PLoS ONE: Risikofaktorer for tarmkræft i patienter med dissemineret Savtakkede Polypper: En tværsnitsundersøgelse Case serien fra Genetik Klinikker

Abstrakt

Baggrund

Patienter med flere takkede polypper, har en øget risiko for at udvikle kolorektal cancer (CRC). Nylige rapporter har knyttet cigaretrygning med den delmængde af CRC, der udvikler sig fra savtakkede polypper. Formålet med dette arbejde var derfor at undersøge sammenhængen mellem rygning og risikoen for CRC i højrisiko-genetik klinikken patienter præsentere med flere savtakkede polypper.

Metoder og Resultater

Vi identificerede 151 kaukasisk personer med multiple savtakkede polypper herunder mindst 5 uden for endetarmen, og klassificerede patienter i ikke-rygere, nuværende eller tidligere rygere på tidspunktet for første diagnose af polypose. Sager var personer med multiple savtakkede polypper, der præsenteres med CRC. Kontroller var individer med multiple savtakkede polypper og ingen CRC. Multivariat logistisk regression blev udført for at estimere sammenhængen mellem rygning og CRC med justering for alder ved første præsentation, køn og co-eksisterende traditionelle adenomer, en funktion, der konsekvent er blevet forbundet med CRC risiko hos patienter med multiple savtakkede polypper. CRC var til stede i 56 (37%) personer på præsentationen. Patienter med mindst et adenom var 4 gange større sandsynlighed for at præsentere med CRC sammenlignet med patienter uden adenomer (OR = 4,09; 95% CI 1,27-13,14; P = 0,02). For kvinder, odds for CRC faldt med 90% i rygere sammenlignet med aldrig rygere (OR = 0,10; 95% CI 0,02-0,47; P = 0,004) efter justering for alder og adenomer. For mænd var der ingen sammenhæng mellem aktuel rygning og CRC. Der var ingen statistisk bevis for en sammenhæng mellem tidligere rygning og CRC for begge køn.

Konklusion

En nedsat odds for CRC blev identificeret hos kvinder med flere savtakkede polypper, som i øjeblikket ryger, uafhængigt af alder og tilstedeværelsen af ​​en traditionel adenom. Undersøgelser det biologiske grundlag for disse observationer kan føre til ikke-ryge-relaterede behandlingsformer blive udviklet til at mindske risikoen for CRC og kolektomi hos disse patienter

Henvisning:. Buchanan DD, søde K, Drini M, Jenkins MA , Win AK, engelske DR, et al. (2010) Risikofaktorer for tarmkræft i patienter med multipel Savtakkede Polypper: En tværsnitsundersøgelse Case serien fra Genetik Klinikker. PLoS ONE 5 (7): e11636. doi: 10,1371 /journal.pone.0011636

Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada, Canada

Modtaget: 30. maj 2010; Accepteret: 15 Juni 2010; Udgivet: den 16. juli, 2010

Copyright: © 2010 Buchanan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Cancer Råd Queensland, den Hicks Foundation i Victoria, og National Cancer Institute gennem 1R01CA123010 (Genetics af Serrated neoplasi) og RFA # CA-95-011 gennem samarbejdsaftaler med Australasian Colorectal Cancer Family Registry (U01 CA097735 ). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

familiær ikke-syndromisk kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de mest vanskelige og forskelligartede patientgrupper stødt i en genetik klinik, uden nogen tilsyneladende germlinie mutation, en ofte indeterminant arvegang, og spørgsmål, der opstår som til hvordan man skal håndtere de probander, og hvordan man kan identificere, hvilke familiemedlemmer er også risiko for CRC. Én sådan betingelse er hyperplastisk polypose syndrom (HPS), en kolorektal polypose af ukendt ætiologi karakteriseret ved udvikling af multiple savtakkede polypper i tyktarmen. Bestræbelserne på at definere den kliniske grænse af HPS er blevet hæmmet af heterogenitet fænotype, med en bred vifte af antallet af polypper, størrelser [1], histologiske undertyper [2], og varierende fordelinger i tyktarmen, der fører til en række kriterier, anerkendelse, som er nødvendigvis strenge men som kan udelukke et betydeligt antal højrisiko-sager [3]. Den kliniske betydning af HPS er, at det er forbundet med en øget personlig og familiær risiko for CRC [4], [5], [6], [7], og ekstra-colon kræftformer i den bredere familie indstille [8].

