PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​neutrofile lymfocyt Ratio i patienter med gastrisk kræft: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Flere undersøgelser har vist, at neutrofil lymfocyt ratio (NLR) kan være forbundet med prognosen for mavekræft (GC), men resultaterne er kontroversielle.

Metoder

Denne undersøgelse blev udført for at evaluere de prognostiske konsekvenser af neutrofile lymfocyt-forhold på GC i alle tilgængelige undersøgelser. Vi adspurgte 2 medicinske databaser, PubMed og EMBASE, at identifyall relevante undersøgelser. Data blev indsamlet fra studier, der sammenligner samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS) og progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med GC.

Resultater

Ti studier (n = 2952) evaluerede rolle NLR som en indikator for udfaldet var involveret for denne meta-analyse (10 til OS, 3 for DFS, og 2 for PFS). Samlet og sygdomsfri overlevelse var signifikant bedre hos patienter med lav NLR værdi og de samlede HRs var signifikant ved 1,83 ([95% CI], 1,62-2,07) og 1,58 ([95% CI], 1,12-2,21), hhv. For progressionsfri overlevelse, den poolede hazard ratio af NLR var signifikant ved 1,54 ([95% CI], 1,22-1,95). Ingen tegn på betydelig heterogenitet eller publikationsbias til OS og DFS blev set i nogen af ​​de inkluderede studier.

Konklusion

Denne meta-analyse viste, at forhøjet NLR kan være forbundet med en dårligere prognose for patienter med GC

Henvisning:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) Prognostisk Betydningen af ​​neutrofile lymfocyt Ratio i patienter med gastrisk kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10,1371 /journal.pone.0111906

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: Juli 25, 2014 Accepteret: 2 oktober 2014; Udgivet: November 17, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af forekomsten af ​​mavekræft er faldende, er det stadig en af ​​de hyppigste årsager til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. Forekomsten af ​​mavekræft varierer meget i de forskellige regioner, og er særlig udbredt i Østasien [2]. I Kina, hvor mavekræft er endemisk, er flere patienter diagnosticeret i midten eller sent, hvilket afspejles af dårlige overordnede overlevelse. Selv om der har været store forbedringer i diagnostik og behandlingsteknikker fleste af mavens patienterne stadig har enten regionalt eller fjern metastatisk sygdom med den 5-årige samlet overlevelse mindre end 10% [3]. Derfor er det vigtigt at identificere prognostiske faktorer for disse patienter for at udvælge patienter til skræddersy behandling. Indtil nu, er prognosen betydning af lymfeknude-status [4], dybden af ​​tumorinvasion [5] og makroskopisk tumorstørrelse [6] er velkendte inden GC. Desuden kan forhøjelser af serum tumormarkører også være en uafhængig markør for en negativ prognose [7]. Men ingen af ​​disse er blevet påvist, at være tilstrækkeligt effektiv til klinisk anvendelse. For nylig er etableret systemisk inflammation-baserede prognostiske scores blevet udforsket grundigt, såsom NLR og serum C-reaktivt protein (CRP). CRP er et akut-fase respons protein, der har vist sig at være en uafhængig prognostisk faktor for overlevelse i malignitet [8]. Dog er CRP ikke rutinemæssigt måles på mange hospitaler, og CRP-niveau viser uspecifik ændring efter behandling [9]. NLR kan blive foreslået som balancen mellem pro-tumor inflammatorisk status og anti-tumor immunstatus. Patienter med forhøjet NLR har en relativ lymfocytopeni og neutrofil leukocytose til fordel for protumor inflammatorisk respons, som fik sin prognostisk værdi hos patienter med kolorektal cancer [10], lungecancer [11], pancreas duktalt adenom [12] osv Forhøjet niveau af NLR i GC patienter kan forudsige dårligere klinisk resultat [13], mens nogle forfattere ikke var enig i de tidligere resultater [14]. Formålet med denne undersøgelse var at omfattende og kvantitativt opsummere de globale resultater at vurdere dets prognostisk værdi for patienter med GC.

