PLoS ONE: Thr 163 Phosphorylering Årsager Mcl-1 Stabilisering når Nedbrydning er uafhængig af de Tilstødende GSK3-Målrettet Phosphodegron, Fremme Drug Resistance in Cancer

Abstrakte

antiapoptotisk Bcl-2 familiemedlem Mcl-1 er en PEST protein (indeholdende sekvenser beriget med prolin, glutaminsyre, serin og threonin) og er underlagt hurtig nedbrydning via flere veje. Nedsat nedbrydning fører til opretholdelsen af ​​Mcl-1-ekspression er en vigtig determinant for lægemiddelresistens ved cancer. Phosphorylering ved Thr 163 i PEST-regionen, stimuleret med 12-O-tetradecanoylphorbol eddikesyre (TPA) -induceret aktivering af ekstracellulær signal-reguleret kinase (ERK), er forbundet med Mcl-1 stabilisering i BL41-3 Burkitt lymfomceller. Dette står i kontrast med den observation, at Thr 163 fosforylering i normale fibroblaster primtal glycogensyntasekinase (GSK3) induceret fosforylering ved Ser 159, der producerer en phosphodegron der retter sig mod Mcl-1 for nedbrydning. I den foreliggende opfølgende studier i BL41-3 celler blev Mcl-1 nedbrydning fundet at være uafhængig af GSK3-medieret vej, hvilket giver en parallel til nye fund viser, at Mcl-1 nedbrydning gennem denne vej er tabt i mange forskellige typer af cancer. Resultaterne i Mcl-1-transficerede CHO celler bestyrket dem i BL41-3 celler i at GSK3 målrettede phosphodegron ikke spillede en stor rolle i Mcl-1 nedbrydning, og en phosphomimetic T163E mutation resulterede i markeret Mcl-1 stabilisering. TPA-behandlede BL41-3 celler, ud over at udvise Thr 163 phosphorylering og Mcl-1 stabilisering, udviste en ~ 10-fold stigning i resistens over for flere kemoterapeutiske midler, herunder Ara-C, etoposid, vinblastin, eller cisplatin. I disse cancerceller, hvori Mcl-1 nedbrydning er ikke afhængig af GSK3 /phosphodegron målrettet pathway, ERK-aktivering og Thr 163 phosphorylering er forbundet med udtalt Mcl-1 stabilisering og medikamentresistens – effekter, som kan undertrykkes ved inhibering af ERK-aktivering .

Henvisning: Nifoussi SK, Vrana JA, Domina AM, De Biasio A, Gui J, Gregory MA, et al. (2012) Thr 163 Phosphorylering Årsager Mcl-1 Stabilisering når Nedbrydning er uafhængig af de Tilstødende GSK3-Målrettet Phosphodegron, Fremme Drug Resistance in Cancer. PLoS ONE 7 (10): e47060. doi: 10,1371 /journal.pone.0047060

Redaktør: Justin L. Mott, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: Juni 25, 2012; Accepteret: September 7, 2012; Udgivet: 9. oktober, 2012