Nogle 10 år siden, Rashid

et al

foreslog, at der er

mindste

to fænotypiske undertyper af HPS. Den første demonstrerer talrige hyperplastiske polypper, som måske eller måske ikke er store, og sådanne patienter er også blevet beskrevet i serie af Williams et al [9] og Ferrandez et al [10]. En alternativ fænotype af HPS demonstrerer færre polypper end beskrevet ovenfor omfatter imidlertid en mangfoldighed af polyp typer herunder fælles hyperplastiske polypper, savtakkede adenomer, sessile savtakkede adenomer, traditionelle adenomer, og polypper med blandede elementer [1], [11]. Denne anden fænotype af HPS er rapporteret at være mere tilbøjelige til at have polypper med diametre på over 1 cm, dysplastiske forandringer, at inddrage den proksimale colon og at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​CRC [6]. På trods af dette, estimering af CRC risiko i individuelle patienter med HPS forbliver problematisk [12], [13]. At der er mindst to former for HPS er også blevet foreslået af andre [14]. Årsagerne til dette fænotypisk dikotomi er i øjeblikket ukendt, men kan involvere genetiske baggrunde og miljømæssige modifikatorer.

Et miljø modifier kan være cigaretrygning. Forholdet mellem savtakket neoplasi og rygning er blevet undersøgt i en række populationsbaserede undersøgelser [15], og bevis for en forening er opstået for både forløber og maligne læsioner i den takkede vej [16], [17], [18] [19], [20], [21]. Flere uafhængige undersøgelser har vist et identisk mønster af estimater højere risiko for savtakket (hyperplastisk) polypper end for adenomer [16], [17], [19] i langsigtede og nuværende rygere. De højeste risiko for alle blev observeret, når begge adenomer og takkede polypper var til stede [16], [17], [19]. I en meta-analyse af risikofaktorer for savtakkede polypper, blev både fælles og avancerede læsioner signifikant associeret med nuværende cigaretrygning [22]. I overensstemmelse med dette, har flere store populationsbaserede studier viste, at CRC delmængde bærer molekylære underskrift savtakket neoplasi, nemlig somatiske

BRAF

mutation, CpG Island Methylator Fænotype (CIMP) og mikrosatellit instabilitet (MSI) har højeste association med rygning [23] [18], [20]. På baggrund af disse resultater, har forfatterne undersøgt effekten af ​​cigaretrygning på fænotype og risiko for CRC i en stor serie af højrisikopatienter med flere savtakkede polypper deltager genetik klinikker. Denne undersøgelse præsenterede en mulighed for at bestemme, om cigaretrygning medvirket til den øgede risiko for CRC hos disse patienter.

Metoder

Denne tværsnitsundersøgelse omfattede 151 kaukasiske patienter med flere savtakkede polypper (med på mindst fem opstår uden for endetarmen) rekrutteret fra genetik klinikker i Australien og New Zealand (n = 139) og Nordamerika (n = 12), uanset familiens historie af polypper og kræft. Dette blev gjort for at målrette højrisikopatienter mere tilbøjelige til at være prædisponeret for savtakkede polypper og samtidig begrænser chancerne for at rekruttere patienter med fælles sent debuterende distale savtakkede polypper. Fyrre-én patienter fra Australien var deltagere i Colon Cancer Family Registry (Colon CFR) [24], 39 var fra Royal Melbourne Hospital hyperplastiske polypose Study [25], og de resterende deltagere blev inkluderet i genetik Serrated neoplasi ( GSN) undersøgelse (https://gsn.qimr.edu.au/index.html) gennem Cancer Care Ontario, Ohio State University Medical center, den kombinerede Genetik Klinikker i Australien og familiær GI Cancerregisteret i New Zealand. Tredive-seks patienter fra Australien, og 8 fra Nordamerika er blevet rapporteret tidligere [25], [26]. Patienterne gav skriftligt informeret samtykke til at deltage i forskning og undersøgelsen blev godkendt af HREC of Queensland Institute of Medical Research under Genetics af Serrated neoplasi Project (QIMR HREC Protocol P912).