Metoder

Søg strategi og støtteberettigelse kriterier

Denne meta -analyse blev henrettet i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) retningslinjer [15]. En systematisk litteratursøgning af relevante undersøgelser blev gennemført i PubMed og EMBASE frem til juni 2014. Vi brugte følgende søgetermer uden restriktioner: “NLR”, “neutrofil til lymfocyt-forholdet”, “neutrofil lymfocyt-forholdet”, “prognose” og “gastrisk kræft “eller” GC “. Desuden blev referencelister af hentede artikler også revideret for at identificere eventuelle undersøgelser, der ikke er blevet identificeret fra de indledende litteratursøgning. Undersøgelser blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) patienter med mavekræft i undersøgelserne blev histopatologisk bekræftet (2) blev rapporteret neutrofil-lymfocyt forholdstallene (3) de evaluerede corelation mellem neutrofil lymfocyt-forholdet og overlevelse resultatet af GC og (4), hvis undersøgelser ‘hazard ratio (HRS) ikke var direkte repored, estimering af HR kunne rekonstruere af andre data. Artikler blev udelukket fra meta-analyse baseret på følgende kriterier: (1) breve, konference abstracts, ledere, oversigtsartikler, ikke fuld tekst på engelsk, undersøgelser af kræft celle og dyremodel og irrelevante studier (2) undersøgelser havde overlappende eller duplikere data (3) undersøgelser har undladt at præsentere cut-off værdi for forhøjet NLR.

kvalitetsvurdering

kvaliteten af ​​undersøgelserne blev vurderet i henhold til Newcastl-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] af to vurderinger (Xi Z og Wei Z). Denne skala omfatter tre aspekter af evaluering: udvælgelse, sammenlignelighed, og udfaldet mellem sagen og kontrolgruppe. Undersøgelser, der scorede ≥6 blev tildelt som høj kvalitet studier. Enhver uenighed blev løst ved diskussion.

Dataudtræk

To efterforskere uafhængigt evalueret og udpakkede data. Alle undersøgelser var dobbelt-tjekket af både og uenigheder blev løst ved konsensus. De udtrukne data elementer i denne anmeldelse omfattede følgende: (1) detaljer offentliggørelse, herunder første forfatters efternavn, udgivelsesår, og oprindelsen af ​​den undersøgte population (2) kendetegn for den undersøgte population, herunder prøve størrelse, alder, og stadium af sygdom og (3) HR af NLR til OS, DFS og PFS samt deres 95% CIS og p-værdier og (4) opfølgning tid (5) cut-off værdier for forhøjet HR. Hvis data for HR ikke var tilgængelige, vi udvindes det samlede antal observerede dødsfald og antallet af patienter i hver gruppe til at beregne HR. Data blev udtrukket fra de grafiske overlevelse plots når data var kun tilgængelig som Kaplan-Meier kurver [17]. Hvis flere estimater blev rapporteret i samme artikel, vi valgte den mest magtfulde én (multivariat analyse var bedre end univariate analyse).

Statistisk analyse

HRs og deres 95% kreditinstitutter fra hver undersøgelse var anvendes til at beregne poolede h. Uensartethed de kombinerede HRs blev udført ved hjælp af Cochran Q test og Higgins ‘I-squared statistik. En P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. Vi brugte den tilfældige effekter model (Der Simonian og Laird metode), hvis der blev observeret heterogenitet (P 0,05). Den faste effekter modellen blev anvendt i fravær af mellem-studie heterogenitet (P≥0.05) [18]. Offentliggørelse bias litteratur blev vurderet ved hjælp af Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test og en p 0,05 blev betragtet som signifikant. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af den statistiske software Stata (version 12.0).

Resultater

Litteratursøgning

Et flowdiagram for vores litteratursøgning er vist i figur 1. Vi identificeret 15 potentielt relevante artikler vedrørende NLR og prognose af mavekræft. Tre studier blev udelukket som HR ikke kan beregnes ved den beskrevne metode [19] – [21] og 2 undersøgelser blev udelukket som undlod at præsentere NLR specifikke data til OS eller DFS og PFS [22] – [23]. I alt 10 artikler [13] – [14], [24] – [31], der mødte integration og eksklusionskriterierne blev hentet. Af disse rapporter er udvalgt til yderligere vurdering, 10 undersøgte prognostiske rolle NLR til OS, 3 for DFS og 2 for PFS, henholdsvis.

Undersøgelse Egenskaber

karakteristika inkluderet undersøgelser blev opsummeret i tabel 1. Vi indsamlede data fra 10 studier, der involverede i alt 2.952 patienter fra Korea, Kina, Japan, Italien og Tyrkiet. Behandlingsmetoder til ni studier var kirurgi og kemoterapi. Patienter af en undersøgelse blev behandlet ved multipel-terapi. Fire studier indskrevet mindre end 200 patienter og seks studier havde mere end 200 patienter. Risikoen for skævhed i inkluderede studier blev skitseret baseret på Quality Assessment Newcastle-Ottawa Scales. (Tabel 2) HR og 95% CI blev rapporteret direkte i 9 af de indskrevne kohorter. Jung et al præsenterede separate cut-off værdi med cut-off-værdi = 3,0 til OS og cut-off-værdi = 2,0 for DFS. I undersøgelsen af ​​Jin, HR og dets 95% CIs før behandling blev beregnet ud fra Kaplan-Meier kurver.

