afvigelse fra linearitet. Vores omvendte foreninger var begrænset til mejeri kilder til calcium, som vi observerede enten nul eller svage ikke-statistisk signifikante associationer i de ikke-mejeri calcium modeller. Andre prospektive studier har rapporteret ingen sammenhæng [18], [30] eller øget risiko [16] for ikke-mejeri calcium indtag med kolorektal og tyktarmskræft. En mulig forklaring på de ikke-inverse associationer til ikke-mejeri calcium kunne være, at vegetabilske kilder til calcium – de vigtigste bidragydere til ikke-mejeri indtag blandt EPIC deltagere -contain oxalat og fytat calcium, som har vist sig at hæmme optagelsen af ​​calcium [31] . På tværs af alle EPIC centre, mælk bidrager mest til forbruget af de samlede mejeriprodukter [32]. Lactose og kasein i mælk kan øge biotilgængeligheden af ​​calcium, hvilket også kunne forklare de inverse associationer vi observeret for calcium mejeri [33]. Den primære anti-kræftfremkaldende bestanddel indeholdt i mejeriprodukter menes at være calcium [29].