Definitioner

brugen af ​​udtrykket

savtakkede polyp

i denne rapport omfatter enhver polyp med savtakket glandulær arkitektur [27], og omfatter hyperplastisk eller metaplastiske polypper, savtakket adenom, siddende savtakket adenom og blandede polypper. Minimum rapporterede polyp optælling kunne opnås fra patientjournaler i 120 individer, og i de resterende 31 personer, blev polypose beskrevet så talrige (n = 2), frodig (n = 1) eller multiple tyder hyperplastisk polypose og spørge henvisning til en genetik klinik (n = 28). Polypose blev kategoriseret i to grupper, hvor polyp optælling var kendt; moderat (5-79 polypper) og tæt (≥80 polypper) [28], og i dem opfylder WHO HPS kriterium 3 ( 30 polypper i hele tyktarmen) og dem med polyp tæller mellem 5 og 30 [3]. Cigaretrygning status af patienter

på tidspunktet for første diagnose

med polypose blev kategoriseret i 3 grupper; aldrig, tidligere og nuværende rygere. Sager var personer med multiple savtakkede polypper, der præsenteres med mindst en CRC på tidspunktet for første diagnose med polypose. Controls var personer med multiple savtakkede polypper, der ikke havde udviklet CRC på tidspunktet for første diagnose med polypose. Indeks patienter var dem, der præsenterede uafhængig af andre familiemedlemmer, og screening sager blev efterfølgende diagnosticeret til et indeks sag i deres respektive familier.

polypper og Kræft

Patologi gennemgang af polypper blev foretaget af en specialist gastrointestinal patolog (NiW). Tyve-otte CRC var tilgængelige for analyse og gennemgik en

BRAF

V600E somatisk mutation test som følger. Den somatiske T En mutation i nukleotid 1799 forårsager V600E mutation i BRAF-genet blev bestemt ved anvendelse af et fluorescerende allelspecifik PCR-assay. Kort beskrevet 20-50ng af DNA, ekstraheret fra formalinfikseret paraffinindlejret tumorvæv, blev amplificeret i en 25 pi reaktion indeholdende 100 nM af hver af allel-specifikke primere mærket med forskellige fluoroforer (mutant primer (F1): 6-Fam-5′ CAGTGATTTTGGTCTAGCTTCAGA-3 ‘Wild Type primer (F2): NED – 5′- TGATTTTGGTCTAGCTACAGT-3′ og en fælles reverse primer (revers primer (REV): 5’-CTCAATTCTTACCATCCACAAAATG-3 ‘), sammen med 2.5units Taq polymerase (Eppendorf ), 1 × buffer og 200 pM dNTP’er. cykliseringsbetingelserne bestod af en initial denaturering på 95 ° C i 2mins efterfulgt af 35 cyklusser af 94 ° C i 30 sek, 59 ° C i 30 sek og 65 ° C i 30 sek dernæst en endelig forlængelse på 65 ° C i 10 min. efter amplifikation 1 pi af PCR-produktet blev tilsat til en 8.7μl blanding af Hidi formamid og ROX Genescan 500 størrelsesmarkør (Applied Biosystems, Foster City, CA). den mutante allel (A1799) primer genereret en PCR produktet fra 97bp, 3BP større end vildtype PCR-produkt efter separation på en ABI 3100 genetisk analysator. GeneMarker (SoftGenetics) software blev anvendt til at identificere de forskellige størrelse og fluorescerende allel PCR-produkter. Positive og negative kontroller blev kørt i hvert forsøg og 10% af prøverne blev gentaget med 100% konkordans.