Resultat fra støtteberettigede undersøgelser

I de 10 studier, der evaluerer OS der var ingen signifikant heterogenitet mellem studier for kategoriseret NLR (I-squared = 29,8%; p = 0,171). Den faste-effekt model blev anvendt til at beregne den poolede HR, og dens 95% CI. Den samlede HR på 1,83 (95% CI: 1,62-2,07) indikerede, at patienter med forhøjet NLR har kortere OS (figur 2)

Overlevelsesdata rapporteres som den samlede overlevelse, sygdomsfri overlevelse og progressionsfri. overlevelse.

undergruppe-analyser blev udført til OS. Undergruppe-analyser ved behandlingsmetoder viste, at forhøjet NLR forudsagde dårlig prognose hos patienter behandlet med både kirurgi og kemoterapi [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30-1,95); HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . Stratificering af prøvens størrelse, vi fandt de samlede HRs var 1,77, 95% CI: (1,54-2,05) for undersøgelser med mere end 200 tilfælde og 1,97, 95% CI: (1.58-2.46) for undersøgelser med mindre end 200 tilfælde. resultaterne viste, at høj NLR forblev at være en værre prognostisk markør uanset prøvestørrelse Stratificering ved cut-off value≤3.0 og cut-off værdi . 3.0, blev det konstateret, at de samlede HRs var stadig en dårlig indikator for GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] for cut-off value≤3.0 og [HR = 2,14, 95% CI:. (1,70-2,70)] for cut-off værdi 3.0 i undergruppen analyser af geografiske region, fandt vi, at forhøjet NLR stadig var en dårlig indikator for østlige patienter [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)], men ikke for vestlige patienter [HR = 1,80, 95% CI: (0,65-4,97)] . ved udførelse undergruppe analyser stratificeret efter TNM stadie, fandt vi, at øget NLR var en negativ indikator i patienter med stadie III eller IV [HR ​​= 1.57,95% CI: (1,31-1,87)] og patienter med stadie i-IV [HR = 2.09,95% CI: (1,77-2,47)], men NLR kunne være en vigtigere prognostisk faktor for tidlige patienter TNM stadie med de højere poolede HRs (tabel 3)

Meta. regression blev også udført for at undersøge potentiel kilde til heterogenitet. Resultaterne viste, at TNM stadie (p = 0,049), kan bidrage til kilden af ​​inter-studie heterogenitet.

For DFS og PFS, var der tre studier rapporterer data fra NLR for DFS og to undersøgelser rapportering af data af NLR for PFS i GC patienter.

P

værdier mellem-studie heterogenitet for DFS og PFS var (I-squared = 0%, p = 0,565) og (I-squared = 16%; p = 0,275), hhv. Som for evnen til at vurdere DFS, den kombinerede HR på 1,58 (95% CI: 1,12-2,21) viste, at den høje NLR havde signifikant sammenhæng med DFS i GC (Figur 2). Som illustreret i figur 2, forudsagde forhøjet NLR dårlig prognose for PFS, hvis samlet HR var signifikant ved 1,54 (95% CI: 1,22-1,95).

Offentliggørelse Bias

Vi anvendte tragt plots og Egger s test til bedømmelse publikationsbias af de inkluderede studier. Som vist i figur 3, tragten plot var symmetrisk. Der var ingen tegn på signifikant publikationsbias til OS og DFS, da deres p-værdier for Egger var mere end 0,1.

Diskussion

Vores resultater fra denne meta-analyse, herunder 10 studier med 2952 sager viste, at forhøjet NLR var forbundet med OS, DFS og PFS. Undergruppe-analyser viste, at dårlig OS med høj NLR kunne findes hos patienter behandlet med både kirurgi og kemoterapi. Forhøjet NLR var en betydelig prognostisk markør til at forudsige dårlig OS uanset prøvestørrelse og cut-off-værdier. Når undergruppe blev analyseret ved geografisk region, fandt vi, at forhøjet NLR stadig var en dårlig OS indikator for østlige patienter, men ikke for vestlige patienter. Desuden, når den prognostiske betydning af forhøjet NLR blev vurderet ved TNM stadie, kan NLR være en mere afgørende prognostisk faktor for patienter i den tidlige TNM stage.