Statistisk analyse

Logistik regressioner blev udført for at vurdere odds ratio (OR) og 95% sikkerhed intervaller (95% CIS) for sammenhængen mellem prediktorvariabler og CRC. Patienter med manglende data blev ekskluderet fra analyserne. For at estimere den uafhængige effekt af rygning på risikoen for CRC, vi brugte multivariable logistiske regressionsmodeller justering for potentielle konfoundere, herunder alder ved diagnose, køn og tilstedeværelse af traditionelle adenomer. Vi har også testet for interaktion mellem køn og cigaretrygning status i forbindelse med CRC. Associationen mellem rygning og CRC blev anslået separat for hanner og hunner. Alle regressionsmodeller blev sammenlignet ved hjælp af Bayesian Information Criterion [29], [30]

Alle statistiske tests var to-sidet og

P

-værdi. 0,05 blev betragtet som et betydeligt niveau af statistisk materiale til at afvise nul-hypotesen. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata 10.0 [31].

Resultater

I denne analyse blev i alt 151 patienter diagnosticeret med flere savtakkede polypper rekrutteret fra Australien (n = 89), New Zealand (n = 50), Ohio, USA (n = 11) og Canada (n = 1). CRC blev diagnosticeret i 57 (38%) personer på præsentationen. Hyppigheden af ​​patienter fra Australasien præsenterer med CRC (37%) var ikke forskellig væsentligt fra Nordamerika (42%) (

P

= 0,8). Baseline karakteristika for undersøgelsens patienter er vist i tabel 1.

Af alle deltagere, 33% (30/90) af kvindelige og 43% (26/61) af mandlige patienter præsenteret med mindst en CRC. Gennemsnitsalderen ved diagnose af polypose sager med CRC var 52 (standardafvigelse, SD 15) år spænder fra 18 til 85 år, mens gennemsnitsalderen ved diagnose af polypose i kontroller (ingen CRC) var 46 (SD 15) år spænder fra 16 til 76 år (

P

= 0,033). Hvor site blev kendt, 62% (33/53) af CRC fandt sted i den proksimale colon (

P

0,001). Proksimal kræft var mindre hyppigt hos patienter under 50 (8/21 eller 38%) sammenlignet med patienter i alderen 50 og derover (25/32 eller 78%) (eller = 0,17; 95% CI 0,05-0,58;

P

= 0,005). Der var ingen signifikant forskel mellem kønnene for så vidt angår placeringen af ​​CRC (

P

= 0,48). Elleve af tyve otte CRC sager (39%) testet positiv for somatiske

BRAF

mutation og alle 11 blev placeret i den proksimale colon. Patienter med CRC havde signifikant højere indberettede polyp tæller (58, SD 55), end gjorde dem uden CRC (32, SD 24) (

P

= 0,002).

I alt 140 patienter havde

mindst en

polyp rapporteret som en adenom. Af disse 49 (45%) personer havde CRC. Patienter med kolorektale adenomer var fire gange større sandsynlighed for at blive diagnosticeret med CRC sammenlignet med patienter uden adenomer (OR = 4,09; 95% CI 1,27-13,14;

P

= 0,02) efter justering for alder, køn og rygning status (tabel 2). Patienter med tæt polyposis (≥80 polypper) havde 5 gange øget odds CRC sammenlignet med dem med moderat polyposis (5-79 polypper) (OR = 4,31; 95% CI 1,74-16,24;

P

= 0,003) . Tilsvarende patienter, der mødte WHO HPS kriterium 3 var tre gange mere tilbøjelige til at have CRC i forhold til dem, der ikke gjorde (OR = 2,63; 95% CI 1,15-6,00;

P

= 0,02). Vi fandt ingen statistisk bevis for øgede odds CRC i patienter med fremskreden savtakkede polypper (hvoraf de fleste var ikke-dysplastiske fastsiddende savtakkede adenomer) sammenlignet med dem uden (justeret OR = 1,15; 95% CI 0,47-2,78;

P

= 0,76). Alle foreninger (periferi) blev justeret for alder, køn og rygning status (ikke vist i tabellerne).

Af patienter diagnosticeret med CRC, 26 (47%) patienter havde ingen historie af rygning, mens 19 (34%) og 10 (20%) patienter var tidligere og nuværende rygere hhv. Odds af CRC for tidligere rygere var ikke statistisk forskellig i forhold til aldrig rygere (OR = 0,71; 95% CI 0,29-1,77;

P

= 0,46) efter justering for alder, køn og adenomer. Desuden var der ingen statistisk forskel i den gennemsnitlige pack-års eksponering mellem patienter med og uden CRC (middel pack-år 13.9 vs 14;

P

= 0,95). Vi fandt ingen signifikante forskelle i polyp tæller mellem rygere og tidligere rygere til enten hanner (gennemsnitlig polyp tæller 49 vs 41;

P

= 0,46) eller kvinder (41 vs 45;

P

= 0,74), og mellem de nuværende rygere og aldrig rygere til enten mænd (betyde polyp tæller 49 vs 38;

P

= 0,36) eller kvinder (41 vs 37;.

P

= 0,84)

Aktuelle rygere var på 65% faldt odds for CRC sammenlignet med aldrig rygere (OR = 0,35; 95% CI 0,14-0,88;

P

= 0,03) efter justering for alder, køn og adenomer. For kvinder, odds for CRC faldt med 90% i rygere sammenlignet med aldrig rygere (OR = 0,10; 95% CI 0,02-0,47;

P

= 0,004) efter justering for alder og adenomer. For mænd var der ingen statistisk evidens for en sammenhæng mellem aktuel rygning og CRC (tabel 3). Sammenhængen mellem aktuelle rygning og CRC for mandlige og kvindelige HPS tilfælde var statistisk forskellige (Samspil mellem nuværende rygning og sex;

P

= 0,02). Af alle patienter i undersøgelsen, 113/151 (75%) var indeks patienter (dem der repræsenterer den første diagnose i hver familie). Når analysen var begrænset til indeks patienter blev det samme mønster af nedsat risiko hos kvinder observeret (OR = 0,11; 95% CI 0,02 til 0,62;

P

= 0,01). En skematisk diagram af forholdet mellem rygning status på diagnose og præsentere med en CRC er vist i figur 1, og nærmere oplysninger om alle kvindelige patienter i undersøgelsen er anført i tabel S1.

Diskussion

i denne tværsnit serie af højrisikopatienter med flere savtakkede polypper, vi har vist, at risikoen for CRC forøges i nærvær af en synkron adenom, og faldt i kvinder, der er nuværende rygere, uanset af alder. I modsætning hertil har en positiv sammenhæng mellem rygning og kolorektal neoplasi konsekvent rapporteret. Flere primære rapporter og metaanalyser har vist, at langvarig og aktuel eksponering for cigaretrøg er signifikant associeret med både kolorektal cancer og dens forløber læsioner [16], [18], [19], [20], [21], [ ,,,0],22], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43] , [44], [45], [46], [47], [48]. Beviserne vedrørende prækursorer læsioner er særlig stærk. I en metaanalyse af 42 uafhængige undersøgelser, blev rygning signifikant associeret med adenomatøs polypper med en OR på 2,14 (95% CI 1,86-2,46). Risiko estimater var højere i undersøgelser, hvor kontrollen befolkning havde gennemgået koloskopi [34], hvilket understøtter en tidligere hypotese foreslået af Terry og Neugut [49], at kontrollen skal screenes for at opnå en skøn mere præcis risiko. Når savtakkede polypper undersøges, opnås højere estimater risiko end for adenomer, og højere igen er de risikofaktorer skøn fra patienter med både savtakkede polypper

og

adenomer [16], [17], [19].