Kronisk inflammation er kendt for at fremme carcinogenese bidrager til indtræden eller progression af cancer [32]. Tumorer kan ikke kun udvikle på stederne for inflammation, såsom Helicobacter pylori infektion er anerkendt som et forårsagende middel til gastrisk cancer [33], men de kan også udløse immunrespons regional og frigive inflammatoriske faktorer omkring tumor, som resulterer i dannelsen af en inflammatorisk mikromiljø. Inflammatoriske processer altid ledsage med progression af cancer, som kan bidrage til tumorigenese ved at levere cytokiner, såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), interleukin-18 og matrixmetalloproteinaser [34] – [36] til tumormikromiljøet, der fremmer angiogenese og fremmer således tumorvækst og metastase.

i de seneste årtier har en række prædiktorer blevet identificeret og anvendt til at forudsige GC resultater. CEA, Her-2 er i øjeblikket anvendes i rutinemæssige patologisk vurdering af GC. Ki-67, caspase-3 og p53 er også blevet rapporteret i forbindelse med GC overlevelse [37]. Desuden er det velkendt i dag, at miRNA har meget vigtige regulatoriske funktioner i cancer. Indtil nu har akkumulerende undersøgelser undersøgt de diagnostiske og prognostiske værdier af miRNA i GC. F.eks Ueda T fandt, at microRNA udtrykkes differentielt i gastriske cancere og unikke microRNAer er forbundet med progression og prognose af GC [38]. Imidlertid bør de ovennævnte biomarkører undersøges i cancervæv. Det er således umuligt at overvåge deres niveauer løbende i sygdomsprogression. I modsætning hertil kan NLR som en indikator for inflammation let analyseres i plasma eller serum, som kan være almindeligt anvendt i klinikken.

NLR er kendt for at besidde prognostisk værdi i cancer population. Der er et antal mulige mekanismer, hvorved NLR er forbundet med dårligere resultat hos patienter med cancer. For det første kan de antitumor responser af naturlige dræberceller og aktiverede T-celler undertrykkes ved øget antal neutrofiler omkring tumoren [39]. En høj NLR afspejler både en forhøjet neutrofil-afhængige inflammatoriske respons og en nedsat lymfocytmedieret antitumor immunreaktion, som kan svække lymfocyt-medierede anti-tumor cellulære immunrespons og bidrage til aggressiv tumor biologi, kræft progression og dårlig prognose. For det andet cirkulerende neutrofiler bidrager til tumorvækst og progression af producerende cytokiner, såsom tumornekrosefaktor (TNF), IL-1, IL-6, og angiogen faktor vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) [40]. For det tredje kan et reduceret antal lymfocytter svække lymfocyt-medierede anti-tumor cellulære immunrespons. Den neutrofiltal alene kan afvige den prognostiske information af en nedsat lymfocyt medieret immunrespons, og en lav lymfocyttal alene afspejler muligvis ikke den neutrofile drevet tumorvækst proces. Derfor er det sandsynligt, at den samlede effekt af neutrofili og lymfocytopeni fører til en høj NLR hvilket kan afspejle den kombinerede prognostiske information af disse to processer, og være en stærkere prædiktor for udfaldet end enten alene.

Der er nogle begrænsninger i denne undersøgelse. Først er der en vis uensartethed emner for NLR i OS gruppen. Heterogenitet kan skyldes egenskaber ved patienterne, såsom alder, differentiering eller sygdom fase, afbrød værdier, behandling, de kunne have fået, varigheden af ​​opfølgningen, og justeringer for andre cofaktorer. Desuden vil sandsynligvis blive påvirket af den brede vifte af cutoff-værdier for forhøjet NLR, hvilket kan påvirke de positive sammenhænge mellem NLR og GC prognose vores resultater. For eksempel blev cut-off snesevis af NLR defineret som 1,44, 2,5, 3,0, 4,0 eller 5,0 ved at analysere ROC-kurve, medianværdi eller baseret på tidligere undersøgelser har imidlertid subgruppeanalyser stratificeret med afskæringsværdier viste, at NLRs prognostiske værdi blev ikke påvirket væsentligt. For det andet er NLR betragtes normalt som en prognostisk markør i adskillige sygdomme, som er relateret til overlevelse, såsom hjertekarsygdomme [41]. Således kan vi ikke betragte NLR som en “prædiktor” for at overleve, medmindre de involverede patienter ikke har andre alvorlige sygdomme relateret til NLR. Endelig blev kun engelske undersøgelser, som indgår i denne analyse og små studier med null resultater tendens ikke skal offentliggøres, hvilket kan medføre potentiel publikationsbias.

Konklusioner

Som konklusion, vores metaanalyse, herunder en kvantificeret syntese af alle offentliggjorte undersøgelser viste, at forhøjet NLR var en dårlig indikator for overlevelse i patienter med gastrisk cancer. Den kritiske rolle NLR i kræft prognosen kan bidrage til den kliniske anvendelighed. I betragtning af de begrænsninger den nuværende metaanalyse, bør gennemføres yderligere forskning med store og standard undersøgelser.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001

(DOC)

Tak

Vi vil gerne anerkende Dr. Zhu-Qing Liu for statistisk rådgivning.