når sammenhængen mellem rygning og kolorektal cancer analyseres, risiko- skøn faldet i forhold til dem, der opnås når man studerer polypper, et fænomen kendt som

rygning paradoks

. er blevet foreslået to grunde til. For det første, at effekten af ​​rygning på polypper kan være størst i små læsioner med lidt maligne potentiale, og for det andet, at der kan kræves en længere latenstid periode end varigheden af ​​mange kohortestudier for rygning at udøve dets virkning [34]. Mens begge disse grunde vil kunne bidrage til rygning paradoks, har nyligt arbejde på molekylær sub-typning viste, at rygning er signifikant associeret med den delmængde af tarmkræft, som huser en somatisk mutation i

BRAF

[18] , og dette kan også bidrage til den tilsyneladende udvandingseffekt af rygning på kolorektal cancer som

BRAF

-mutated kræftformer omfatter kun 10% samlet. Hvor CRC var knyttet til somatiske

BRAF

mutation, at risikoen var forbundet med langvarig rygning [18].

På trods af dette bevis, internationale sundheds-styrende organer såsom kontor i USA Surgeon General og det Internationale Agentur for kræftforskning (IARC) har anset dette bevismateriale utilstrækkeligt til at etablere kausalitet [32]. Den vigtigste årsag til dette er, at resultaterne kan forstyrret af faktorer forbundet med både rygning og tarmkræft, såsom fysisk aktivitet [50], alkoholforbrug [51], og kost [52]. En nylig rapport dog rettet både multiple risikofaktorer og lang varighed af rygning i at studere en stor kohorte af patienter, hvor den gennemsnitlige varighed af rygning var 44 år. Resultaterne bekræftede, at langvarig rygning præsenterede den største risiko for tarmkræft, selv efter justering for flere kovariater kendt for at påvirke risiko [32].

I betragtning af de konsistente resultater fra flere rapporter om, at nuværende rygning øger risikoen for savtakkede polypper, og signifikant sammenhæng mellem rygning og kolorektal cancer, der udvikler via den takkede vej, vi studerede en gruppe af patienter i højrisikogruppen disponeret for at udvikle flere savtakkede polypper med henblik på at undersøge indflydelsen af ​​rygning på den øgede CRC risiko til stede i denne gruppe af patienter. Vores resultater antyder, at hos patienter disponeret for at udvikle flere savtakkede polypper, er der ingen signifikant sammenhæng mellem rygning og en øget risiko for præsentation med CRC. I et nyligt rapporteret analyse af risikofaktorer for savtakkede polypper, viste nuværende rygere betydelige stigninger i risiko for både fælles og avancerede savtakkede polypper især i distale colon [22]. I vores undersøgelse, CRC var mere tilbøjelige til at være proksimalt, hvilket antyder, at hvis virkningen af ​​rygning hos patienter med multiple savtakkede polypper er at øge sandsynligheden for venstresidet polypper, så vores resultater, at rygning generelt ikke har nogen signifikant virkning på CRC udvikling er i overensstemmelse med dette, som venstre kolon savtakkede polypper er

mindre

tilbøjelige til at undergå ondartet konvertering. Af interesse, blev en tidligere rapporteret forbindelse med distal CRC bekræftet i vores undersøgelse hos patienter under 50 alderen på præsentationen [25], [28], [53].

En uventet fund af vores undersøgelse var, at nuværende rygning hos kvinder reducerede risikoen for at præsentere med CRC i forhold til aldrig rygere. Dette resultat forblev signifikant efter justering for både alder ved præsentation og adenomer, som patienter med en CRC var ældre på præsentation end patienter uden en ondartet læsion, samt konstateringen af ​​en øget risiko for CRC tillagt ved mindst én traditionel adenom. De to kvindelige patienter i vores undersøgelse, der var i færd med at ryge og som præsenteres med CRC blev senere indsættende, og var blandt de langsigtede rygere ( 40 år) såvel som dem med de højeste polyp tæller (122 og 129 henholdsvis med pan-colon polypose men interessant koncentreret i recto-sigmoideum). I en meget nylig publikation, Walker og kolleger præsenteret en serie af 32 patienter, overvejende kvindelig, med hyperplastisk polypose hvor 9 øjeblikket rygning kvindelige patienter blev beskrevet. Notatet tre af disse 9 patienter havde CRC og alle tre havde Recto-sigmoideum polyp tæller 50 [54]. Derfor er det sandsynligt, at kvinder med multiple savtakkede polypper, hvis sygdom er mere proksimalt placeret er mål for denne observerede effekt. Desuden er virkningen på kvindelige nuværende rygere, selvom signifikant, var ikke fuldstændig, og foreslår kun en

delmængde

med en bestemt genetisk baggrund, eller som ligger inden for en dosis-respons-vinduet, reagerer på en komponent af cigaret ryge, og denne fraktion vil variere blandt patientkohorter. Polyp tæller var signifikant højere hos patienter med CRC i vores serie, men variationerne var store og dermed antyder en

overlappende

distribution af kræftrisiko, og fremhæve den komplekse karakter af denne tilstand. Den vigtigste risikofaktor for CRC forblev tilstedeværelsen af ​​en co-eksisterende adenomatøs læsion [6], [28], [55], hvis karakter er en aktuel forskningsområde [56]. Af de 4 patienter med CRC i hvem ingen traditionelle adenomer blev rapporteret, en demonstrerede flere savtakkede adenomer (dysplastiske savtakkede polypper). Bekræftelsen, at tilstedeværelsen af ​​dysplasi hos personer med flere savtakkede polypper er en risikofaktor for udvikling af CRC vil signalere til klinikere behovet for øget årvågenhed hvis fortsat coloskopisk overvågning i disse individer, og kan udløse en diskussion om kirurgi, hvis alle polypper ikke kan fjernes.

Patienter med HPS, som defineret i øjeblikket er på et signifikant øget risiko for at præsentere med CRC, og vil sandsynligvis repræsentere en delmængde af populationen med en bestemt genetisk baggrund [57]. To store undersøgelser af 77 og 126 patienter henholdsvis antyder, at risikoen for CRC i HPS er ca. 30-40% [28], [58], og koblet med en høj baggrund af somatiske

BRAF

mutation (30 -40% af CRC opstår i HPS har en somatisk

BRAF

mutation) [59], sådan en forhøjet risiko kan simpelthen tjene til at overvælde nogen effekt af rygning på

BRAF

-mutated CRC. I den aktuelle rapport, fandt vi ingen beviser for, at nuværende rygning var mere tilbøjelige til at være forbundet med en

BRAF

-mutated CRC. Af interesse, har en nylig publikation vist, at

BRAF

-smoking-CRC-aksen er hovedsagelig begrænset til mænd [60].

Den tilsyneladende fald i CRC risiko for øjeblikket rygning hunner er i overensstemmelse med en biologisk mekanisme, beslægtet med den observeret hos patienter med colitis ulcerosa, der sejler i en

delmængde

af kvindelige patienter med multiple savtakkede polypper. De anti-inflammatoriske virkninger af rygning i colitis ulcerosa er anekdotisk velkendte, og risikoen for hunner af CRC i colitis ulcerosa er faldet betydeligt i forhold til hanner [61]. Resultaterne rapporteres her tyder på, at inflammatoriske processer kan være ansvarlige for neoplastisk progression i savtakket neoplasi disposition i en

delmængde

af kvindelige patienter. En risikofaktor undersøgelse for savtakkede polypper har vist, at aspirin brug faldt risikoen for avancerede proksimale polypper, udlån indirekte støtte til denne konklusion [22]. Alternativt uspecificerede kønsspecifikke faktorer relateret til body mass index (BMI), eller hormonelle faktorer, som er set i de beskyttende virkninger af rygning på endometriecancer kan være confounding resultaterne rapporteret her. Da var tilgængelige for disse patienter på i skrivende stund ingen BMI eller hormonelle data, er det ikke muligt at teste denne hypotese. Af interesse, nedsat risiko fra nuværende rygning for ASPs er tidligere blevet rapporteret fra en række savtakkede polyp patienter uden co-eksisterende CRC eller adenomer [62], og dette arbejde hentyder til mulige overlappende mekanismer med resultaterne af vores rapport. Selvom sager i denne rapport ikke var partitioneret af køn, har en anden tidligere rapport vist, at avancerede takkede polypper er mere tilbøjelige til at være til stede hos kvinder [63].

Resultatet af vores undersøgelse tyder på, at den nuværende rygning hverken tegner sig for , eller forværrer, den høje risiko for CRC hos patienter disponeret for flere savtakkede polypper. Endvidere hos kvinder med multiple savtakkede polypper forekommer aktuelle rygning at være forbundet med en nedsat risiko for at præsentere med CRC. På grund af de begrænsede numre i vores analyse, kan vores resultater skyldes tilfældigheder. Resultaterne af vores undersøgelse kan også blive påvirket af konstatering status af patienterne, men når vi analyseres igen vores data kun bruger indeks patienter, fortsat betydelig resultaterne. Tre fjerdedele af vores patienter repræsenterede den første præsentation i deres respektive familier, og 70% af disse havde ingen berørte slægtninge med CRC så blev henvist til genetik tjeneste på grundlag af at have polypose. En yderligere effekt på resultaterne rapporteres her er, at konfoundere herunder kost, fedme, fysisk aktivitet, hormonelle status og alkoholindtag, kan have påvirket resultaterne, og vil blive behov for yderligere større undersøgelser for at bekræfte vores resultater både i højrisiko-klinikker og i befolkningen. Vores resultater er usandsynligt, at være bredt anvendelig til sporadiske CRC sager som patienter med flere savtakkede polypper fra genetik klinikker er tilbøjelige til at have en bestemt genetisk baggrund, men der kan være nogle overlappende effekter [62]. De direkte effekter af kønshormoner alene kan udelukkes med antallet af kvinder, hvoraf mange er under en alder af overgangsalderen, som var tidligere eller aldrig rygere og som har præsenteret med CRC. Den øgede andel af patienter med mange savtakkede polypper, der er nuværende rygere er tidligere blevet bemærket [28], [54], og denne observation kræver yderligere undersøgelser for at fastslå, om cigaretrygning øger fænotype [28], hvilket bringer det til klinisk opmærksomhed, eller er tilknyttet symptomlindring hos patienter med en høj polyp byrde som derfor fortsætter med at ryge.

det er vigtigt, undersøgelser af biologisk mekanisme for vores observation af nedsat risiko for CRC hos kvinder kan føre til en CRC-forebyggende modalitet for kvindelige patienter med savtakkede polypper

uafhængig

af cigaretrygning og dets medfølgende sundhedsrisici, og kan i sidste ende føre til en ønskelig reduktion i forekomsten af ​​kolektomi i forvaltningen af ​​kvindelige patienter i højrisikogruppen med flere savtakkede polypper. Derudover kan øget overvågning være påkrævet hos kvinder, når rygestop opstår at modvirke enhver potentiel rebound-effekt. Hvis denne biologiske mekanisme er en anti-inflammatorisk proces, kan alternative behandlingsformer til nikotin potentielt være etableret i behandlingsregime af kvindelige patienter med flere savtakkede polypper.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg Detaljer for alle kvindelige deltagere med flere savtakkede polypper. FH CRC = arvelig CRC; ASP = avancerede savtakket polyp; AD = adenomer; CRC = præsenteret med CRC ved første diagnosticering; y = yes, n = nej, u = ukendt

doi: 10,1371 /journal.pone.0011636.s001

(0,21 MB DOC)

anerkendelser

Forfatterne anerkender bidrag medarbejdere og deltagere i genetik Serrated neoplasi (GSN) undersøgelse (https://gsn.qimr.edu.au/index.html), den familiær GI Cancerregisteret af New Zealand, Ohio State University Medical center, The Jeremy Jass Memorial Patologi Collection, Colon Cancer Family Registry (https://epi.grants.cancer.gov/CFR/about_colon.html) og Royal Melbourne Hospital.